发明创造名称：用于制备杂环酯衍生物的方法
外观设计名称：
决定号：181578
决定日：2019-06-21
委内编号：1F248313
优先权日：2012-08-07
申请（专利）号：201380041843.X
申请日：2013-08-05
复审请求人：詹森药业有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张春艳
合议组组长：肖鹏
参审员：马进
国际分类号：C07F7/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及发明名称为“用于制备杂环酯衍生物的方法”的第201380041843.X号发明专利申请（下称本申请），申请人为“詹森药业有限公司”，申请日为2013年08月05日，优先权日为2012年08月07日，公开日为2015年08月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月26日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-70不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
驳回决定所依据的文本为2015年02月06日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书第1-30页（即第[0001]-[0198]段）和说明书摘要，2017年07月03日提交的权利要求第1-70项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
(I)
其中
A1选自C1-3烷基；
其中选自、、、 和；
其中每个R4独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SC1-4烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-C1-3烷基、-CO2Rd、-CONReRf、-CCRg、和-CN；
并且其中Rd选自氢和-C1-3烷基；Re选自H和-C1-3烷基；Rf选自H和-C1-3烷基；并且Rg选自H、-CH2OH和-CH2CH2OH；
所述方法包括：
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；在60℃至120℃范围内的温度下；使式(VIII)的化合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式(I)的化合物，
其中所述一氧化碳气体以40psi至60psi范围内的压力存在,
式(VIII)的所述化合物与所述一氧化碳或一氧化碳源在70℃至90℃范围内的温度下反应。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中A1选自甲基和乙基；并且其中为。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是选自六羰基钨和六羰基钼的羰基金属。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是一氧化碳气体。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳气体在60psi的压力下反应。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中叔有机碱选自TEA和DIPEA。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述叔有机碱是TEA。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述TEA以在1.05至5.0摩尔当量范围内的量存在。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述TEA以在2.0至4.0摩尔当量范围内的量存在。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述TEA以3.0摩尔当量的量存在。
11. 根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联体系是预先制备的催化剂偶联体系。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述预先制备的偶联体系选自BINAP-PdCl2和(Ph3P)2PdCl2。
13. 根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述钯化合物选自PdCl2(CH3CN)2和Pd(OAc)2。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述钯化合物是Pd(OAc)2。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至6.0摩尔%范围内的量存在。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以2.5摩尔%的量存在。
19. 根据权利要求13所述的方法，其中所述配体选自BINAP和XantPhos。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述配体是XantPhos。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至6.0摩尔%范围内的量存在。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中所述XantPhos以2.5摩尔%的量存在。
