发明创造名称：用于改善生物活性物质溶出度特征的方法
外观设计名称：
决定号：182152
决定日：2019-06-20
委内编号：1F237703
优先权日：2009-04-24
申请（专利）号：201410083535.X
申请日：2010-04-23
复审请求人：伊休蒂卡有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杜文华
合议组组长：肖瑛
参审员：樊婵娟
国际分类号：A61K31/5415，A61K31/196
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款、专利法第33条
决定要点
：如果发明与最接近的现有技术相比存在的区别技术特征为本领域中用于解决发明实际解决的技术问题的常用技术手段，则通常认为现有技术中存在将该区别技术特征应用于该最接近现有技术解决所述技术问题的技术启示，则该发明是显而易见的，不具有突出的实质性特点，不具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410083535.X，名称为“用于改善生物活性物质溶出度特征的方法”的发明专利申请。该发明专利申请是发明名称为“用于改善生物活性物质溶出度特征的方法”的中国专利申请号201080018004.2的分案申请。申请人为伊休蒂卡有限公司。本申请的申请日为2010年04月23日，优先权日为2009年04月24日，公开日为2014年06月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年08月01日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-56不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为:分案申请递交日2014年03月07日提交的说明书摘要、说明书第1-370段（即第1-76页）、说明书附图图1-图11（即第1-6页），以及2017年03月27日提交的权利要求第1-56项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种改善生物活性物质溶出度特征的方法，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中所述颗粒具有以颗粒数目计确定的等于或大于1μm的平均粒度，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，并且
其中所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度。
2. 权利要求1所述的方法，其中所述生物活性物质的平均粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％、小于70％、小于80％、小于90％、小于95％和小于99％。
3. 权利要求1或2所述的方法，其中所述平均粒度落入选自由以下组成的组的范围内：1-1000μm、1-500μm、1-300μm、1-200μm、1-150μm、1-100μm、1-50μm、1-20μm、1-10μm、1-7.5μm、1-5μm和1-2μm。
4. 一种改善生物活性物质溶出度特征的方法，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中所述颗粒具有选自由下列各项组成的组的中值粒度：等于或大于1μm；和等于或大于2μm，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，并且
其中所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度。
5. 权利要求4所述的方法，其中以颗粒体积计超过1μm的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比：50％、60％、70％、80％、90％、100％。
6. 权利要求4所述的方法，其中以颗粒体积计超过2μm的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比：50％、60％、70％、80％、90％、100％。
7. 前述权利要求中任一项所述的方法，其中X在10-20分钟内达到。
8. 前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-15分钟内达到溶出浓度Y，并且Y是与所述生物活性物质在干磨之前在30分钟后的溶出浓度相等的浓度。
9. 权利要求4-8中任一项所述的方法，其中所述中值粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于 40％、小于50％、小于60％、小于70％、小于80％、小于90％、小于95％和小于99％。
10. 权利要求4-9中任一项所述的方法，其中所述中值粒度落入选自由以下组成的组的范围内：1-1000μm、1-500μm、1-300μm、1-200μm、1-150μm、1-100μm、1-50μm、1-20μm、1-10μm、1-7.5μm、1-5μm、1-2μm、2-1000μm、2-500μm、2-300μm、2-200μm、2-150μm、2-100μm、2-50μm、2-20μm、2-10μm、2-7.5μm和2-5μm。
11. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的结晶度谱选自由以下组成的组：至少50％的所述生物活性物质是结晶的，至少60％的所述生物活性物质是结晶的，至少70％的所述生物活性物质是结晶的，至少75％的所述生物活性物质是结晶的，至少85％的所述生物活性物质是结晶的，至少90％的所述生物活性物质是结晶的，至少95％的所述生物活性物质是结晶的和至少98％的所述生物活性物质是结晶的。
12. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经前述权利要求中任一项所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。
13. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的非晶态含量选自由以下组成的组：少于50％的所述生物活性物质是非晶态的，少于40％的所述生物活性物质是非晶态的，少于30％的所述生物活性物质是非晶态的，少于25％的所述生物活性物质是非晶态的，少于15％的所述生物活性物质是非晶态的，少于10％的所述生物活性物质是非晶态的，少于5％的所述生物活性物质是非晶态的和少于2％的所述生物活性物质是非晶态的。
14. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的非晶态含量在所述物质经前述权利要求中任一项所述的方法处理前没有明显的增加。
15. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述碾磨时间周期是选自由以下组成的组的范围：10分钟-2小时、10分钟-1小时、10分钟-45分钟、10分钟-30分钟、5分钟-30分钟、5分钟-20分钟、2分钟-10分钟、2分钟-5分钟、1分钟-20分钟、1分钟-10分钟以及1分钟-5分钟。
16. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述干磨使用多个碾磨体并且在机械搅拌的磨碎机(水平式或竖立式)、振动研磨机或章动磨中进行，其中所述碾磨体是具有选自由以下组成的组的直径的钢球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。
17. 前述任一项权利要求所述的方法，其中在给定的时间在所述磨机中所述生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由以下组成的组的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg和200kg。
18. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质选自由以下组成的组中：药物活性物质以及其类似物、同系物和一级衍生物。
19. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质是选自由以下组成的组的NSAID：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康和塞来考昔或它们任何的盐或衍生物。
20. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质是单一物质或两种或多种物质的任何比例的混合物。
21. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质是两种或多种物质的任何比例的混合物，所述混合物另外包含选自由以下组成的组的一种或多种物质：甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、豆粕或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、粘土基材料或硅酸铝、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖 醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯和双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
22. 权利要求21所述的方法，其中所述两种或多种物质的混合物中的主要组分的浓度选自由以下组成的组中：5-99％w/w、10-95％w/w、15-85％w/w、20-80％w/w、25-75％w/w、30-60％w/w、40-50％w/w，而所述第二或其次的物质的浓度选自由以下组成的组中：5-50％w/w、5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、10-30％w/w、10-20％w/w、20-40％w/w和20-30％w/w，或如果所述第二或其次的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度选自由以下组成的组：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％w/w、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％w/w、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％w/w和1％w/w。
23. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质选自由以下组成的组：
(a)乳糖一水合物或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物：木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅； 十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG 3000、十二烷基硫酸钠和PEG 6000、十二烷基硫酸钠和PEG 8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(b)无水乳糖或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖：乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和PEG 3000；十二烷基硫酸钠和PEG6000；十二烷基硫酸钠和PEG 8000；十二烷基硫酸钠和PEG 10000；十二烷基硫酸钠和Brij700；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407；泊洛沙姆338；泊洛沙姆188；烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚；POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚；游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠； 甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚；POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(c)甘露醇或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和PEG 3000；十二烷基硫酸钠和PEG 6000；十二烷基硫酸钠和PEG 