发明创造名称：促胰岛素肽的稳定制剂
外观设计名称：
决定号：181694
决定日：2019-06-21
委内编号：1F275579
优先权日：
申请（专利）号：201610190775.9
申请日：2005-11-14
复审请求人：诺和诺德公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：魏聪
合议组组长：尹昕
参审员：杨莹跃
国际分类号：A61K9/08;A61K9/19;A61K38/26;A61P3/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在确定现有技术是否给出了获得发明技术方案的技术启示时，应当考察在未得知发明技术方案的前提下，所属领域技术人员仅基于现有技术的教导是否有动机改进现有技术以获得发明的技术方案，而不是在知晓了发明的技术方案之后，再去考虑基于现有技术进行这种改进的可能性或可行性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610190775.9，名称为“促胰岛素肽的稳定制剂”的发明专利申请。申请人为诺和诺德公司。本申请是申请号为200580038571.3的发明专利申请的分案申请，申请日为2005年11月14日，最早优先权日为2004年11月12日，公开日为2016年08月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年11月21日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1与对比文件2（WO0177141 A1，公开日：2001年10月18日）的区别在于加热处理的化合物不同，加热处理的pH值和加热时间不同，实际解决的技术问题在于提供一种制备酰化GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类似物稳定溶液的方法。对比文件2给出了其热休克处理增加稳定性的技术方案也适用于利拉鲁肽等酰化的GLP-1类似物的技术启示，因此本领域技术人员有动机选择权利要求1所列举的包括利拉鲁肽的酰化的GLP-1类似物进行加热处理；同时，对比文件2使用的pH值11.5和权利要求1限定的pH值上限10.5接近，本领域技术人员可以对加热时的pH值和时间进行调整，因此在对比文件2的基础上，结合常规的实验手段，得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，且权利要求1的技术方案也未取得预料不到的技术效果，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。基于类似的理由，权利要求2-24也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
驳回决定所依据的文本为申请人于2018年05月09日提交的权利要求第1-24项，分案提交日2016年03月30日提交的说明书第1-20页（即第1-260段）、说明书附图第1-10页（即图1-20）、序列表第1-2页以及说明书摘要。驳回决定所针对的独立权利要求1如下：
“1. 制备酰化的GLP-1类似物稳定溶液的方法，其包括加热所述GLP-1化合物的溶液,其中温度在50℃和95℃之间,pH在8.0至10.5之间,所述加热持续3分钟至180分钟，其中所述酰化的GLP-1类似物选自脱氨基-His7、Arg26、Lys34(Nε-(γ-Glu(Nα-十六烷酰基)))-GLP-1(7-37)、脱氨基-His7、Arg26、Lys34(Nε-辛酰基)-GLP-1(7-37)、Arg26，34，Lys38(Nε-(ω-羧基十五烷酰基))-GLP-1(7-38)、Arg26，34、Lys36(Nε-(γ-Glu(Nα-十六烷酰基)))-GLP-1(7-36)和Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六烷酰基)))-GLP-1(7-37)。”