24. 根据权利要求13所述的方法，其中所述钯化合物是Pd(OAc)2并且所述配体是XantPhos。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在；并且其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
26. 根据权利要求13所述的方法，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的1:1混合物；其中所述钯化合物是Pd(OAc)2；并且其中所述配体是XantPhos；并且其中所述偶联体系以在2.0摩尔%至6.0摩尔%范围内的量存在。
27. 根据权利要求13所述的方法，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物；
其中所述钯化合物是Pd(OAc)2；其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在；
其中所述配体是XantPhos；并且其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以2.5摩尔%的量存在并且所述XantPhos以2.5摩尔%的量存在。
29. 根据权利要求1所述的方法，其中式A1OH的所述醇选自甲醇和乙醇。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中式A1OH的所述醇是乙醇。
31. 根据权利要求30所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在1.5摩尔至5.0摩尔范围内的量存在。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在2.0摩尔至4.0摩尔范围内的量存在。
33. 根据权利要求1所述的方法，其中式(VIII)的所述化合物与所述一氧化碳或一氧化碳源在80℃的温度下反应。
34. 根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括
使式(VI)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物与溴源在有机溶剂中反应，以生成所述对应的式(VIII)的化合物。
35. 根据权利要求33所述的方法，所述方法还包括
在有机碱或无机碱存在下；在有机溶剂中；使式(V)的化合物与SEMCl反应，以生成所述对应的式(VI)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物。
36. 一种用于制备下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
(I-S)
A1选自C1-3烷基；
所述方法包括：
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；在60℃至120℃范围内的温度下；使式(VIII-S)的所述化合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式(I-S)的化合物，
其中所述一氧化碳气体以40psi至60psi范围内的压力存在,
式(VIII)的所述化合物与所述一氧化碳或一氧化碳源在70℃至90℃范围内的温度下反应。
37. 根据权利要求36所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是选自六羰基钨和六羰基钼的羰基金属。
38. 根据权利要求36所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是一氧化碳气体。
39. 根据权利要求36所述的方法，其中所述一氧化碳气体在60psi的压力下反应。
40. 根据权利要求36所述的方法，其中叔有机碱选自TEA和DIPEA。
41. 根据权利要求40所述的方法，其中所述叔有机碱是TEA。
42. 根据权利要求41所述的方法，其中所述TEA以在1.05至5.0摩尔当量范围内的量存在。
43. 根据权利要求42所述的方法，其中所述TEA以在2.0至4.0摩尔当量范围内的量存在。
44. 根据权利要求43所述的方法，其中所述TEA以3.0摩尔当量的量存在。
45. 根据权利要求36所述的方法，其中所述偶联体系是预先制备的催化剂偶联体系。
46. 根据权利要求45所述的方法，其中所述预先制备的偶联体系选自BINAP-PdCl2和(Ph3P)2PdCl2。
47. 根据权利要求36所述的方法，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物。
48. 根据权利要求47所述的方法，其中所述钯化合物选自PdCl2(CH3CN)2和Pd(OAc)2。
49. 根据权利要求48所述的方法，其中所述钯化合物是Pd(OAc)2。
50. 根据权利要求49所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至6.0摩尔%范围内的量存在。
51. 根据权利要求50所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
52. 根据权利要求51所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以2.5摩尔%的量存在。
53. 根据权利要求47所述的方法，其中所述配体选自BINAP和XantPhos。
54. 根据权利要求53所述的方法，其中所述配体是XantPhos。