8000；十二烷基硫酸钠和PEG10000；十二烷基硫酸钠和Brij700；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407；泊洛沙姆338；泊洛沙姆188；烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚；POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚；游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚；POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(d)葡萄糖或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和PEG 3000；十二烷基硫酸 钠和PEG 6000；十二烷基硫酸钠和PEG 8000；十二烷基硫酸钠和PEG10000；十二烷基硫酸钠和Brij700；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407；泊洛沙姆338；泊洛沙姆188；烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚；POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚；游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚；POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(e)酒石酸或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和PEG 3000；十二烷基硫酸钠和PEG 6000；十二烷基硫酸钠和PEG 8000；十二烷基硫酸钠和PEG10000；十二烷基硫酸钠和Brij700；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407；泊洛沙姆338；泊洛沙姆188；烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚；POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚；游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚；POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺；和
(f)微晶纤维素或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和PEG 3000；十二烷基硫酸钠和PEG 6000；十二烷基硫酸钠和PEG 8000；十二烷基硫酸钠和PEG 10000；十二烷基硫酸钠和Brij700；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407；泊洛沙姆338；泊洛沙姆188；烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚；游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
24. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下组成的组：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、烷基硫酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、基于脱氧胆酸盐的表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂和胆汁盐。
25. 权利要求24所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组：十二烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索 氯铵、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、Brij72、Brij700、Brij78、Brij76、克列莫佛EL、克列莫佛RH-40、Dehscofix920、Kollidon 25、Kraftsperse1251、卵磷脂、泊洛沙姆407、聚乙二醇3000、聚乙二醇8000、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基苯磺酸钠、十八烷基硫酸钠、戊烷磺酸钠、soluplus HS15、Teric305、Tersperse 2700、Terwet 1221、Terwet 3785、吐温80和聚山梨醇酯61。
26. 权利要求25所述的方法，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
27. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述碾磨助剂具有选自由以下组成的组的浓度：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％w/w、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％w/w、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％w/w和1％w/w。
28. 前述任一项权利要求所述的方法，其中使用促进剂或多种促进剂的组合，其中所述促进剂从由以下物质组成的组中选出：表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂和可以形成药物的部分的药剂，所述药物包括固体剂型。
29. 权利要求28所述的方法，其中所述促进剂在选自由以下组成的组的时间时加入至干磨：剩余总碾磨时间的100％时、剩余总碾磨时间的1-5％时、剩余总碾磨时间的1-10％时、剩余总碾磨时间的1-20％时、剩余总碾磨时间的1-30％时、剩余总碾磨时间的2-5％时、剩余总碾磨时间的2-10％时、剩余总碾磨时间的5-20％时和剩余总碾磨时间的5-20％时。
30. 权利要求28-29中任一项所述的方法，其中促进剂选自由以下组成的组：交联的PVP(交聚维酮)、交联的羧甲纤维素(交联羧甲纤维素)、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮(PVP)、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K29/32和聚维酮K30。
31. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述测量样品或其原型制剂的溶出度特征所改善的系数选自由以下组成的组：其中X在10分钟内达到、其中X在10-20分钟内达到、其中X在10-30分钟内达到、其中X在10-40分钟内达到、其中X在10-50分钟内达到、其中X在20-30分钟内达到、其中X在20-40分钟内达到、其中X在20-50分钟内达到、其中X在30-40分钟内达到、其中X在30-50分钟达到和其中X在40-50分钟内达到，其中将X定义为与在60分钟后所述生物活性物质或化合物的对照样品或其原型制剂所达到的溶出浓度相等的浓度。
32. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述测量样品或其原型制剂的溶出度特征所改善的系数选自由以下组成的组：其中Y在5分钟内达到、其中Y在10分钟内达到、其中Y在10-15分钟内达到、其中Y在10-20分钟内达到、其中Y在10-25分钟内达到、其中Y在15-20分钟内达到、其中Y在15-25分钟内达到、其中Y在20-25分钟内达到，其中将Y定义为与在30分钟后所述生物活性物质或化合物的对照样品(或其原型制剂)所达到的溶出浓度相等的浓度。
33. 组合物，其包含由权利要求1-32中任一项所述的方法制备的生物活性物质。
34. 组合物，其通过一种改善生物活性物质溶出度特征的方法制备，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X 是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度，其中所述颗粒具有以颗粒数目平均数计确定的等于或大于1μm的平均粒度，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，并且
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
35. 权利要求34所述的组合物，其中所述生物活性物质的平均粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％、小于70％、小于80％、小于90％、小于95％和小于99％。
36. 权利要求34-35中任一项所述的组合物，其中所述平均粒度落入选自由以下组成的组的范围内：1-1000μm、1-500μm、1-300μm、1-200μm、1-150μm、1-100μm、1-50μm、1-20μm、1-10μm、1-7.5μm、1-5μm和1-2μm。
37. 组合物，其通过一种改善生物活性物质溶出度特征的方法制备，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度，其中所述颗粒具有选自由下列各项组成的组的中值粒度：等于或大于1μm；以及等于或大于2μm，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，并且
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
38. 权利要求37所述的组合物，其中以颗粒体积计大于1μm的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比：50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％。
39. 权利要求37所述的组合物，其中以颗粒体积计大于2μm的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比：50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％。
40. 权利要求37-39中任一项所述的组合物，其中所述中值粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％、小于70％、小于80％、小于90％、小于95％和小于99％。
41. 权利要求37-39中任一项所述的组合物，其中所述中值粒度落入选自由以下组成的组的范围内：1-1000μm、1-500μm、1-300μm、1-200μm、1-150μm、1-100μm、1-50μm、1-20μm、1-10μm、1-7.5μm、1-5μm、1-2μm、2-1000μm、2-500μm、2-300μm、2-200μm、2-150μm、2-100μm、2-50μm、2-20μm、2-10μm、2-7.5μm和2-5μm。
42. 权利要求34-41中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的结晶度谱选自由以下组成的组：至少50％的所述生物活性物质是结晶的，至少60％的所述生物活性物质是结晶的，至少70％的所述生物活性物 质是结晶的，至少75％的所述生物活性物质是结晶的，至少85％的所述生物活性物质是结晶的，至少90％的所述生物活性物质是结晶的，至少95％的所述生物活性物质是结晶的和至少98％的所述生物活性物质是结晶的。
43. 权利要求34-42中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经权利要求1-32中任一项所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。
44. 权利要求34-43中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的非晶态含量选自由以下组成的组：少于50％的所述生物活性物质是非晶态的，少于40％的所述生物活性物质是非晶态的，少于30％的所述生物活性物质是非晶态的，少于25％的所述生物活性物质是非晶态的，少于15％的所述生物活性物质是非晶态的，少于10％的所述生物活性物质是非晶态的，少于5％的所述生物活性物质是非晶态的和少于2％的所述生物活性物质是非晶态的。
45. 权利要求34-44中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的非晶态含量在所述物质经权利要求1-32中任一项所述的方法处理后没有明显的增加。
46. 权利要求34-45中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质选自由以下组成的组中：药物活性物质及其类似物、同系物和一级衍生物。
47. 权利要求34-46中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质是选自由以下组成的组的NSAID：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康和塞来考昔或它们任何的盐或衍生物。
48. 权利要求34所述的组合物，其通过权利要求26所述的方法制备。
49. 权利要求48所述的组合物，其包含乳糖和十二烷基硫酸钠。
