发明创造名称：液体疫苗制剂
外观设计名称：
决定号：182811
决定日：2019-06-20
委内编号：1F250333
优先权日：2011-04-28
申请（专利）号：201280031847.5
申请日：2012-04-27
复审请求人：国际医学基金会
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：孙俊荣
合议组组长：魏聪
参审员：王亦然
国际分类号：A61K39/00,C12N1/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具备突出的实质性特点。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280031847.5，名称为“液体疫苗制剂”的发明专利申请。申请人为国际医学基金会。本申请的申请日为2012年04月27日，优先权日为2011年04月28日，公开日为2014年04月23日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月10日以本申请权利要求1-6不符合专利法第22条第3款的规定为由发出驳回决定。驳回决定所依据的文本为：2013年12月27日提交的说明书第1-150段、说明书摘要，和2016年09月22日提交的权利要求第1-87项。
驳回决定所针对的权利要求1-6如下：
“1.一种用于经口递送至哺乳动物的液体疫苗制剂，其中所述制剂包含：
液体形式的食用油；
以悬浮形式存在于所述食用油内的活病毒，其中所述活病毒为轮状病毒；
以悬浮形式存在于所述食用油内的干燥缓冲剂组分；和
不超过5%的水，其中当在37℃下贮存30天时，所述疫苗制剂经历所述活病毒的活力减少不超过50%。
2.权利要求1所述的疫苗制剂，其中所述制剂包含活病毒。
3.权利要求1的疫苗制剂，其中所述制剂包含干燥或冻干的活病毒。
4.权利要求1的疫苗制剂，其中所述制剂包含以悬浮形式存在于所述食用油内的缓冲剂组分。
5.权利要求1的疫苗制剂，其中当在37℃下贮存30天时，所述疫苗制剂经历所述活病毒的活力减少不超过25%。
6. 权利要求1的疫苗制剂，其中当在37℃下贮存30天时，所述疫苗制剂经历所述活病毒的活力减少不超过10%。”
驳回决定认为：（1）对比文件4（CN1711279 A，公开日为2005年12月21日）公开了包含活腺病毒和植物油的口服形式的哺乳动物疫苗。权利要求1与对比文件4的区别在于：1）权利要求1的病毒不同于对比文件4；2）权利要求1中的油为食用油，而对比文件1中的油为植物油；3）权利要求1还限定了所述制剂中含有以悬浮形式存在于所述食用油内的干燥缓冲剂组分和不超过5%的水；4）权利要求1还限定了所述疫苗制剂当在37℃下贮存30天时，所述疫苗制剂经历所述活病毒的活力减少不超过50%。基于该区别技术特征，权利要求1相对于对比文件4实际要解决的技术问题是获得一种特定稳定性的活轮状病毒疫苗。然而，对于区别技术特征1），轮状病毒是本领域常见的活病毒疫苗成分，如对比文件5（US2010047278 A1，公开日为2010年02月25日）就公开了包含活轮状病毒的疫苗制剂。对于区别技术特征2），植物油种类中存在多种可食用油，本领域技术人员也容易想到选择植物油中的食用油，此外，将病毒悬浮于油中也是本领域常规技术手段。对于区别技术特征3），本领域技术人员容易想到尽量保证所述疫苗组分中不含水，以防水分影响活性成分在脂质制剂中的稳定性，进而本领域技术人员容易想到向所述组合物中加入干燥缓冲剂以实现使所述疫苗基本不含水（如不超过5%的水）。对于区别技术特征4），由于疫苗的稳定性通常是由疫苗制剂的组分所决定的，因此本领域技术人员在对比文件4的基础上所获得的疫苗制剂同样能够达到“当在37℃下贮存30 天时，所述疫苗制剂经历所述活病毒、微生物或寄生虫的活力减少不超过50%”的技术效果。综上，在对比文件4的基础上结合本领域常规技术选择或者对比文件5以获得该权利要求1所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。（2）基于同样的理由，权利要求2、5-6同样不具备创造性。另外，权利要求3中所限定的干燥或冻干活病毒是本领域常规抗原，本领域技术人员为了改善疫苗的稳定性有动机选择干燥或冻干的所述抗原；权利要求4所限定的悬浮体形式存在的缓冲制剂是本领域常规技术选择，因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求3和4也不具备创造性。