55. 根据权利要求54所述的方法，其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至6.0摩尔%范围内的量存在。
56. 根据权利要求55所述的方法，其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
57. 根据权利要求56所述的方法，其中所述XantPhos以2.5摩尔%的量存在。
58. 根据权利要求47所述的方法，其中所述钯化合物是Pd(OAc)2并且所述配体是XantPhos。
59. 根据权利要求58所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在；并且其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
60. 根据权利要求47所述的方法，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的1:1混合物；其中所述钯化合物是Pd(OAc)2；并且其中所述配体是XantPhos；并且其中所述偶联体系以在2.0摩尔%至6.0摩尔%范围内的量存在。
61. 根据权利要求47所述的方法，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物；
其中所述钯化合物是Pd(OAc)2；其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在；
其中所述配体是XantPhos；并且其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
62. 根据权利要求61所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以2.5摩尔%的量存在并且所述XantPhos以2.5摩尔%的量存在。
63. 根据权利要求36所述的方法，其中式A1OH的所述醇选自甲醇和乙醇。
64. 根据权利要求63所述的方法，其中式A1OH的所述醇是乙醇。
65. 根据权利要求64所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在1.5摩尔至5.0摩尔范围内的量存在。
66. 根据权利要求65所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在2.0摩尔至4.0摩尔范围内的量存在。
67. 根据权利要求36所述的方法，其中式(VIII)的所述化合物与所述一氧化碳或一氧化碳源在80℃的温度下反应。
68. 根据权利要求36所述的方法，
其中所述一氧化碳气体或一氧化碳源是一氧化碳气体；其中所述一氧化碳气体以60psi的量存在；
其中所述叔有机碱是TEA；其中所述TEA以3.0摩尔当量的量存在；
其中所述偶联体系是Pd(OAc)2与XantPhos的1:1混合物；其中所述Pd(OAc)2以2.5摩尔%的量存在；其中所述XantPhos以2.5摩尔%的量存在；
其中式A1OH的所述醇选自甲醇和乙醇；
并且其中式(VIII-S)的所述化合物在80℃的温度下反应。
69. 根据权利要求36所述的方法，所述方法还包括
使式(VI-S)的所述化合物和式(VII-S)的所述化合物的混合物与溴源在有机溶剂中反应，以生成所述对应的式(VIII-S)的化合物。
70. 根据权利要求69所述的方法，所述方法还包括
在有机碱或无机碱存在下；在有机溶剂中；使式(V-S)的化合物与SEMCl反应，以生成所述对应的式(VI-S)的化合物与所述对应的式(VII-S)的化合物的混合物。”
驳回决定认为：
1、权利要求1要求保护一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。对比文件1（US20050131022A1，公开日为2005年06月16日）公开了化合物的制备方法：（参见对比文件1说明书第0221-0222段），权利要求1与对比文件1相比区别在于：1）由-Br转化成酯的反应体系不同；2）产物还可以为其他式(I)化合物或其药学上可接受的盐。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种由-Br转化成酯的替代方案。但是，对比文件2公开了将卤代芳基进行羰基化的方法：（参见对比文件2第4115页方案1），并具体公开了反应： 、 、L可为tol-binap、rac-binap、xantphos等（参见对比文件2第4117页方案4，第4120页方案14，第4122页表1），故在对比文件2公开了使用上述钯催化羰基化的情况下，本领域技术人员有动机使用该方法合成对比文件1中的化合物，并且咪唑等与吡啶、苯基均为本领域常见的具有芳香剂的基团，本领域技术人员可以选择使用，并根据选择的原料不同得到相应的产物；而对于具体的反应温度、压力等，本领域技术人员可以通过本领域常规技术手段进行调节；并且在本领域，药学上可接受的盐通常均是先制备相应的化合物再成盐。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2及本领域常规技术手段以得出权利要求1的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，故不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、从属权利要求2-35所限定的附加技术特征或者已经被对比文件1或2所披露，或者可以通过本领域的常规技术手段获得，因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-35也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3、权利要求36要求保护一种用于制备式（I-S）的化合物或其药学上可接受的盐的方法。