50. 权利要求48所述的组合物，其包含甘露醇和十二烷基硫酸钠。
51. 药物组合物，其包含由权利要求1-32中任一项所述的方法制备的生物活性物质和药用载体。
52. 有效量的权利要求51所述的药物组合物在制造用于治疗医学疾病、病症或功能障碍的药物中的用途。
53. 通过权利要求1-32中任一项所述的方法制备的生物活性物质在制造用于治疗需要这种治疗的人的药物中的用途。
54. 用于制造药用剂型的方法，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的由根据权利要求1-32中任一项的方法制备的生物活性物质与药用载体或赋形剂结合从而制备药物组合物，并且将所述组合物加工以制备药用剂型。
55. 用于制造对于兽医用途可接受的剂型的方法，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的由权利要求1-32中任一项所述的方法制备的生物活性物质与可接受载体或赋形剂结合从而制备组合物，并且将所述组合物加工以制备对于兽医用途可接受的剂型。
56. 用于制造对于农业用途可接受的剂型的方法，所述方法包括以下步骤：将有效量的由权利要求1-32中任一项所述的方法制备的生物活性物质与可接受载体或赋形剂结合从而制备组合物，并且将所述组合物加工以制备对于农业用途可接受的剂型。”
驳回决定认为，1、权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1（WO2008000042A1,公开日为2008年01月03日）公开的技术方案的区别在于：权利要求1限定了具体的平均粒径、可碾磨的研磨基质以及溶出度、限定了碾磨助剂是表面活性剂。对于该区别技术特征，对比文件1公开了将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收，教导了采用常规干磨方法能获得有效平均粒径大于约2微米的药物。同时所属领域技术人员采用常规检测粒径的方法确定平均粒度减小的系数是容易的。对于溶出度特征改善，对比文件1公开了微粒药物的溶出速率将随着表面积增加而增加，因而，所属领域技术人员能够预期干磨后物质的粒径变小，其溶出速率也随之大于干磨前的物质，并通过常规的实验手段即可确定其溶出改善情况。对于研磨基质，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素和酒石酸均属于本领域常规的研磨基质，其效果是可以预料得到的。对于碾磨助剂表面活性剂，对比文件1还公开了在一些情况下，从至少部分去除磨剂而形成的纳米粒形式的生物活性化合物可能需要用表面稳定剂稳定。表面稳定剂的实例包括十二烷基硫酸钠；在要被研磨的混合物中还包含促进剂。适用于本发明的这样的促进剂包括表面稳定剂，为了胶体稳定颗粒，并且为了防止聚集，加入非离子表面活性剂S-630和离子表面活性剂十二烷基硫酸钠SDS，因而，所属领域技术人员在对比文件1的基础上结合常规技术手段得到权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的，因此，权利要求1不具备创造性。2、权利要求4要求保护一种改善生物活性物质溶出度特征的方法。基于权利要求1相同的理由，权利要求4不具备创造性。权利要求2-3、5-10直接或间接从属于权利要求1或4，其附加技术特征或被对比文件1公开或属于本领域的常规技术手段，因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2、3，5-10也不具备创造性。从属权利要求11-32的附加技术特征被对比文件1公开或属于本领域常规技术手段，因而，在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求11-32不具备创造性。3、权利要求33要求保护组合物。权利要求1-32的方法中已经包含了产品的技术特征，因此权利要求33不具备创造性。基于类似理由，权利要求34-56的技术特征或被对比文件1公开或属于本领域常规技术手段，故权利要求34-56不具备创造性。
申请人伊休蒂卡有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2017年11月16日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共16页56项），所作修改为：对权利要求2、9、35和40进行了适应性修改，使其分别与独立权利要求1和34的限定保持一致；依据原始权利要求4、9、37和40，中文说明书第5页第3段，母案PCT原始公开文本第5页第14-16行，将权利要求4和37中的术语“平均”澄清性地修改为“中值”。复审请求人认为：本申请相对于对比文件1的区别为固体活性物质≥1μm的研磨粒度；在10-30分钟后实现非常高的100%以上的溶出率，其中研磨的活性剂的粒度减小仅小于70%；和生物活性物质、可碾磨研磨基质和表面活性剂碾磨助剂的特定组合，对比文件1没有提供使用常规干磨方法获得具有大于约2μm的有效平均粒径的药物，本申请申请人发现通过干磨固体生物活性物质至大于1μm的粒度，能够改善固体生物活性物质的溶出性质，生物活性的溶出性质可以在不需要将该物质实质减小到小于1μm的情况下改善。对比文件1既没有涉及本发明解决的技术问题，也没有教导或启示本申请权利要求的上述区别技术特征。因此，本申请要求保护的技术方案具有突出的实质性特点和显著的技术进步，因而具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求时新修改的权利要求2、4、9、35、37和40如下：
“2. 权利要求1所述的方法，其中所述生物活性物质的平均粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％和小于70％。
4. 一种改善生物活性物质溶出度特征的方法，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中所述颗粒具有选自由下列各项组成的组的中值粒度：等于或大于1μm；和等于或大于2μm，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，并且
其中所述生物活性物质的中值粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度。
9. 权利要求4-8中任一项所述的方法，其中所述中值粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％和小于70％。
35. 权利要求34所述的组合物，其中所述生物活性物质的平均粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％和小于70％。。
37. 组合物，其通过一种改善生物活性物质溶出度特征的方法制备，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中所述生物活性物质的中值粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度，其中所述颗粒具有选自由下列各项组成的组的中值粒度：等于或大于1μm；以及等于或大于2μm，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，并且
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
40. 权利要求37-39中任一项所述的组合物，其中所述中值粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％和小于70％。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年12月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1所述方法使用“常规的”生物活性化合物为原料，其具有大于约2微米的有效平均粒度。对比文件1指出，微粒药物的溶出速率将随着表面积增加而增加，增加表面积的一种方法是减小粒度。本领域技术人员能够预期干磨后的生物活性物质的粒径变小，表面积增加，其溶出速率也将随之改善。从本申请说明书实施例可知，“在10-30分钟内达到溶出浓度X”并不是本申请所述的“等于或大于1μm的平均粒度”、“粒度减少率小于70%”相对于其他平均粒径、其他平均粒径减少率的技术方案在改善溶出速度方面所取得预料不到的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年06月21日向复审请求人发出复审通知书，指出：1、权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的技术方案的区别技术特征在于：权利要求1限定了1）可碾磨的具体研磨基质并还含有表面活性剂的碾磨助剂以及可以是不同的所述生物活性物质，2）其中所述颗粒具有以颗粒数目计确定的等于或大于1μm的平均粒度，所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％，并具有“所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度”的技术效果。对于区别技术特征1），对比文件1公开了研磨基质可以是酒石酸和乳糖，甘露醇、葡萄糖和微晶纤维素一样属于本领域常规的研磨基质，其效果是可以预料得到的。对比文件1公开了在要被研磨的混合物中还包含可为表面稳定剂的促进剂。表面稳定剂的实例包括十二烷基硫酸钠。因此，为了更好地研磨，所属领域技术人员有动机加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，而表面活性剂是作为促进剂、稳定剂还是作为碾磨助剂，是由本身性质决定，其效果实质相同。对比文件1公开了所述方法特别适用于在生理pH值水溶性差的化合物。因此，所选用的生物活性物质是显而易见的，其效果是可以预料得到的。对于区别技术特征2），对比文件1公开了：微粒药物的溶出速率将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。对比文件1公开了其中制备的纳米粒形式的生物活性化合物具有增加的溶解度以及更迅速的溶出，虽然对比文件1没有具体公开其是否具有“所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度”的技术效果，但根据对比文件1的教导，只要减小粒度就可以增加所述生物活性物质的溶出度，为了获得适宜的或更好的溶解度，所属领域技术人员有动机将生物活性物质碾磨合适的粒度，研磨后的生物活性物质颗粒的平均粒度是本领域技术人员通过常规试验如以溶出速率作为考察指标进行筛选试验就可以确定的。在确定所研磨生物活性物质颗粒的平均粒度后，平均粒度减小的系数是本领域技术人员容易计算得到的。综上所述，在对比文件1的基础上，本领域技术人员容易想到在被研磨的混合物中加入乳糖、酒石酸等作为研磨基质，加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂作为碾磨助剂，结合本领域常规技术手段得到权利要求1要求保护的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1不具备创造性。2、权利要求4请求保护一种改善生物活性物质溶出度特征的方法。虽然权利要求4在权利要求1的基础上，将平均粒度限定为中值粒度，但是中值粒度是本领域描述平均粒度的常用参数形式。因此，基于与上述基本相同的理由，权利要求4不具备创造性。权利要求2-3、5-10直接或间接从属于权利要求1或4，其附加技术特征或被对比文件1公开或属于本领域常规技术手段，因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-3，5-10也不具备创造性。从属权利要求11-32的附加技术特征被对比文件1公开或属于本领域常规技术手段，因而，在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求11-32不具备创造性。3、权利要求33要求保护组合物。权利要求1-32的方法中已经包含了产品的技术特征，因此权利要求33不具备创造性。基于类似理由，权利要求34-56的技术特征或被对比文件1公开或属于本领域常规技术手段，故权利要求34-56不具备创造性。
复审请求人于2018年10月08日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共17页56项），所作修改为：在独立权利要求1、4、34和37中进一步包括以下特征：A）所述粒度特征在干磨开始5分钟内实现；和B）在碾磨期间在磨机中表面活性剂、可碾磨的研磨基质和固体生物活性物质的体积分数选自：0.1-10％W彻表面活性剂；40-79.9％W／W可碾磨的研磨基质；和20-50％固体生物活性物质。并据此对权利要求15和27进行了适应性修改。复审请求人认为：修改后的权利要求中已限定了粒度特征是在干磨5分钟内实现，并限定了表面活性剂、可碾磨的研磨基质和固体生物活性物质的体积分数。对比文件1没有教导或启示权利要求中的特定组合，没有教导或启示在20-50％体积分数下干磨固体生物活性物质可以实现生物活性物质溶解性质的特定改善，对比文件1所有实施例都是碾磨样品达15分钟。对比文件1教导了特定药物的溶出速率将随着表面积增加而增加，并且增加表面积的一种方式是降低粒度。然而，对比文件1显示了在小于1000nm下的改善的溶出度。与此对比，本发明说明书教导了增强的溶出可以在大于1000nm的粒度下实现。合议组没有充分证明本领域技术人员会在对比文件1教导下会合理预期在大于1000nm的粒度下在干磨开始5分钟内可以实现本发明所述的增强的溶出。因此，本申请要求保护的权利要求1-56具有突出的实质性特点和显著的技术进步，因而具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2018年10月08日新修改的权利要求1、4、15、27、34和37如下：