申请人诺和诺德公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年03月06日向国家知识产权局提出了复审请求，并未修改申请文件。复审请求人认为：（1）对比文件2没有披露区别技术特征 “在pH=8.0-10.5之间加热3-180分钟”，且在实施例3中，先将溶液pH升高到11.5，然后再进行加热处理，加热时间不超过30秒；同时，明确教导加热时间不超过60秒，且提到如果加热时间超过1分钟，多肽会变性，在所有实施例中的热处理时间也都不超过1分钟，可见由对比文件2缺乏得到本发明的技术启示。（2）本发明在特定pH和温度条件下，可以在极大的时间范围（3-180分钟）内对酰化的GLP-1类似物溶液进行热处理，不仅提高了酞化的GLP-1类似物的物理稳定性，而且化学稳定性（纯度）也始终保持在高水平，这是无法预料的，这种较大范围的加热时间、加热温度和溶液的pH值为大规模工业生产提供了操作的灵活性，更适用于药品的工业化生产。因此，本发明具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年03月13日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）本申请并未证明延长加热时间就能提高肽的稳定性，在长时间和短时间加热得到的稳定性相同的情况下，延长加热时间反而提高了成本，没有对现有技术作出改进；（2）对比文件2在碱性条件下加热，提示了该肽耐受碱性；从该对比文件的pH 11.5出发得到与该值接近的pH 8-10.5只需经过细微调整即可得到；（3）加热1分钟和3分钟的难度并无明显不同，而加热180分钟则会大大提高能源消耗与成本，并不比短时间加热更优，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未提交新的修改文本，因此本复审请求审查决定所依据的文本与驳回决定所针对的文本相同，即：2018年05月09日提交的权利要求第1-24项，分案提交日2016年03月30日提交的说明书第1-20页（即第1-260段）、说明书附图第1-10页（即图1-20）、序列表第1-2页以及说明书摘要。
2、法律适用
涉案专利的申请日为2005年11月14日，优先权日为2004年11月12日，均早于2009年10月01日，根据“施行修改后的专利法的过渡办法”的规定，针对涉案申请的审理应适用2000年08月25日第二次修正的中华人民共和国专利法。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在确定现有技术是否给出了获得发明技术方案的技术启示时，应当考察在未得知发明技术方案的前提下，所属领域技术人员仅基于现有技术的教导是否有动机改进现有技术以获得发明的技术方案，而不是在知晓了发明的技术方案之后，再去考虑基于现有技术进行这种改进的可能性或可行性。
当发明与最接近的现有技术相比解决的是相同或类似的技术问题时，如果该最接近的现有技术采取的技术手段与本发明存在明显的差异甚至采取了不同的发明构思，则发明对所属领域技术人员而言并非显而易见。
本申请权利要求1要求保护一种制备酰化的GLP-1类似物稳定溶液的方法，其包括加热所述GLP-1化合物的溶液，并且进一步限定了加热的温度在50℃和95℃之间、PH值在8.0至10.5之间、持续时间在3分钟至180分钟，还限定了所述类似物的具体结构。
对比文件2公开了一种采用短时热处理（即热休克处理）使多肽更稳定的方法（参见说明书第1页第30-32行、第4页第8-23行、第6页第17-23行、第14页第23-30行），即短时间加热蛋白样品可以提高蛋白稳定性，而生物活性没有实质损失，所述使多肽稳定是为了表明多肽结合情况例如聚集、形成二聚体、形成多聚体、沉淀、乳化、纤维化、不稳定、和/或包含体形成情况被阻止、推迟、降低或中止，从而加强多肽构象，增强包括储存稳定性在内的多肽稳定性，和/或促进多肽折叠/解折叠途径，热休克处理使之更为稳定的多肽可以选自GLP-1、GLP-1（7-37）或GLP-1类似物等，经热休克处理后多肽制剂的稳定性至少提高了1%，优选稳定性至少提高了至少10%，例如至少20%、30%、40%、50%，或提高了2倍（100%）、3倍甚至10倍或更多，其中明确定义“热休克处理”旨在来自加热源的热量的施加，在一段有限的时间内其它能量形成热，这样的时间段通常为几毫秒到约60秒，且包含多肽的流体介质中的温度通常不超过100℃，因为这可使多肽变性；其中实施例1中热处理30秒，最高温度80℃；实施例2中在50-60℃的温度下热处理不到1分钟；实施例3中Arg34-GLP-1(7-37)在pH调至11.5后经最高80℃，时间少于30秒的热处理，之后pH调至9.0，多肽的储存稳定性从少于1天延长至几天（4℃）。
将权利要求1与对比文件2公开的上述技术方案相比，区别技术特征在于：（1）加热处理的化合物不同，权利要求1的加热对象是酰化的GLP-1类似物并列举了五种物质，对比文件2的加热对象是未酰化的GLP-1类似物Arg34-GLP-1(7-37)；（2）加热处理的pH值和加热时间不同，权利要求1在pH 8.0至10.5之间加热3-180分钟，对比文件2采用热休克处理几毫秒到约60秒，优选在pH 11.5条件下加热少于30秒。涉案专利说明书记载，前述五种GLP-1类似物在8.0-10.5的pH值条件下以50-95℃的温度持续加热3-180分钟能够有效改善其物理稳定性；并且以其中的利拉鲁肽为例，验证了在pH值分别为8、8.15、9、10的条件下以40-80℃之间的若干特定温度值持续加热1-120分钟，相对于对照组而言具有更高的物理稳定性，且保持了较高的纯度（参见说明书第160-260段以及图7-20）。由此可以确定，该权利要求实际解决的技术问题是提供了一种制备酰化GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类似物稳定溶液的方法。