对比文件1公开了化合物的制备方法： （参见对比文件1说明书第[0221]-[0222]段），权利要求36与对比文件1相比区别在于：1）由-Br转化成酯的反应体系不同；2）产物还可以为其他式(I)化合物或其药学上可接受的盐。基于上述区别技术特征，权利要求36实际解决的技术问题是提供一种由-Br转化成酯的替代方案。但是，对比文件2公开了将卤代芳基进行羰基化的方法： （参见对比文件2第4115页方案1），并具体公开了反应：、 、L可为tol-binap、rac-binap、xantphos等（参见对比文件2第4117页方案4，第4120页方案14，第4122页表1），故在对比文件2公开了使用上述钯催化羰基化的情况下，本领域技术人员有动机使用该方法合成对比文件1中的化合物；而对于具体的反应温度、压力，本领域技术人员可以通过本领域常规技术手段进行调节；并且在本领域，药学上可接受的盐通常均是先制备相应的化合物再成盐。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2及本领域常规技术手段以得出权利要求36的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求36不具有突出的实质性特点和显著的进步，故不具备创造性。
4、从属权利要求37-70所限定的附加技术特征或者已经被对比文件1或2所披露，或者可以通过本领域的常规技术手段获得，因此在权利要求36不具备创造性的基础上，权利要求37-70也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
针对申请人在意见陈述中提出的“对比文件2仅仅属于综述性文献，其指导仅仅处于实验室阶段，其不适用于大规模生产的高温高压”的意见，驳回决定认为：虽然对比文件2属于综述性文献，但不影响其对本领域技术人员对制备方法的教导，而对于生产规模，也没有证据表明对比文件2的反应条件在大规模上难以实现，并且本申请的具体实施方式中也并不属于大规模生产。对比文件2中涉及了多个不同的数值，本领域技术人员完全可以根据产物的不同进行调节，且也未有任何证据表明本申请所限定的温度、压力取得了何种效果。对比文件2的方法14使用了含膦的离子液体，但对比文件2也公开了不使用离子液体的众多方案，故本领域技术人员可以选择是否使用离子液体。
申请人“詹森药业有限公司”（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月04日向专利复审委员会提出了复审请求，并提交了权利要求书的全文替换页（共8页共70项），其中修改权利要求1和36，删除技术特征“在60℃至120℃范围内的温度下”，并且修改了权利要求69-70中的式VII-S的结构；并在复审请求书中陈述了认为本申请具备创造性的理由：①对比文件2的各个方法中的反应体系（包括催化剂、溶剂等）彼此之间完全不同，其方法4-12中的任一个均未公开或教导同时在低压和低温下进行反应；②对比文件2的方法4中并未公开反应压力低于5巴，并且对于对对比文件2的方法13和方法14而言，含膦离子液体是必须的反应介质。因此，本领域技术人员无法预期上述方法可以在温和条件下进行。
经形式审查合格后，专利复审委员会于2018年04月27日依法受理了该请求，并将本申请转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
在前置审查意见书中，国家知识产权局原审查部门坚持认为修改后的权利要求仍存在驳回决定中指出的问题，其具体理由与驳回决定中相同。此外认为复审请求人陈述的理由不具备说服力。
随后，专利局复审和无效审理部组成合议组，对本复审请求案进行了审理。
合议组于2018年11月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：
1、关于专利法第22条第3款
（1）就本申请而言，权利要求1要求保护一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，（I）。首先，芳基的结构对反应条件的选择具有较大的影响。而本申请权利要求1所请求保护的技术方案中，所述化合物的芳基结构、、和相对于说明书具体记载的化合物的芳基结构存在明显结构区别，本领域技术人员难以预期权利要求1所请求保护的范围内的化合物均能够在所述温度压力等条件下反应并适应大规模生产。其次，在所述的反应中，偶联体系的结构也对反应有较大影响，因此，本领域技术人员无法预期权利要求1中限定的式（1）化合物在采用任何偶联体系的情况下均能够以在40psi至60psi的压力和70℃至90℃的温度下大规模获得。由此可见，并非权利要求1请求保护的所有技术方案都能解决实现在较低温度和压力下反应以适应大规模生产的问题。综上所述，本领域技术人员无法预见权利要求1所请求保护的所有技术方案都能够实现适应大规模生产的技术效果，因此权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
（2）基于与第（1）点相同的理由，从属权利要求2-35以及权利要求36-57、63-67、69-70也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
2、关于复审请求人的意见陈述
合议组认为：①本申请说明书仅提供证据表明反应可以采用包含配体消旋BINAP或XantPhos以及二氯双(乙腈)钯（II）或Pd(OAc)2的偶联体系下才能在较为温和的温度和压力下进行反应，本申请说明书中并未充分记载权利要求所请求保护的其他化合物以及在其他偶联体系下反应是否能够以温和的条件进行。②目前审查意见不再涉及对比文件2的方法4、方法13和方法14中所述的方法。
综上所述，合议组对复审请求人的上述主张不予支持。
