发明创造名称：用于降低眼内压的[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药
外观设计名称：
决定号：181692
决定日：2019-06-21
委内编号：1F262896
优先权日：2010-09-16
申请（专利）号：201510767798.7
申请日：2011-09-16
复审请求人：阿勒根公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：刘萍
合议组组长：吴通义
参审员：陈晏晏
国际分类号：A61K31/4174，A61K31/4164，A61P27/02，A61P27/06，A61P9/10，A61P25/00，A61P27/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的化学产品用途发明与最接近的现有技术相比，存在适应症的区别，而根据现有技术中对产品本身的结构、现有用途等进行分析，本领域技术人员无法获得将该产品应用于所述适应症的技术启示，则该技术方案是非显而易见的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510767798.7，名称为“用于降低眼内压的[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药”的发明专利申请。申请人为阿勒根公司。本申请的申请日为2011年09月16日，优先权日为2010年09月16日，公开日为2016年03月23日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月12日发出驳回决定，以权利要求1-13不符合专利法第22条第3款规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为2017年12月05日提交的权利要求第1-13项，分案申请递交日2015年11月11日提交的说明书第1-245段，说明书附图，说明书摘要和摘要附图。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 包含具有式II的化合物、或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗青光眼、视神经病变、角膜痛、糖尿病性视网膜病变和其它视网膜退行性病状、年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、提高因包括青光眼、色素性视网膜炎和继发于多发性硬化的神经炎在内的病状导致的视力下降患者的视力的药物中的用途，
其中 R1为H或C1-3烷基；R2为H或C1-3烷基；R3为H、C1-10烷基、杂环或芳基；并且R为C1-10烷基、杂环或芳基。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中R1为C1-3烷基，R2为C1-3烷基，R3为H并且R为C1-10烷基。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为H并且R为C1-4烷基。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
异丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
乙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；以及
2-氨基-3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯。
5. 根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
异丁酸-3-[(S)-1-(1-异丁酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸-3-{(S)-1-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苄基酯；
乙酸-3-[(S)-1-(1-乙酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸-3-[(S)-1-(1-苯甲酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸-2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苄基酯；
苯基-丙酸-2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-苯基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苄 基酯；
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-3-{(S)-1-[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苄基酯；
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-{(S)-1-[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苄基酯；
2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；以及
2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯。
6. 根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物包含按重量计0.0005％至5％的化合物，所述化合物选自：
异丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
乙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；以及
2-氨基-3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
7. 根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物包含按重量计0.005％至2％的化合物，所述化合物选自：
异丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
乙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；以及
2-氨基-3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
8. 根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物包含按重量计0.05％至2％的化合物，所述化合物选自：
异丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
乙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；以及
2-氨基-3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
9. 根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物进一步包含按重量计0.001％至1％的防腐剂。
10. 根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物进一步包含按重量计0.01％至0.5％的防腐剂。
11. 根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物进一步包含按重量计0.001％至0.01％的防腐剂。
12. 根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物进一步包含按重量计 0.01％至1％的共溶剂。
13. 根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物进一步包含按重量计0.01％至2％的增粘剂。”