“1. 一种改善生物活性物质溶出度特征的方法，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中在干磨开始5分钟内，所述颗粒具有以颗粒数目计确定的等于或大于1μm的平均粒度，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2，4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，
其中在碾磨期间在磨机中表面活性剂、可碾磨的研磨基质和固体生物活性物质的体积分数选自：0.1-10％w/w表面活性剂；40-79.9％w/w可碾磨的研磨基质；和20-50％固体生物活性物质；
并且
其中在干磨开始5分钟内，所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度。
4. 一种改善生物活性物质溶出度特征的方法，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中在干磨开始5分钟内，所述颗粒具有选自由下列各项组成的组的中值粒度：等于或大于1μm；和等于或大于2μm，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2，4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，并且
其中在碾磨期间在磨机中表面活性剂、可碾磨的研磨基质和固体生物活性物质的体积分数选自：0.1-10％w/w表面活性剂；40-79.9％w/w可碾磨的研磨基质；和20-50％固体生物活性物质；并且
其中在干磨开始5分钟内，所述生物活性物质的中值粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度。
15. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述碾磨时间周期是选自由以下组成的组的范围：2分钟-5分钟以及1分钟-5分钟。
27. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述碾磨助剂具有选自由以下组成的组的浓度：0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％w/w、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％w/w、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％w/w和1％w/w。
34. 组合物，其通过一种改善生物活性物质溶出度特征的方法制备，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中在干磨开始5分钟内，所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度，
其中在干磨开始5分钟内，所述颗粒具有以颗粒数目平均数计确定的等于或大于1μm的平均粒度，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2，4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，并且
其中在碾磨期间在磨机中表面活性剂、可碾磨的研磨基质和固体生物活性物质的体积分数选自：0.1-10％w/w表面活性剂；40-79.9％w/w可碾磨的研磨基质；和20-50％固体生物活性物质。
37. 组合物，其通过一种改善生物活性物质溶出度特征的方法制备，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中在干磨开始5分钟内，所述生物活性物质的中值粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度，
其中在干磨开始5分钟内，所述颗粒具有选自由下列各项组成的组的中值粒度：等于或大于1μm；以及等于或大于2μm，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2，4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，并且
其中在碾磨期间在磨机中表面活性剂、可碾磨的研磨基质和固体生物活性物质的体积分数选自：0.1-10％w/w表面活性剂；40-79.9％w/w可碾磨的研磨基质；和20-50％固体生物活性物质。”
合议组于2018年12月12日向复审请求人再次发出复审通知书，指出：1、复审请求人伊休蒂卡有限公司于2018年10月08日提交的独立权利要求1、4、34和37中，从说明书尤其实施例10-17概括增加了上述技术特征：A）和B），其中“体积分数”属于新增加的术语，未出现在本申请原始公开的内容中，且“体积分数”与0.1-10％w/w、40-79.9％w/w的表述不符，而20-50％固体生物活性物质虽然没有限定是质量分数，但其实施例中均不属于体积分数。因此，原说明书和权利要求书中没有明确地记载上述修改后的内容，修改后的权利要求1也不能由所属技术领域的技术人员根据原说明书和权利要求书所记载的内容直接地、毫无疑义地确定，故权利要求1、4、34和37的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。权利要求2、3、5-33、35、36、38-56也存在相同的缺陷，不符合专利法第33条的规定。2、针对2018年10月08日提交的权利要求书全文替换页（共17页56项），按照权利要求1、4、34、37 中限定“在磨机中表面活性剂、可碾磨的研磨基质和固体生物活性物质的w/w分数选自：0.1-10％表面活性剂；40-79.9％可碾磨的研磨基质；和20-50％固体生物活性物质”进行假定审查，并指出权利要求1-56相对于对比文件1不具备专利法第22第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年03月25日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共16页55项），所作修改为：从权利要求1、4、34和37中删除被认为修改超范围的“体积分数”特征B），并用原权利要求17的总组合量（即，在所述磨机中生物活性物质和研磨基质的总组合量）特征替换，相应地删除原权利要求17；限定“所述干磨持续1分钟-5分钟的时间周期”（修改依据例如参见原从属权利要求15），相应地修改原权利要求15和删除各权利要求中“在干磨开始5分钟内”；相应对各项权利要求的编号和引用关系做适应性修改。
复审请求人认为：1、所述修改是针对复审意见，并根据本申请原始公开的内容对权利要求进行的修改或适应性修改，未超出原说明书和权利要求书记载的范围，符合专利法第33条和专利法实施细则第61条的规定。2、本发明涉及以下出人意料的发现：溶出速率并不始终随着粒径减小而持续提高。特别参见实施例4，其清楚地显示了：一旦足够的碾磨能量已经输入以递送改善的溶出（l分钟碾磨），进一步的尺寸减小（2分钟碾磨）对于溶出速率几乎没有影响。因此，与本领域普遍己知的公知常识相反。合议组并没有证明对比文件1认识到了这一非常重要的要点。此外，复审请求人提供附件1讨论了由于干磨过程中生物活性物质和研磨基质结块导致的干磨活性剂的纳米颗粒的困难。本领域技术人员将容易理解将生物活性物质干磨至纳米颗粒尺寸范围是极其困难的，这是因为结块和附聚的现象，它们随着粒度减小而发生。该结块和附聚导致颗粒变得粘性和团结在一起，并削弱碾磨过程。事实上实现粒度减小的目标其本身是一个非常困难的过程，因此仅仅有暗示并不足以教导本领域技术人员如何来实现粒度减小以获得所需溶出速率。本发明人已发现，将生物活性物质与表面活性剂和研磨基质一起干磨，不仅减少了生物活性物质的小颗粒的聚集和附聚，而且使得批次大小能够增加到大于200g。因此，不仅实现了所需粒度和溶出性质，而且该方法可以放大至更商业相关的规模，因而增加的经碾磨的活性物质的总量是非显而易见的。现有技术没有教导当以商业相关规模碾磨时如何实现所要求保护的溶出速率。再者，知晓如何测量一种特定性质与能够制备将显示所述性质的产品是完全不同的技术。虽然知晓如何测量溶出度是本领域常规的，并且是任何技术人员掌握的基本技巧。然而，能够获得具有本发明的精确溶出性质的组合物绝非本领域的常规技术，因为本领域技术人员将不会有以下直接观念：通过所述碾磨方法是否将改善生物活性物质的溶出性质，更不用说其是否将改善至本发明要求保护的确切程度。综上所述，请求人认为至少修改后的本申请的独立权利要求及其从属权利要求保护的技术方案具有突出的实质性特点和显著的技术进步，符合专利法第22条第3款规定的创造性。
附件1：US5202129A，复印件，共5页，英文，公开日为1993年04月13日。
2019年03月25日新提交的权利要求书如下：
“1. 一种改善生物活性物质溶出度特征的方法，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续1分钟-5分钟的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中所述颗粒具有以颗粒数目计确定的等于或大于1μm的平均粒度，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，
其中在给定的时间在所述磨机中生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由以下组成的组的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg和200kg；并且
其中所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度。
2. 权利要求1所述的方法，其中所述生物活性物质的平均粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％和小于70％。
3. 权利要求1或2所述的方法，其中所述平均粒度落入选自由以下组成的组的范围内：1-1000μm、1-500μm、1-300μm、1-200μm、1-150μm、1-100μm、1-50μm、1-20μm、1-10μm、1-7.5μm、1-5μm和1-2μm。
4. 一种改善生物活性物质溶出度特征的方法，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续1分钟-5分钟的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中所述颗粒具有选自由下列各项组成的组的中值粒度：等于或大于1μm；和等于或大于2μm，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，并且
其中在给定的时间在所述磨机中生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由以下组成的组的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg和200kg；并且
其中所述生物活性物质的中值粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度。
5. 权利要求4所述的方法，其中以颗粒体积计超过1μm的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比：50％、60％、70％、80％、90％、100％。
6. 权利要求4所述的方法，其中以颗粒体积计超过2μm的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比：50％、60％、70％、80％、90％、100％。
7. 前述权利要求中任一项所述的方法，其中X在10-20分钟内达到。
8. 前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-15分钟内达到溶出浓度Y，并且Y是与所述生物活性物质在干磨之前在30分钟后的溶出浓度相等的浓度。
9. 权利要求4-8中任一项所述的方法，其中所述中值粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％和小于70％。
10. 权利要求4-9中任一项所述的方法，其中所述中值粒度落入选自由以下组成的组的范围内：1-1000μm、1-500μm、1-300μm、1-200μm、1-150μm、1-100μm、1-50μm、1-20μm、1-10μm、1-7.5μm、1-5μm、1-2μm、2-1000μm、2-500μm、2-300μm、2-200μm、2-150μm、2-100μm、2-50μm、2-20μm、2-10μm、2-7.5μm和2-5μm。
11. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的结晶度谱选自由以下组成的组：至少50％的所述生物活性物质是结晶的，至少60％的所述生物活性物质是结晶的，至少70％的所述生物活性物质是结晶的，至少75％的所述生物活性物质是结晶的，至少85％的所述生物活性物质是结晶的，至少90％的所述生物活性物质是结晶的，至少95％的所述生物活性物质是结晶的和至少98％的所述生物活性物质是结晶的。
12. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经前述权利要求中任一项所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。
13. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的非晶态含量选自由以下组成的组：少于50％的所述生物活性物质是非晶态的，少于40％的所述生物活性物质是非晶态的，少于30％的所述生物活性物质是非晶态的，少于25％的所述生物活性物质是非晶态的，少于15％的所述生物活性物质是非晶态的，少于10％的所述生物活性物质是非晶态的，少 于5％的所述生物活性物质是非晶态的和少于2％的所述生物活性物质是非晶态的。
14. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的非晶态含量在所述物质经前述权利要求中任一项所述的方法处理前没有明显的增加。
15. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述碾磨时间周期是2分钟-5分钟。
16. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述干磨使用多个碾磨体并且在机械搅拌的磨碎机(水平式或竖立式)、振动研磨机或章动磨中进行，其中所述碾磨体是具有选自由以下组成的组的直径的钢球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。
17. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质选自由以下组成的组中：药物活性物质以及其类似物、同系物和一级衍生物。
18. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质是选自由以下组成的组的NSAID：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康和塞来考昔或它们任何的盐或衍生物。
19. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质是单一物质或两种或多种物质的任何比例的混合物。
20. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质是两种或多种物质的任何比例的混合物，所述混合物另外包含选自由以下组成的组的一种或多种物质：甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、糊精、 菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、豆粕或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、粘土基材料或硅酸铝、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷 基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯和双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
21. 权利要求20所述的方法，其中所述两种或多种物质的混合物中的主要组分的浓度选自由以下组成的组中：5-99％w/w、10-95％w/w、15-85％w/w、20-80％w/w、25-75％w/w、30-60％w/w、40-50％w/w，而所述第二或其次的物质的浓度选自由以下组成的组中：5-50％w/w、5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、10-30％w/w、10-20％w/w、20-40％w/w和20-30％w/w，或如果所述第二或其次的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度选自由以下组成的组：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％w/w、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％w/w、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％w/w和1％w/w。
22. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质选自由以下组成的组：
(a)乳糖一水合物或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物：木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十 二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(b)无水乳糖或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖：乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和PEG3000；十二烷基硫酸钠和PEG6000；十二烷基硫酸钠和PEG8000；十二烷基硫酸钠和PEG10000；十二烷基硫酸钠和Brij700；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407；泊洛沙姆338；泊洛沙姆188；烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚；POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚；游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚；POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(c)甘露醇或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠； 滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和PEG3000；十二烷基硫酸钠和PEG6000；十二烷基硫酸钠和PEG8000；十二烷基硫酸钠和PEG10000；十二烷基硫酸钠和Brij700；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407；泊洛沙姆338；泊洛沙姆188；烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚；POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚；游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚；POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(d)葡萄糖或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和PEG3000；十二烷基硫酸钠和PEG6000；十二烷基硫酸钠和PEG8000；十二烷基硫酸钠和PEG10000；十二烷基硫酸钠和Brij700；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407；泊洛沙姆338；泊洛沙姆188；烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸 酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚；POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚；游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚；POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(e)酒石酸或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和PEG3000；十二烷基硫酸钠和PEG6000；十二烷基硫酸钠和PEG8000；十二烷基硫酸钠和PEG10000；十二烷基硫酸钠和Brij700；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407；泊洛沙姆338；泊洛沙姆188；烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚；POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚；游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚；POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺；和
(f)微晶纤维素或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法 二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠和PEG3000；十二烷基硫酸钠和PEG6000；十二烷基硫酸钠和PEG8000；十二烷基硫酸钠和PEG10000；十二烷基硫酸钠和Brij700；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338；十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407；泊洛沙姆338；泊洛沙姆188；烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚；游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；和双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
23. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下组成的组：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、烷基硫酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、基于脱氧胆酸盐的表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂和胆汁盐。
24. 权利要求23所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组：十二烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、Brij72、Brij700、Brij78、Brij76、克列莫佛EL、克列莫佛RH-40、Dehscofix920、Kollidon25、Kraftsperse1251、卵磷脂、泊洛沙姆407、聚乙二醇3000、聚乙二醇8000、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基苯磺酸钠、十 八烷基硫酸钠、戊烷磺酸钠、soluplus HS15、Teric305、Tersperse2700、Terwet1221、Terwet3785、吐温80和聚山梨醇酯61。
25. 权利要求24所述的方法，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
26. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述碾磨助剂具有选自由以下组成的组的浓度：0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％w/w、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％w/w、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％w/w和1％w/w。
27. 前述任一项权利要求所述的方法，其中使用促进剂或多种促进剂的组合，其中所述促进剂从由以下物质组成的组中选出：表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂和可以形成药物的部分的药剂，所述药物包括固体剂型。
28. 权利要求27所述的方法，其中所述促进剂在选自由以下组成的组的时间时加入至干磨：剩余总碾磨时间的100％时、剩余总碾磨时间的1-5％时、剩余总碾磨时间的1-10％时、剩余总碾磨时间的1-20％时、剩余总碾磨时间的1-30％时、剩余总碾磨时间的2-5％时、剩余总碾磨时间的2-10％时、剩余总碾磨时间的5-20％时和剩余总碾磨时间的5-20％时。