复审请求人于2019年01月10日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书的全文替换页（共7页60项），其中修改了权利要求1和36，将特征“其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物，其中所述钯化合物选自PdCl2(CH3CN)2和Pd(OAc)2，其中所述配体选自BINAP和XantPhos”加入权利要求1和36中。相应修改了权利要求2，删除了权利要求11-14和19，权利要求45-48和53。修改后的权利要求如下：
“1. 一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
(I)
其中
A1选自C1-3烷基；
其中是；
所述方法包括：
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；使式(VIII)的化合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式(I)的化合物，
其中所述一氧化碳气体以40psi至60psi范围内的压力存在,
其中式(VIII)的所述化合物与所述一氧化碳或一氧化碳源在70℃至90℃范围内的温度下反应，
其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物，其中所述钯化合物选自PdCl2(CH3CN)2和Pd(OAc)2，其中所述配体选自BINAP和XantPhos。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中A1选自甲基和乙基。
……权利要求3-10的内容同驳回文本……
……权利要求11-14的内容同驳回文本权利要求15-18……
……权利要求15-30的内容同驳回文本权利要求20-35……
31. 一种用于制备下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
(I-S)
A1选自C1-3烷基；
所述方法包括：
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；使式(VIII-S)的所述化合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式(I-S)的化合物，
其中所述一氧化碳气体以40psi至60psi范围内的压力存在,
式(VIII-S)的所述化合物与所述一氧化碳或一氧化碳源在70℃至90℃范围内的温度下反应，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物，其中所述钯化合物选自PdCl2(CH3CN)2和Pd(OAc)2，其中所述配体选自BINAP和XantPhos。
……权利要求32-39的内容同驳回文本权利要求37-44……
……权利要求40-43的内容同驳回文本权利要求49-52……
……权利要求44-60的内容同驳回文本权利要求54-70。”
此外复审请求人还在意见陈述书中陈述了认为本申请具备创造性的理由：权利要求1和权利要求36 (修改后的权利要求31)及其从属权利要求的技术方案能够实现大规模生产的技术效果。所引用的对比文件1和对比文件2尤其没有教导或暗示将修改后权利要求记载的特定偶联体系用于权利要求的方法。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1．关于审查文本
复审请求人于2019年01月10日在答复复审通知书时，提交了权利要求书全文替换页（共7页60项），其修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此本复审请求审查决定所针对的文本为：2019年01月10日提交的权利要求第1-60项，2015年02月06日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书第1-30页（即第[0001]-[0198]段）和说明书摘要（下称复审决定文本）。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
2.1、就本申请而言，权利要求1请求保护一种制备式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的方法。具体内容参见案由部分。
对比文件1公开了一种制备方法：（参见对比文件1说明书第0221-0222段）。
经比较，本申请权利要求1与对比文件1公开内容的区别在于：（1）采用的原料不同，权利要求1为使溴代咪唑化合物与式A1OH的醇以及一氧化碳气体或一氧化碳源反应，而对比文件1中为使溴代咪唑化合物与反应；（2）采用的催化剂不同，权利要求1是在偶联体系存在下反应，所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物，其中所述钯化合物选自PdCl2(CH3CN)2和Pd(OAc)2，其中所述配体选自BINAP和XantPhos，而对比文件1是在i-PrMgCl的存在下反应；（3）反应条件不同，权利要求1为在40psi-60psi的压力下在70℃-90℃的温度下进行，而对比文件1为常压下在-40℃的低温下进行。
根据本申请说明书第[0015]-[0025]段的记载：目前仍然需要用于制备本文所述的式（I）的化合物的方法；其中该方法适用于大规模的制造。而本发明提供了一种通过反应制备式（I）的化合物及其药学上可接受的盐的方法。
根据本申请说明书 [0155]-[0156]段的记载：所述方法能够在约60℃至约120℃，优选约70℃至约90℃，更优选在约80℃的温度下进行反应，反应压力优选地为约40psi至约90psi，更优选在60psi下，例如在约3.0巴至约4.0巴的范围内；此外，在合成实例1-3中其进行了合成反应，其中采用的反应温度分别为70℃和80℃，反应压力为4巴和4-5巴。