申请人国际医学基金会（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年04月25日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了如下文献：Chen等，“Opportunities and challenges of developing thermostable vaccines”,Expert Rev.Vaccines 8(5),547-557(2009)。2019年01月03日，复审请求人提交了权利要求书全文修改替换页（共5页83项），其中涉及驳回决定所针对的权利要求1-6的修改在于删除了原权利要求2和3，在原权利要求1中增加了“轮状病毒”、“包含中链甘油三酯的”、“并且是干燥或冻干的”的特征，修改后的权利要求1-4如下：
“1.一种用于经口递送至哺乳动物的轮状病毒液体疫苗制剂，其中所述制剂包含：
液体形式的包含中链甘油三酯的食用油；
以悬浮形式存在于所述食用油内的活病毒，其中所述活病毒为轮状病毒并且是干燥或冻干的；
以悬浮形式存在于所述食用油内的干燥缓冲剂组分；和
不超过5%的水，其中当在37℃下贮存30天时，所述疫苗制剂经历所述活病毒的活力减少不超过50%。
2.权利要求1的疫苗制剂，其中所述制剂包含以悬浮形式存在于所述食用油内的缓冲剂组分。
3.权利要求1的疫苗制剂，其中当在37℃下贮存30天时，所述疫苗制剂经历所述活病毒的活力减少不超过25%。
4. 权利要求1的疫苗制剂，其中当在37℃下贮存30天时，所述疫苗制剂经历所述活病毒的活力减少不超过10%。”
复审请求人认为：（1）对比文件4并不涉及本发明中的疫苗制剂活性成分轮状病毒，对比文件4中的腺病毒用作EB病毒LMP1肽片段的载体而不是作为免疫原，另外，对比文件4整体上也不是为了解决疫苗稳定性的技术问题。（2）本发明的疫苗制剂与对比文件5的区别在于“混悬体形式中的植物油”，本发明实际解决的技术问题在于提高轮状病毒混悬体形式制剂的稳定性，对比文件5没有提及食用油。上述参考文献明确提出“选择制剂条件如稳定性来向疫苗提供热稳定性至今都是主要取决于经验并且在某种程度上是低效的”，本领域技术人员无法预料可食用油能够提高轮状病毒疫苗的稳定性。（3）本发明人发现，水分不超过5%的液体疫苗制剂对于制剂中混悬的病原体来说是足够惰性的，从而保证在37℃存储30天之后不超过50%的病原体失活。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月04日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为复审请求人的意见不具备说服力，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月24日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）对比文件5公开了包含活轮状病毒以食用油为介质的疫苗制剂。权利要求1与对比文件5公开的疫苗制剂相比，区别在于：权利要求1限定了病毒是干燥或冻干的，且不超过5%的水；限定了食用油包含中链甘油三酯；还包含干燥缓冲液成分；并明确了疫苗制剂当在37℃下贮存30天时，所述活病毒的活力减少不超过50%的效果特征。