驳回决定认为，对比文件2给出了其热休克处理增加稳定性的技术方案也适用于利拉鲁肽等酰化的GLP-1类似物的技术启示，同时其所使用的pH值11.5和权利要求1限定的pH值上限10.5接近，本领域技术人员可以对加热时的pH值和时间进行调整，结合常规的实验手段得到权利要求1的技术方案；前置审查意见进一步指出，本申请并未证明延长加热时间就能提高肽的稳定性，没有对现有技术作出改进；对比文件2提示了该肽耐受碱性，且从该对比文件的pH 11.5出发得到与该值接近的pH 8.0-10.5只需经过细微调整即可得到；加热1分钟和3分钟的难度并无明显不同，而加热180分钟则会大大提高能源消耗与成本，并不比短时间加热更优。
对此，合议组认为：
就技术启示来说，如前所述，对比文件2表明，采用热休克处理可以提高GLP-1类似物多肽的稳定性，而并不实质损失生物活性，这样的热休克处理时间通常为几毫秒到约60秒，针对Arg34-GLP-1(7-37)这一代表性的GLP-1类似物，则优选热处理时间少于30秒，可见该对比文件并未给出针对该多肽进行超过3分钟的热处理的技术启示，本领域技术人员无法合理预期延长热处理时间亦能够提高GLP-1类似物多肽的稳定性，而不影响其纯度；况且3分钟的时长是60秒的3倍之多，并非如前置审查意见所强调的“不存在难度”，因此上述参数范围的调整在程度上明显超出了本领域技术人员开展常规的研发工作的可预期范围，其并不属于凭借常规技术手段进行参数调整的范畴。对比文件2与权利要求1的技术方案虽然都提供了一种制备酰化GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类似物稳定溶液的方法，但两者为解决这一技问题采取的技术手段差异很大，对比文件2甚至提供了与本发明相反的技术教导，本领域技术人员在对比文件给出信息的指引下，没有动机将热处理时间由不足60秒延长到3分钟至180分钟从而获得本发明的技术方案。
就技术效果来说，本申请说明书以利拉鲁肽为例，验证了在pH值分别为8、8.15、9、10的条件下以40-80℃之间的若干特定温度值持续加热1-120分钟，相对于对照组而言具有更高的物理稳定性，同时保持了较高的纯度，而且随着加热时间的延长，物理稳定性还有明显提高的趋势（参见本申请说明书第160-260段以及图7-20）。尽管其中的对照组并非针对对比文件2的技术方案进行设计，无法直接证明本申请的技术方案相对于对比文件2而言具备改善的稳定性或纯度，但是本申请的实验数据至少证明了在其所限定的pH和温度范围内，可以在3-120分钟的较宽时间范围内进行热处理，在保持酰化GLP-1类似物纯度的同时，有效提高了物理稳定性，并且根据上述加热时间延长，物理稳定性提高的趋势，在没有相反证据的情况下，本领域技术人员可以合理预期即使加热延长到180分钟，仍然能够实现类似技术效果，综上所述，本发明并非如前置审查意见所强调的“没有对现有技术作出改进”。
可见，基于目前的证据，不足以认定权利要求1所限定的加热时间属于本领域的常规选择；同时权利要求1中加热处理的pH值和加热时间是与其改善物理稳定性的技术效果紧密关联的，在此基础上请求人主张对于所有的温度，加热处理的时间对利拉鲁肽的物理稳定性均有影响，且如前所述，本申请说明书也验证了有益的技术效果。因此，关于权利要求1相对于对比文件2与公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性的驳回理由不成立。
权利要求2-24均直接或间接引用了独立权利要求1，因此基于与评述权利要求1相类似的理由，关于权利要求2-24相对于对比文件2与公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性的驳回理由也不能成立。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年11月21日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定所针对的文本的基础上继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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