29. 权利要求27-28中任一项所述的方法，其中促进剂选自由以下组成的组：交联的PVP(交聚维酮)、交联的羧甲纤维素(交联羧甲纤维素)、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮(PVP)、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K29/32和聚维酮K30。
30. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述测量样品或其原型制剂的溶出度特征所改善的系数选自由以下组成的组：其中X在10分钟内 达到、其中X在10-20分钟内达到、其中X在10-30分钟内达到、其中X在10-40分钟内达到、其中X在10-50分钟内达到、其中X在20-30分钟内达到、其中X在20-40分钟内达到、其中X在20-50分钟内达到、其中X在30-40分钟内达到、其中X在30-50分钟达到和其中X在40-50分钟内达到，其中将X定义为与在60分钟后所述生物活性物质或化合物的对照样品或其原型制剂所达到的溶出浓度相等的浓度。
31. 前述任一项权利要求所述的方法，其中所述测量样品或其原型制剂的溶出度特征所改善的系数选自由以下组成的组：其中Y在5分钟内达到、其中Y在10分钟内达到、其中Y在10-15分钟内达到、其中Y在10-20分钟内达到、其中Y在10-25分钟内达到、其中Y在15-20分钟内达到、其中Y在15-25分钟内达到、其中Y在20-25分钟内达到，其中将Y定义为与在30分钟后所述生物活性物质或化合物的对照样品(或其原型制剂)所达到的溶出浓度相等的浓度。
32. 组合物，其包含由权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质。
33. 组合物，其通过一种改善生物活性物质溶出度特征的方法制备，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续1分钟-5分钟的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度，
其中所述颗粒具有以颗粒数目平均数计确定的等于或大于1μm的平均粒度，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，并且
其中在给定的时间在所述磨机中生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由以下组成的组的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg和200kg。
34. 权利要求33所述的组合物，其中所述生物活性物质的平均粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％和小于70％。
35. 权利要求33-34中任一项所述的组合物，其中所述平均粒度落入选自由以下组成的组的范围内：1-1000μm、1-500μm、1-300μm、1-200μm、1-150μm、1-100μm、1-50μm、1-20μm、1-10μm、1-7.5μm、1-5μm和1-2μm。
36. 组合物，其通过一种改善生物活性物质溶出度特征的方法制备，所述方法包括以下步骤：
在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续1分钟-5分钟的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，
其中所述生物活性物质的中值粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度，
其中所述颗粒具有选自由下列各项组成的组的中值粒度：等于或大于1μm；以及等于或大于2μm，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的，
其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，
其中所述碾磨助剂是表面活性剂，
其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，并且
其中在给定的时间在所述磨机中生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由以下组成的组的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg和200kg。
37. 权利要求36所述的组合物，其中以颗粒体积计大于1μm的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比：50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％。
38. 权利要求37所述的组合物，其中以颗粒体积计大于2μm的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比：50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％。
39. 权利要求36-38中任一项所述的组合物，其中所述中值粒度减小的系数选自由以下组成的组：小于5％、小于10％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％和小于70％。
40. 权利要求36-39中任一项所述的组合物，其中所述中值粒度落入选自由以下组成的组的范围内：1-1000μm、1-500μm、1-300μm、1-200μm、1-150μm、1-100μm、1-50μm、1-20μm、1-10μm、1-7.5μm、1-5μm、1-2μm、2-1000μm、2-500μm、2-300μm、2-200μm、2-150μm、2-100μm、2-50μm、2-20μm、2-10μm、2-7.5μm和2-5μm。
41. 权利要求33-40中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的结晶度谱选自由以下组成的组：至少50％的所述生物活性物质是结晶的，至少60％的所述生物活性物质是结晶的，至少70％的所述生物活性物质是结晶的，至少75％的所述生物活性物质是结晶的，至少85％的所述生 物活性物质是结晶的，至少90％的所述生物活性物质是结晶的，至少95％的所述生物活性物质是结晶的和至少98％的所述生物活性物质是结晶的。
42. 权利要求33-41中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经权利要求1-31中任一项所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。
43. 权利要求33-42中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的非晶态含量选自由以下组成的组：少于50％的所述生物活性物质是非晶态的，少于40％的所述生物活性物质是非晶态的，少于30％的所述生物活性物质是非晶态的，少于25％的所述生物活性物质是非晶态的，少于15％的所述生物活性物质是非晶态的，少于10％的所述生物活性物质是非晶态的，少于5％的所述生物活性物质是非晶态的和少于2％的所述生物活性物质是非晶态的。
44. 权利要求33-43中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的非晶态含量在所述物质经权利要求1-31中任一项所述的方法处理后没有明显的增加。
45. 权利要求33-44中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质选自由以下组成的组中：药物活性物质及其类似物、同系物和一级衍生物。
46. 权利要求33-45中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质是选自由以下组成的组的NSAID：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康和塞来考昔或它们任何的盐或衍生物。
47. 权利要求33所述的组合物，其通过权利要求25所述的方法制备。
48. 权利要求47所述的组合物，其包含乳糖和十二烷基硫酸钠。
49. 权利要求47所述的组合物，其包含甘露醇和十二烷基硫酸钠。
50. 药物组合物，其包含由权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质和药用载体。
51. 有效量的权利要求50所述的药物组合物在制造用于治疗医学疾病、病症或功能障碍的药物中的用途。
52. 通过权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质在制造用于治疗需要这种治疗的人的药物中的用途。
53. 用于制造药用剂型的方法，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的由根据权利要求1-31中任一项的方法制备的生物活性物质与药用载体或赋形剂结合从而制备药物组合物，并且将所述组合物加工以制备药用剂型。
54. 用于制造对于兽医用途可接受的剂型的方法，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的由权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质与可接受载体或赋形剂结合从而制备组合物，并且将所述组合物加工以制备对于兽医用途可接受的剂型。
55. 用于制造对于农业用途可接受的剂型的方法，所述方法包括以下步骤：将有效量的由权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质与可接受载体或赋形剂结合从而制备组合物，并且将所述组合物加工以制备对于农业用途可接受的剂型。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2017年11月16日复审请求时提交了权利要求全文替换页（共16页56项），所作修改为：对权利要求2、9、35和40进行了适应性修改，使其分别与独立权利要求1和34的限定保持一致；依据原始权利要求4、9、37和40，中文说明书第5页第3段，母案PCT原始公开文本第5页第14-16行，将权利要求4和37中的术语“平均”澄清性地修改为“中值”。
复审请求人于2018年10月08日提交了权利要求书全文替换页（共17页56项），所作修改为：在独立权利要求1、4、34和37中进一步包括以下特征：A）所述粒度特征在干磨开始5分钟内实现；和B）在碾磨期间在磨机中表面活性剂、可碾磨的研磨基质和固体生物活性物质的体积分数选自：0.1-10％W彻表面活性剂；40-79.9％W／W可碾磨的研磨基质；和20-50％固体生物活性物质。并据此对权利要求15和27进行了适应性修改。
复审请求人于2019年03月25日提交了权利要求书全文替换页（共16页55项），所作修改为：从权利要求1、4、34和37中删除被认为修改超范围的“体积分数”特征B），并用原权利要求17的总组合量（即，在所述磨机中生物活性物质和研磨基质的总组合量）特征替换，相应地删除原权利要求17；限定“所述干磨持续1分钟-5分钟的时间周期”（修改依据例如参见原从属权利要求15），相应地修改原权利要求15和删除各权利要求中“在干磨开始5分钟内”；相应对各权项的编号和引用关系做适应性修改。
合议组认为，复审请求人于2019年03月25日提交的权利要求书全文替换页中删除了“体积分数”特征B），克服了复审通知书指出的不符合专利法第33条的规定的缺陷，且修改后进一步限定的权利要求在原始说明书和权利要求书中有相关记载和出处，符合专利法第33条和专利法实施细则第61条的规定。
故本复审请求审查决定所针对的文本为：分案申请递交日2014年03月07日提交的说明书摘要、说明书第1-370段（即第1-76页）、说明书附图图1-图11（即第1-6页），以及2019年03月25提交的权利要求第1-55项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明与最接近的现有技术相比存在的区别技术特征为本领域中用于解决发明实际解决的技术问题的常用技术手段，则通常认为现有技术中存在将该区别技术特征应用于该最接近现有技术解决所述技术问题的技术启示，则该发明是显而易见的，不具有突出的实质性特点，不具有创造性。
权利要求1要求保护一种改善生物活性物质溶出度特征的方法，所述方法包括以下步骤：在磨机中干磨固体生物活性物质、碾磨助剂和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续1分钟-5分钟的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的所述生物活性物质的颗粒，其中所述颗粒具有以颗粒数目计确定的等于或大于1μm的平均粒度，其中所述可碾磨的研磨基质是以下中的至少一种：乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素和酒石酸，其中所述生物活性物质选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物，其中所述碾磨助剂是表面活性剂，其中在给定的时间在所述磨机中生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由以下组成的组的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg和200kg；并且其中所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％并且所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度。