基于上述记载，合议组认为，本申请权利要求1所请求保护的技术方案中，W1为且R4中的一个为-CN而另一个为H的化合物，在包含钯金属化合物二氯双(乙腈)钯（II）或Pd(OAc)2以及配体XantPhos或BINAP的的偶联体系下反应能够在较温和的温度、压力条件下进行，适合大规模生产的条件下进行。由此可见，本申请实际解决的技术问题为提供一种适合大规模生产的制备式（I）化合物的方法。
对比文件2公开了将卤代芳基进行羰基化的方法：（参见对比文件2第4115页方案1），并具体公开了反应： 、 、L可为tol-binap、rac-binap、xantphos等（参见对比文件2第4117页方案4，第4120页方案14，第4122页表1）。
虽然对比文件2中公开了由溴代苯与CO反应制备羰基取代的苯的技术方案，但是：（1）对比文件2没有给出该反应同样可以用于溴代咪唑化合物的反应启示。由于咪唑与苯的结构存在差异，因此本领域技术人员无法预见对比文件1中公开的该反应是否能够以相同或相近的反应条件应用于溴代咪唑反应物；（2）虽然对比文件2公开可以采用Pd催化剂催化反应，然而，其没有对采用钯化合物与配体的混合物，其中所述钯化合物选自PdCl2(CH3CN)2和Pd(OAc)2，其中所述配体选自BINAP和XantPhos给出启示。本领域已知，催化剂及其配体的结构不同可能会导致催化剂的活性不同，进而导致反应进展程度和反应条件的不同，因此根据对比文件2中公开的内容，本领域技术人员无法预期采用权利要求1中限定的钯化合物与配体的混合物，其中所述钯化合物选自PdCl2(CH3CN)2和Pd(OAc)2，其中所述配体选自BINAP和XantPhos是否能够使反应顺利进行，更不能够预期，采用该体系是否能够使反应条件变得温和且适于大规模工业生产；（3）对比文件2中公开的技术方案的反应条件均较权利要求1中的反应条件严苛，其没有给出可以使反应在更加温和条件下进行的技术启示。综上所述，对比文件2没有给出可以通过改变反应物结构和反应催化体系而使反应条件温和且适于大规模工业生产的启示。因此，目前在对比文件1的基础上结合对比文件2本领域技术人员不能够显而易见地得出权利要求1的技术方案，更不能够预见权利要求1的技术方案能够取得适合大规模工业生产的技术效果。因此权利要求1具有突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.2、从属权利要求2-30对权利要求1中的方法进行了进一步的限定，基于与2.1同样的理由，在其引用的权利要求具备创造性的情况下，从属权利要求2-30也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
2.3、权利要求31请求保护的技术方案与权利要求1请求保护的技术方案保护范围实质相同，因此基于与2.1同样的理由，权利要求31也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
2.4、从属权利要求32-60对权利要求31中的方法进行了进一步的限定，基于与2.3同样的理由，在其引用的权利要求具备创造性的情况下，从属权利要求32-60也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
3、关于前置审查意见通知书中的审查意见
在前置审查意见通知书中，原审查部门认为：
①本发明说明书实施例中反应压力分别为4巴、4巴、4-5巴，反应温度为80℃，且未记载具体的收率等，反应量最大的为337.6g（溴化物的投料量），并不属于大规模生产，且权利要求及原始说明书中也均未涉及生产的规模等，故不能确认本申请实际解决的技术问题是更易实现大规模生产。②在对比文件2的教导下（例如对比文件2方案1公开的条件为60-140℃、5-60巴等，表1的方案为100℃、4.5巴），本领域技术人员完全可以预期在CO、醇、碱、催化剂等试剂条件下，在一定的温度、压力下可以将相应的-Br转化为酯，而对于具体的反应温度、压力，本领域技术人员可以根据相应的底物不同进行相应的调节。
对此，合议组认为：
①首先，本申请说明书在合成实例1-3中记载，其合成反应采用的反应温度分别为70℃和80℃，反应压力为4巴和4-5巴，该反应温度和反应压力范围均较对比文件2中公开的范围温和，虽然本申请说明书记载的反应量最大为337.6g（溴化物的投料量），但本领域技术人员能够预见，温和的反应条件相对于高温高压的较苛刻反应条件更适合大规模工业生产。
②对比文件2公开的为芳香卤化物的钯催化的羰基化反应的综述，所述反应使用CO气体以获得羧酸衍生物，其并未明确教导该单元反应可以具体应用于反应，更未教导该单元反应可以以更加温和的反应条件应用于反应，从而获得更加适合大规模工业生产的制备方法。具体而言，对比文件2第4117页的方案4和第4122页表1都使用了100℃的温度。然而，本申请权利要求中限定反应温度在70-90℃的范围内。对比文件2第4117页的方案4和第4122页表1使用了5巴和4.5巴的压力（分别为约72psi和65psi）。然而，本申请权利要求中限定反应压力为40-60psi。此外，虽然对比文件2的方案14的方法使用了60℃的温度，但是其要求使用溴化三己基（四癸基）膦作为溶剂。而在本申请的权利要求中限定所采用的溶剂为A1OH。由此可见对比文件2并未给出可以获得本申请权利要求请求保护的制备方法的技术启示。
综上所述，合议组对原审查部门的上述主张不予支持。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2017年10月26日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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