驳回决定认为：权利要求1与对比文件1（WO2010093930A1，公开日2010年08月19日）相比，区别技术特征是化合物III的酯类前药或其药学上可接受的盐与药剂学上可用的辅料制备成药物组合物，并可用于降低眼内压。实际解决的技术问题是提供化合物III的酯类前药的药物制剂以及新的用途。但在对比文件1已经公开化合物III是α-2肾上腺素受体激动剂的基础上，将该化合物的酯类前药或其药学上可接受的盐与药剂学上可用的辅料制备成药物组合物对本领域技术人员而言是显而易见的。此外，α-2A肾上腺素受体激动剂可同时减少房水生成和促进房水外排，降低眼内压，用于青光眼的辅助治疗是本领域的公知常识（参见《药理学》，钱之玉，第232页，中国医药科技出版社，2009年08月）。在该公知常识的教导下，本领域技术人员有动机将化合物III的酯类前药或其药学上可接受的盐与药剂学上可用的辅料制备得到的药物组合物用于降低眼内压，并用于青光眼的治疗中。此外，根据说明书记载的内容只能证明异丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯，即化合物1，以及含有化合物1的组合物具有降低眼内压的作用，并不足以证明化学结构在式II结构范围内的所有化合物对权利要求1中所述的所有疾病的治疗用途相对于现有技术均取得了任何预料不到的技术效果。因此，相对于对比文件1与公知常识的结合，权利要求1不具备创造性。基于类似的理由，权利要求2-13也不具备创造性。
申请人阿勒根公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月27日向国家知识产权局提出了复审请求，没有对申请文件进行修改。复审请求人认为：本领域技术人员已知降低眼内压治疗青光眼的(激动剂药物是溴莫尼定，在阅读有关降低眼内压(激动剂的文献时不会看到对比文件1，也不可能从(激动剂的文献中挑选出对比文件1。对比文件1不存在任何内容指明其中所述的化合物会优于溴莫尼定。本申请化合物1显示出比溴莫尼定明显更长的持续作用时间，该效果不会从对比文件1中预期得到，本申请的关键是与用于降低眼内压的实际的(激动剂相比，具有增加的持续作用时间，本申请创造性的贡献是相对于用于降低眼内压的市售药物而言具有增加的持续时间的降低眼内压的方法。驳回决定将本申请的分子与未表现出具有本申请作用的类似分子进行比较。即使本领域技术人员有动机根据对比文件1的化合物通过结构修饰以得到治疗青光眼的化合物，也预料不到本申请的化合物的上述技术效果。因此，本申请相对于对比文件1和本领域公知常识具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定的意见。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时未对申请文件进行修改，因此本决定针对的文本与驳回决定针对的文本相同，即2017年12月05日提交的权利要求第1-13项，分案申请递交日提交的说明书第1-245段，说明书附图，说明书摘要和摘要附图。
2.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果权利要求请求保护的化学产品用途发明与最接近的现有技术相比，存在适应症的区别，而根据现有技术中对产品本身的结构、现有用途等进行分析，本领域技术人员无法获得将该产品应用于所述适应症的技术启示，则该技术方案是非显而易见的。
本申请权利要求1要求保护的技术方案如前所述。
对比文件1公开了一种治疗疼痛的方法，包括给予患者包含化合物 (S）-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇（即化合物III）的药物组合物（参见对比文件1权利要求4、12）。该发明化合物可以制备成前药，转化可通过酯基。酯可以是烷基酯，芳基酯或杂芳基酯。特别优选C1-C6烷基酯，其中酯的烷基部分具有1至6个碳原子并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、戊基的同分异构体、己基的同分异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环几基和上述1-6碳烷基的组合。该发明化合物可用于治疗慢性疼痛，在FLIPR测定中评估了本发明化合物对5种(肾上腺素能受体的特异性，结果显示（S）对应体（即化合物III）是具有一些(-1A拮抗剂活性的(-2泛激动剂（参见说明书第1-2页、第14页末段至第15页第一段、说明书第19页实施例3）。
权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征是化合物结构不同，权利要求1式II化合物是酯类化合物或其盐，在多个位置上的取代基有多个可选基团，对比文件1是各取代基明确的醇类化合物；适应症不同，权利要求1是治疗青光眼等多种与眼睛相关的疾病，对比文件1化合物是治疗疼痛。本申请说明书记载的实施例13，通过测量兔子的眼内压，实验数据显示前药异丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯在测试浓度下具有IOP 降低能力，其具有与Alphagan等同或可比的效力并且具有比 Alphagan更长的眼内压持续时间。实施例14显示与安慰剂相比，含有异丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯的组合物的眼内压的降低作用，治疗猴子的眼内压保持眼内压的降低高达24小时（参见说明书第240-245段）。因此，本申请实际解决的技术问题是提供式II化合物新的制药用途。
关于化合物结构的不同，合议组认为，对比文件1除了公开化合物III醇类化合物外，也公开可通过酯基将其制备成前药，并列出了落入权利要求1范围的酯基可选基团。根据上述内容，本领域技术人员根据制剂需要将对比文件1的化合物III进行酯基化，制备得到该化合物的酯类前药是容易想到的。
关于适应症不同，驳回决定和前置意见中认为，在对比文件1公开了化合物III是(-2肾上腺素泛激动剂的基础上，结合本领域公知常识（《药理学》），有动机将权利要求1的化合物用于降低眼内压，并用于青光眼的治疗。
因此本案的争议焦点是根据对比文件1公开的内容和公知常识能否得出本申请化合物具有治疗青光眼等疾病的制药用途。
对此，合议组认为：首先，对比文件1公开了化合物III是具有一些(-1A拮抗剂活性的(-2泛激动剂，化合物III本身是醇类化合物，通过酯基将其制备成酯前药得到本申请权利要求1化合物后，本领域技术人员的合理预期是本申请权利要求1化合物具有与对比文件1化合物III相同或类似的应用功效，即属于(-2泛肾上腺素受体激动剂，可用于治疗疼痛，对比文件1中没有教导化合物III或者(-2泛肾上腺素受体激动剂具有降低眼内压或者适于治疗青光眼等疾病的用途。其次，驳回决定引用的公知常识《药理学》记载，“外周性突触后膜(-2受体激动药有羟甲咪啉和溴莫尼定等……溴莫尼定能兴奋(-2A受体，可同时减少房水生成和促进房水外排，降低眼内压，用于青光眼的辅助治疗”，上述记载说明溴莫尼定能兴奋(-2A受体并可同时用于降低眼内压，《药理学》记载的内容没有说明溴莫尼定是通过何种机理或途径发挥降低眼内压的作用，从中也无法得出所有的(-2受体激动药都具备降低眼内压的效果。溴莫尼定作为本领域公知的用于治疗青光眼的药物，其基本母核化学结构与本申请权利要求1化合物母核结构不同，本领域技术人员无法从溴莫尼定产品的化学结构或已知的理化性质预见到本申请权利要求1化合物能够用于降低眼内压。对比文件1和公知常识《药理学》都没有给出本申请权利要求1化合物具有降低眼内压或者可用于治疗青光眼等疾病的技术启示，导致本领域技术人员在面对权利要求1请求保护的技术方案所实际解决的技术问题时，将对比文件1和公知常识结合无法显而易见地获得权利要求1的技术方案。
同理，权利要求2-4的技术方案，本领域技术人员根据对比文件1和公知常识《药理学》也无法显而易见地获得。
综上所述，驳回决定和前置审查意见的理由均不能成立。
基于上述事实和理由，合议组做出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年06月12日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本决定针对的文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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