对比文件1公开了用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法，所述方法用于生产包含生物活性化合物的纳米粒的组合物，所述方法包括下列步骤：在包括多个研磨体的研磨机中将固体生物活性化合物和可研磨的磨剂（即本发明所述“研磨基质”）干磨一段时期，所述时期足以产生固体分散体，所述固体分散体包含分散在至少部分研磨的磨剂中的所述生物活性化合物的纳米粒（参见其权利要求1）。其中所述生物活性化合物选自：抗肥胖症药、中枢神经系统兴奋剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌药、肿瘤治疗剂、抗催吐药、镇痛药、心血管药、抗炎药诸如NSAID（即非甾体抗炎药）和COX-2抑制剂、驱肠虫药、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药剂、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑药、镇静药(安眠药和神经安定药)、收敛剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液产品和替代物、心脏变力剂、造影剂、咳嗽抑制剂(祛痰药和粘液溶解药)、诊断剂、诊断成像剂、利尿药、多巴胺能药(抗帕金森病剂)、止血剂、免疫剂、脂质调节剂、肌肉弛缓药、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、兴奋剂和减食欲药、拟交感神经药、甲状腺剂、血管扩张药和黄嘌呤；所述活性物质是双氯芬酸（权利要求1中非甾体抗炎药NSAID的下位概念）（参见其权利要求9、26）。对比文件1公开了术语“纳米粒形式”包括纳米粒组合物，其中所述组合物至少包括平均粒度小于1000nm的纳米粒（参见说明书第18页第6段）。因而，权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的技术方案的区别技术特征在于：权利要求1限定了1）可碾磨的具体研磨基质并还含有表面活性剂的碾磨助剂以及可以是不同的所述生物活性物质；2）其中所述颗粒在干磨持续1分钟-5分钟的时间周期内具有以颗粒数目计确定的等于或大于1μm的平均粒度，所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％，并具有“所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度”的技术效果；3）限定了在所述磨机中生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由以下组成的组的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg和200kg。根据上述区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题是：提供平均粒度更大的更具体的碾磨方法，以改善生物活性物质溶出度。
对于区别技术特征1），首先，对比文件1具体公开了其中所述磨剂选自：硫酸氢钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、琥珀酸、延胡索酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、氯化铵、甲胺盐酸盐、溴化铵、结晶氢氧化物、碳酸氢盐、药用碱金属的碳酸氢盐、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、明矾、氯化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和乳糖。对比文件1公开了所述磨剂将在干磨条件下物理降解以促进纳米粒形式的生物活性化合物的形成和保持（参见说明书第20页第5段-第21页第6段、权利要求11）。即所述磨剂为本发明的研磨基质，对比文件1公开了研磨基质可以是酒石酸和乳糖，甘露醇、葡萄糖和微晶纤维素一样属于本领域常规的研磨基质，其效果是可以预料得到的。
其次，对于含有表面活性剂的碾磨助剂，对比文件1公开了在本发明的另一个实施方案中，在要被研磨的混合物中还包含促进剂。适用于本发明的这样的促进剂包括稀释剂，表面稳定剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、甜味剂、增香剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、以及可以形成药物的一部分的试剂，包括固体剂型，或需要其它的特定药物递送的其它材料，例如以下在标题医学和药物组合物下列出的试剂和介质，或它们的任意组合（参见说明书第38页第9段-第39页第1段）。表面稳定剂的实例包括CTAB、氯化十六烷基吡啶鎓、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、具有氧化乙烯和甲醛的(4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚聚合物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、带电磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、琥珀酸二辛基磺酸酯（参见说明书第33页第4段-第35页第1段）。因此，为了更好地研磨，所属领域技术人员根据需要，有动机加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，而表面活性剂是作为促进剂、稳定剂还是作为碾磨助剂，是由本身性质决定，其效果实质相同。
最后，对于可以是不同的所述生物活性物质，对比文件1公开了所述方法特别适用于在生理pH值水溶性差的化合物。对比文件1公开了本发明的方法的普通适用性，对适于本发明的方法的药物的详尽罗列将长得难以承受；这样的化合物包括但不限于：双氯芬酸，环孢素A、孕烯诺龙、黄体酮、睾酮（参见说明书第26页第3段-第29页第1段），因此，选用生物活性物质为孕酮、美他沙酮、环孢素A、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物也是显而易见的，其效果是可以预料得到的。
对于区别技术特征2），其中所述颗粒在干磨持续1分钟-5分钟的时间周期内具有以颗粒数目计确定的等于或大于1μm的平均粒度，所述生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％，并具有“所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度”的技术效果。对比文件1公开了：众所周知，微粒药物的溶出速率将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。因此，着眼于控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究了制造细碎的或大小分级的药物的方法。例如，已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。已经进行了深入的科学研究，通过用诸如研磨和磨碎的方法将所述试剂转化成超细粉末以改善活性剂的溶解度。这些技术可以用于通过增加总表面积和降低平均粒度来增加微粒固体的溶出速率（参见说明书第1页第4段-第2页第3段)。即对比文件1公开了其中制备的纳米粒形式的生物活性化合物具有增加的溶解度以及更迅速的溶出（即相当于改善了改善生物活性物质溶出度特征）。在常规干磨中，精细的限度一般达到约100微米(100,000nm)的范围（参见说明书第2页第1段)，对比文件1所述方法使用“常规的”生物活性化合物为原料，其具有大于约2微米的有效平均粒度（参见说明书第18页第7段）。对比文件1的方法可以得到平均粒度小于1000 nm的纳米粒，表明将生物活性物质碾磨为小于1μm的平均粒度并不存在技术障碍，由于其粒度减小而增加表面积从而可以增加所述生物活性物质的溶出度，虽然对比文件1没有具体公开其在干磨持续1分钟-5分钟的时间周期内是否具有“所述生物活性物质的溶出度被改善以致于在10-30分钟内达到溶出浓度X，其中X是与所述生物活性物质在干磨之前在60分钟后的溶出浓度相等的浓度”的技术效果，但根据对比文件1的教导，只要减小粒度就可以增加所述生物活性物质的溶出度，为了获得适宜的或更好的溶解度，所属领域技术人员有动机将生物活性物质碾磨合适的粒度，研磨后的生物活性物质颗粒的平均粒度是本领域技术人员通过常规试验如以溶出速率作为考察指标进行筛选试验就可以确定的。而在确定了研磨后生物活性物质颗粒的平均粒度之后，平均粒度减小的系数是本领域技术人员容易计算得到的。换言之，对比文件1的方法不仅可以得到平均粒度小于1000 nm的纳米粒，而在没有必要碾磨更小粒度时，本领域技术人员有动机通过常规的实验手段试用其他平均粒度的碾磨效果，从而获得所需改善的溶出度。此外，对比文件1公开了研磨时间选自：5分钟-2小时，5分钟-1小时，5分钟-45分钟，5分钟-30分钟，和10分钟-25分钟（参见权利要求5），因此为了节省时间加快效率，选择“在干磨持续1分钟-5分钟的时间周期”内研磨并达到上述效果也是本领域技术人员通过常规的实验手段就可以获得的。
对于区别技术特征3），在所述磨机中生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由以下组成的组的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg和200kg。本领域技术人员通过常规选择或以研磨效果作为考察指标，通过本领域常用的优选比较实验，可以确定生物活性物质和研磨基质的总组合量，其效果也是可以预期的。
综上所述，在对比文件1的基础上，本领域技术人员容易想到在被研磨的混合物中加入乳糖、酒石酸等作为研磨基质，加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂作为碾磨助剂，结合本领域常规技术手段得到权利要求1要求保护的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著进步，不具备专利法第22第3款规定的创造性。
权利要求4请求保护一种改善生物活性物质溶出度特征的方法。虽然权利要求4在权利要求1的基础上，将平均粒度限定为中值粒度，而中值粒度是本领域描述平均粒度的易获得的常用参数形式。因此，基于与上述基本相同的理由，权利要求4不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-3、5-10直接或间接从属于权利要求1或4，分别进一步限定粒度减少系数、粒度范围或溶出速度和浓度。如上所述，研磨后的生物活性物质颗粒的平均粒度是本领域技术人员通过常规选择或以溶出速率作为考察指标通过优选比较试验可以确定的。而在确定了研磨后生物活性物质颗粒的平均粒度之后，平均粒度减小的系数或范围是本领域技术人员容易计算得到的。对于溶出度特征改善，对比文件1公开微粒药物的溶出速率将随着表面积增加而增加，本领域技术人员能够预期干磨后的生物活性物质的粒径变小，表面积增加，其溶出速率也将随之改善，并能通过常规的实验手段测定其溶出改善情况。因此，在其引用的权利要求1或4不具备创造性的前提下，从属权利要求2-3、5-10不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求11、12限定了生物活性物质的结晶度谱，从属权利要求13-14限定了生物活性物质的非结晶态含量。对比文件1公开了所述方法可以使用结晶状态的雷洛昔芬（参见说明书第50页倒数第1-3段）。而本领域通常认为结晶状态的化合物的结晶度为100%，非结晶态含量为0，在本申请权利要求11和13所述的范围内。对比文件1还公开了，XRD-光谱(图12)显示，纳米粒雷洛昔芬HCl处于与商购雷洛昔芬HCl相同的结晶相，并且表明颗粒保持结晶（参见说明书第77页倒数第2段，附图12）。可见对比文件1公开结晶状态的生物活性物质（雷洛昔芬HCl）在干磨前后的结晶相相同，非晶态含量经所述方法处理没有明显增加。因而，在其所引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求11-14也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求15进一步限定碾磨时间，从属权利要求16进一步限定碾磨设备和碾磨体。对比文件1公开了研磨时间选自：5分钟-2小时，5分钟-1小时，5分钟-45分钟，5分钟-30分钟，和10分钟-25分钟（参见权利要求5）。研磨介质（即碾磨体）是钢球，所述钢球的直径选自由下列组成的组：1-20mm，2-15mm，和3-10mm（参见权利要求7）。对比文件1还公开了生物活性化合物基质和磨剂与多个研磨体以合适的比例组合在机械搅拌的研磨室以预订的搅动强度达预订的时期。