然而，干燥或冻干形式是本领域常规采用的病毒物料形态，其不超过5%的水分残留量也是本领域采用冷冻干燥技术对病毒疫苗进行冷冻干燥时所通常达到或采用的常规水分残留量范围；对比文件5在公开玉米油等植物性食用油时，也公开了矿物油、三甘油酯也可以用作轮状病毒的分散剂，在此启示下，选择权利要求1所述的包含中链脂肪酸甘油三酯的食用油也是显而易见的；对于悬浮剂这类混悬剂来说，碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化铝是常用的混悬剂辅料，用于改善介质粘度调节混悬剂微粒表面电荷（即调节pH），降低凝聚结块以及防腐等，本领域技术人员依据上述公知常识，能够有启示和动机在混悬制剂中加入上述对于制剂有稳定作用的成分；至于权利要求1所限定的效果特征，在得出权利要求1所述的病毒疫苗制剂是显而易见的情况下，其在37℃下贮存30天时的病毒活力通过常规实验即可测定，此外，也没有证据能够证明上述效果对于病毒疫苗悬浮剂来说是预料不到的技术效果，是通过上述常规选择所不能达到的技术效果。综上，权利要求1相对于对比文件5不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（2）基于上述理由，权利要求1的从属权利要求2-4同样也不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019年06月10日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。
复审请求人认为：（1）对比文件5中将食用油定义为注射介质（参见第0039段），也就是说，包含食用油的对比文件5组合物仅用于注射，但不用于口服给药，换句话说，对比文件5没有公开包含食用油的口服疫苗组合物，因此对比文件5没有教导或暗示在口服疫苗中使用食用油，更不用说使用食用油来解决改善口服疫苗的稳定性的技术问题。（2）对比文件5没有提及通过将活轮状病毒分散在食用油中形成混悬剂，对比文件5中的实施例4也给予了证明，在实施例4中，该疫苗通过用PBS稀释储备溶液以使最终蛋白质含量为10?g/ml来制备，pH值为7.05（参见第0061段），此外，对比文件5没有提及采用食用油改善口服疫苗稳定性的技术问题。因此，本申请权利要求具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年01月03日提交了权利要求书全文修改替换页（共5页83项），经审查，所做修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，因此，本复审决定针对的文本为：2013年12月27日提交的说明书第1-150段、说明书摘要和2019年01月03日提交的权利要求第1-83项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
根据该款规定，如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具备突出的实质性特点。
权利要求1要求保护一种用于经口递送至哺乳动物的轮状病毒液体疫苗制剂，其中所述制剂包含：液体形式的包含中链甘油三酯的食用油；以悬浮形式存在于所述食用油内的活病毒，其中所述活病毒为轮状病毒并且是干燥或冻干的；以悬浮形式存在于所述食用油内的干燥缓冲剂组分；和不超过5%的水，其中当在37℃下贮存30天时，所述疫苗制剂经历所述活病毒的活力减少不超过50%。
对比文件5公开了包含活轮状病毒的疫苗制剂，疫苗组合物可以被分散在注射介质例如食用油中（应当同样是悬浮形式），如玉米油、橄榄油、大豆油、红花油、棉籽油、花生油、芝麻油、和葵花油，矿物油，（角）鲨烯，鳕鱼肝脏油、单、双或三甘油酯和其混合物，配制成口服或鼻内或肌肉注射的悬浮剂形式，如果需要，制剂中还可以进一步包含分散剂或防腐剂（参见说明书第【0037】-【0039】段）。
权利要求1与对比文件5公开的疫苗制剂相比，区别在于：（1）权利要求1限定了病毒是干燥或冻干的，且不超过5%的水；（2）权利要求1限定了食用油包含中链甘油三酯；（3）权利要求1疫苗制剂中还包含干燥缓冲剂成分；（4）权利要求1中明确了疫苗制剂当在37℃下贮存30天时，所述活病毒的活力减少不超过50%的效果特征。根据说明书的记载，本申请所要求保护的疫苗制剂具有较好的贮存稳定性，可在一定的时间内保持较高的滴度水平。由此可以确定，基于上述区别特征，该权利要求实际解决的技术问题是提供了一种具有较好贮存稳定性的疫苗制剂产品。