适合的介质研磨机包括但不限于下列：高能球，砂，珠或珠(pearl)研磨机，篮式研磨机，轨道式研磨机，振动作用球磨机，多轴振荡器/混合器，搅拌式球磨机，卧式小介质研磨机，多环粉碎研磨机等，包括小的研磨介质。优选在球磨机中实现干磨（参见说明书第24页最后一段，第25页第3-4段）。可见对比文件1公开了权利要求15-16的附加技术特征。因此为了节省时间加快效率，选择2分钟-5分钟的碾磨时间周期也是本领域技术人员通过常规的实验手段就可以获得的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求15-16不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求17-18限定了生物活性物质。对比文件1公开了所述生物活性化合物包括治疗活性化合物，包括用于兽和人使用的化合物，以及农业化合物例如杀虫剂，除草剂和杀真菌剂，发芽剂等，以及生物制剂，氨基酸，蛋白，多肽，核酸，以及它们的类似物，同系物以及一级衍生物。对比文件1列举的具体的生物活性化合物包括双氯芬酸（参见权利要求8-10，说明书第26-27页）。可见对比文件1公开了权利要求17-18的附加技术特征。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求17-18不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求19-20进一步限定研磨基质的具体种类。从属权利要求21、22分别限定了研磨基质的浓度及具体组成。使用单一基质或两种或多种基质的任何比例的混合物作为研磨基质是本领域常规技术手段。如上所述，对比文件1公开的研磨基质包括酒石酸、乳糖（参见权利要求11）。可见，从属权利要求20的附加技术特征已经被对比文件1公开。在对比文件1公开了研磨基质种类的基础上，本领域技术人员可以通过常规选择或以研磨效果作为考察指标通过优选比较试验来确定研磨基质的浓度和具体组成，且其效果是可以预期的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求19-22不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求23-25进一步限定了表面活性剂，权利要求26进一步限定了碾磨助剂的浓度，权利要求27限定了促进剂。如上所述，对比文件1公开了表面稳定剂的实例包括CTAB、氯化十六烷基吡啶鎓、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、具有氧化乙烯和甲醛的(4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚聚合物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、带电磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、琥珀酸二辛基磺酸酯（参见说明书第33页第4段-第35页第1段）。对比文件1公开了适用于本发明的这样的促进剂包括稀释剂，表面稳定剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、甜味剂、增香剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、以及可以形成药物的一部分的试剂，包括固体剂型（参见说明书第38页第9段-第39页第1段）。可见，从属权利要求23-25、27的附加技术特征已经在对比文件1中公开。而在对比文件1公开了研磨助剂的种类的情况下，本领域技术人员可以通过常规选择或以研磨效果作为考察指标通过优选比较试验来确定其具体浓度，且其效果是可以预期的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求23-27不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求28-29进一步限定了加入促进剂的时机及具体促进剂物质。在对比文件1公开促进剂的基础上，通过常规实验可以确定它们的浓度、使用量以及加入的时机和常用的促进剂，其效果也是可以预期的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求28-29不具备专利法第22条第3条规定的创造性。
从属权利要求30-31限定了溶出度特征改善系数。对比文件1公开了微粒药物的溶出速率将随着表面积增加而增加，增加表面积的一种方法是减小粒度。所属领域技术人员通过常规的实验手段即可测定其溶出改善情况。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求30-31不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求32要求保护组合物，其包含由权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质。权利要求1-31的方法中已经包含了产品的技术特征，结合对权利要求1-31的评述，本领域技术人员容易得到所述方法制备的生物活性物质，从而得到权利要求32所述的组合物。因此，权利要求32不具备合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求33-47要求保护组合物。结合对权利要求1-31的评述，基于基本相同的理由，本领域技术人员容易得到所述组合物。因此，权利要求33-47不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求48-49要求保护权利要求47所述的组合物，在对比文件1公开的碾磨基质和表面活性剂的基础上，所属领域技术人员选择乳糖和十二烷基硫酸钠，甘露醇和十二烷基硫酸钠是容易的，在其所引用的权利要求不具备创造性时，权利要求48-49不符合专利法22条第3款规定的创造性。
权利要求50要求保护药物组合物，其包含由权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质和药用载体。结合对权利要求1-31的评述，本领域技术人员容易得到所述生物活性物质。本领域公知，药用载体可以改善制剂的成型性、稳定性、安全性和疗效，可以根据需要选择使用。同时对比文件1进一步公开了本发明的药物可以包括任选与磨剂的至少一部分一起的纳米粒形式的药用化合物，结合有一种或多种药用载体，以及其它的通常用于药用组合物制备的其它试剂（参见说明书第40页最后一段-第41页第1段）。因此本领域技术人员容易想到将本发明所述的生物活性物质和药用载体结合得到一种药物组合物。因此，权利要求50不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求51要求保护有效量的权利要求50所述的药物组合物在制造用于治疗医学疾病、病症或功能障碍的药物中的用途，权利要求52要求保护通过权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质在制造用于治疗需要这种治疗的人的药物中的用途。对比文件1公开了所述生物活性化合物包括治疗活性化合物，包括用于兽和人使用的化合物，以及农业化合物例如杀虫剂，除草剂和杀真菌剂，发芽剂等，并且列举了多种的具体的生物活性化合物（参见说明书第26-27页）。而药物组合物的治疗作用通常由其包含的生物活性物质决定。结合对权利要求1-31的评述，本领域技术人员容易得到所述药物组合物，并且可以预料到其具有所述生物活性化合物的功能，从而有动机将其用于制备治疗医学疾病、病症或功能障碍的药物。因而，在所引用的权利要求不具有创造性的前提下，权利要求51-52不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求53要求保护用于制造药用剂型的方法，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的由根据权利要求1-31中任一项的方法制备的生物活性物质与药用载体结合从而制备药用剂型，基于上述公开内容，结合对权利要求1-31的评述，本领域技术人员容易得到所述生物活性物质。而将治疗有效量的生物活性物质与药用载体结合从而制备药用剂型，属于本领域常规技术手段。因此，权利要求53不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求54要求保护用于制造对于兽医用途可接受的剂型的方法，权利要求55要求保护用于制造对于农业用途可接受的剂型的方法。如上所述，对比文件1进一步公开了本发明的药物可以包括任选与磨剂的至少一部分一起的纳米粒形式的药用化合物，结合有一种或多种药用载体，以及其它的通常用于药用组合物制备的其它试剂。同时在对比文件1公开生物活性化合物的基础上，所属领域技术人员选择适用于兽医或农用的活性化合物是容易的，并根据兽医或农用领域常规的赋形剂制成常用的兽医或农用产品是容易的，因而，在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求54、55也不具备专利法22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为：
1）说明书实施例4中将双氯芬酸（0.60g）和甘露醇（5.40g）的混合物碾磨1分钟（B）或 2分钟（C）。经碾磨的产物和未经研磨物质（A）的PSD以及溶出度表现得以测量。将结果概述在表4中。与未经碾磨的物质相比，经1分钟和2分钟碾磨的物质具有减小的尺寸，但是尺寸仍然在1-10微米的范围内。根据溶出度测量值X和Y，与未经碾磨的样品相比，两种物质的溶出度都得到很大改善。再次，此数据还显示一旦投入足够的碾磨能量以提供改善的溶出度（1分钟碾磨），进一步的尺寸减小（2分钟）对溶出度几乎没有影响。
表4
由此可知，实施例4显示1分钟碾磨和2分钟碾磨后的尺寸分别为2.20μm和1.23μm，其在给定的时间在所述磨机中生物活性物质和研磨基质的总组合量6.0g，与权利要求限定的“其中在给定的时间在所述磨机中生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由以下组成的组的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg和200kg”不同，且在小批量实验中尺寸2.20μm和1.23μm属于同样数量级别的平均粒度，彼此之间的差异不大，不足以说明小纳米粒的溶出速率，也不能构成复审请求人所谓的出人意料的发现，更不能证明本申请权利要求具有所述效果。
2）附件1(US5202129A)虽然讨论了干磨过程中由于生物活性物质和研磨基质结块和附聚的现象，导致的干磨活性剂的纳米颗粒的困难。但附件1和对比文件1的方法（如上所述对比文件1公开并且为了防止聚集，加入非离子表面活性剂S-630和离子表面活性剂十二烷基硫酸钠SDS）可以克服结块和附聚的现象，得到平均粒度小于1000 nm的纳米粒，表明将生物活性物质碾磨为小于1μm的平均粒度不再存在技术障碍。此外，说明书中没有记载放大至更商业相关的规模具有克服技术上的难题和预料不到的技术效果。
3）如上所述，对比文件1公开了减小粒度增加溶解度的技术启示，着眼于控制用于药物颗粒的尺寸和尺寸范围，通过用诸如研磨和磨碎的方法将所述试剂转化成超细粉末以改善活性剂的溶解度。虽然在常规干磨中，精细的限度一般达到约100微米(100,000nm)的范围，对比文件1所述方法使用“常规的”生物活性化合物为原料，其具有大于约2微米的有效平均粒度。对比文件1的方法可以得到平均粒度小于1000 nm的纳米粒，结合对比文件1公开的整体内容所属领域技术人员有动机将生物活性物质碾磨为本申请的粒度，从而获得所需改善的溶出度。因此，本发明所述的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的。本申请说明书没有记载本发明选择所述平均粒径、平均粒径减少率的详细理由和筛选过程。从本申请说明书实施例可知，实施例1研磨1min组、实施例9研磨2min组以及实施例14-16研磨10min组的观察结果显示，虽然研磨后的生物活性物质颗粒的平均粒径大于1微米、平均粒径减少率小于70%，但不在10-30分钟内达到溶出浓度X。相反，实施例1研磨2min组、实施例2研磨2min组、实施例4研磨1min组及2min组、实施例11研磨2min组、实施例12研磨10min组平均粒径大于1微米、平均粒径减少率大于70%，也能取得“生物活性物质能在10-30分钟内达到X的溶出浓度”的技术效果。由此可见，“在10-30分钟内达到溶出浓度X”并不是本申请所述的“等于或大于1μm的平均粒度”、“生物活性物质的平均粒度已经减小小于70％”相对于其他平均粒径、其他平均粒径减少率的技术方案在改善溶出速度方面所取得预料不到的技术效果。同时，本申请说明书和意见陈述书也没有提供证据来证明本发明技术方案相对于对比文件1更小的纳米粒具有何种预料不到的技术效果。
综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力，权利要求1-55所述的技术方案依然不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年08月01日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定, 复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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