对于区别（1），对于病毒疫苗来说，干燥或冻干形式是本领域常规采用的病毒物料形态，其不超过5%的水分残留量也是本领域采用冷冻干燥技术对病毒疫苗进行冷冻干燥时所通常达到或采用的常规水分残留量范围，此外，本领域技术人员公知，过度干燥和残余水含量高都将导致干燥产品的不稳定，过度干燥将会去除对保持蛋白质基本结构必要的键合水，也会使蛋白质的亲水部位暴露在气体中，而如果残余水分太高，则残留在干燥制品中的游离水会引起化学反应，使蛋白质分子发生变化（例如参见《冷冻干燥》，G.W.厄特延等，化学工业出版社，2005年4月，第209-210页），基于此，本领域技术人员也会将干燥或冻干的病毒制品的水分含量控制在一定的范围。因此，上述对病毒物料形态和水分残留量的限定不能为所要求保护的技术方案带来突出的实质性特点。
对于区别（2），对比文件5在公开玉米油、橄榄油、大豆油、红花油、棉籽油、花生油、芝麻油、和葵花油等时，也公开了矿物油、三甘油酯也可以用作轮状病毒的分散剂，在此启示下，选择权利要求1所述的包含中链脂肪酸甘油三酯的食用油也是显而易见的，而且本申请说明书第0019段记载了任何合适的液体食用油均可以用以维持冻干疫苗处于悬浮形式，食用油例如椰子油、玉米油、芝麻油等，含有一种或多种中链甘油三酯的食用油也可以，中链甘油三酯的脂肪酸可以是已酸、辛酸、月桂酸等，从上述记载也可以看出，本申请对于食用油分散介质也并没有做出特定的选择。因此，上述区别特征（2）同样不能为所要求保护的技术方案带来突出的实质性特点。
对于区别（3），对于悬浮剂这类混悬剂来说，碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化铝是常用的混悬剂辅料，用于改善介质粘度调节混悬剂微粒表面电荷（即调节pH），降低凝聚结块以及防腐等（例如参见《药物辅料应用技术》，张光杰主编，中国医药科技出版社，1991年12月，第633-634页），本申请病毒疫苗制剂是将冻干的粉末形式的病毒疫苗配制成混悬剂，本领域技术人员依据上述公知常识，能够有启示和动机在混悬制剂中加入上述对于制剂有稳定作用的成分。
至于权利要求1所限定的效果特征，如前所述，在对比文件5已经公开将轮状病毒分散在食用油中制成可供口服、注射等悬浮制剂（混悬制剂），以及控制一定含量水的干燥或冻干病毒是配制前的常规物料形态，向其中加入常规辅料是本领域技术人员的常规选择，选择包含中链脂肪酸甘油三酯的食用油也是显而易见的情况下，得出权利要求1所述的病毒疫苗制剂同样是显而易见的，其在37℃下贮存30天时的病毒活力通过常规实验即可测定，此外，也没有证据能够证明上述效果对于病毒疫苗悬浮剂来说是预料不到的技术效果，是通过上述常规选择所不能达到的技术效果。
综上，权利要求1相对于对比文件5不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
基于上述理由，权利要求1的从属权利要求2-4同样也不符合专利法第22条第3款的规定。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为：（1）虽然对比文件5将配制疫苗组合物的食用油称为注射介质，但是对比文件5明确记载了所配制的疫苗组合物的施用途径并非仅有肌肉注射，还记载了口服或鼻内等施用途径，请求人认为对比文件5没有公开包含食用油的口服疫苗组合物的意见与对比文件5实际公开的内容不符。（2）对比文件5明确公开了将轮状病毒活病毒分散在食用油中，本申请记载是将活病毒悬浮在食用油中，两者在制剂形式上均应当是以悬浮形式存在于所述食用油内的活病毒颗粒混悬制剂，同时食用油在提高轮状病毒疫苗稳定性方面的效果也应当是相同的；对比文件5实施例4未采用食用油进行配制，并不影响对比文件5对于以食用油为分散介质的技术方案的公开。综上，复审请求人的意见不具备说服力。
基于上述理由和事实，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月10日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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