发明创造名称：包含官能化碳酸钙的快速崩解固体剂型配制剂及其制备方法
外观设计名称：
决定号：181895
决定日：2019-06-20
委内编号：1F250803
优先权日：
申请（专利）号：201380052937.7
申请日：2013-10-10
复审请求人：OMYA国际股份公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：卢立明
合议组组长：卫军
参审员：尹瑶菲
国际分类号：A61K9/00,A61K9/20
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380052937.7，名称为“包含官能化碳酸钙的快速崩解固体剂型配制剂及其制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为OMYA国际股份公司，申请日为2013年10月10日，最早优先权日为2012年10月12日，公开日为2015年07月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月17日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是： 权利要求1-18不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为 2015年04月10日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书第1-22页、说明书附图第1-9页、说明书摘要和摘要附图；2017年11月02日提交的权利要求第1-18项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种片剂形式的快速崩解剂型，包含官能化天然和/或合成碳酸钙、至少一种活性成分以及至少一种崩解剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，并且其中该片剂具有范围为40至100N的硬度以及范围为0.4至1.3MPa的相应拉伸强度并且当被引入水性环境中时该片剂在小于3分钟内或在3分钟内崩解，并且其中该官能化天然或合成碳酸钙具有5m2/g至200m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。
2. 根据权利要求1的快速崩解剂型，其中天然碳酸钙源选自大理石、方解石、白垩、石灰石和白云石和/或其混合物。
3. 根据权利要求1的快速崩解剂型，其中合成碳酸钙为沉淀碳酸钙(PCC)，包含文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形。
4. 根据权利要求3的快速崩解剂型，其中该沉淀碳酸钙(PCC)是棱柱形、菱面体形或偏三角面体形PCC或其混合物。
5. 根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该酸选自盐酸，硫酸，亚硫酸，硫酸氢盐，磷酸，磷酸组合乙酸、甲酸或柠檬酸或其酸式盐，及其混合物。
6. 根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有15m2/g至150m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。
7. 根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有0.1μm至50μm的重量中值颗粒直径d50，通过使用Malvern Mastersizer X长床测量。
8. 根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有的以孔体积/单位粒子体积形式确定的粒子内孔隙率在20vol.-％至99vol.-％范围内，其由汞孔隙率测定法测量值计算。
9. 根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该至少一种活性成分选自药物活性成分、非活性药物前驱体、生物活性成分、非活性生物前驱体和/或其混合物。
10. 根据权利要求1或2的快速崩解剂型，进一步包含天然或合成香味剂、天然或合成调味剂、天然或合成着色剂、天然或合成甜味剂和/或其混合物。
11. 根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该至少一种崩解剂选自改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉、微晶纤维素、烷基纤维素酯、羟基烷基纤维素酯、羧烷基纤维素酯、藻酸盐、微晶纤维素及其多晶型、离子交换树脂、树胶、甲壳质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联泼拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧基甲基纤维素钠/钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶或其混合物。
12. 根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该至少一种崩解剂以基于官能化天然或合成碳酸钙重量计为0.3wt％至10wt％的量存在。
13. 根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该快速崩解剂型 进一步包含泡腾剂。
14. 根据权利要求13的快速崩解剂型，其中该泡腾剂选自酸、酸式盐或碳酸氢盐。
15. 通过直接压制生产权利要求1-14任一项的片剂的方法。
16. 生产权利要求1-14任一项的片剂的方法，通过在高剪切流化床中湿式粒化并且随后压实来进行。
17. 官能化天然或合成碳酸钙在根据权利要求1至14任一项的快速崩解剂型中的用途。
18. 官能化天然或合成碳酸钙在快速崩解剂型中的用途，其中该快速崩解剂型包含片剂、微型片剂、粒剂或丸剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，并且其中该官能化天然或合成碳酸钙具有5m2/g至200m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量，并且其中该片剂当被引入水性环境中时在小于3分钟内或在3分钟内崩解。”
驳回决定认为，对比文件1（US20050244493A1，公开日为2005年11月03日）公开了一种快速崩解的口腔用片剂（参见说明书第1页第5段和第12段）：快速崩解口腔用片剂包括碳酸钙、糖醇和崩解剂,碳酸钙可以是沉淀碳酸钙，典型的沉淀碳酸钙是通过对氢氧化钙进行碳酸饱和反应，是在氢氧化钙水溶液中通入二氧化碳气体生成的；对比文件1进一步公开了（参见说明书第3页第31段）：该快速释放片剂包括二氧化钛、糖醇、崩解剂和一种或多种药剂学上活性成分。对比文件1进一步公开了（参见说明书第4页第37段、第39段至第41段）：片剂崩解度的测定方法是将片剂置于37℃的去离子水中测定的，并公开了实施例3制得的片剂的硬度（H）分别为2.43kP和7.26 kP，崩解时间分别为11秒、17秒和27秒。可见，对比文件1公开了一种崩解时间小于3分钟内或在3分钟内崩解的片剂形式的快速崩解剂型。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1的快速崩解剂型中包含官能化天然和/或合成碳酸钙，而非沉淀碳酸钙，限定了官能化天然和/或合成碳酸钙的制备方法；并限定了片剂形式的快速崩解剂型的拉伸强度和官能化天然或合成碳酸钙的比表面积及其测定方法。权利要求1实际解决的技术问题是提供另外一种可供替代的快速崩解剂型。对于上述区别，对比文件2（CN102170867A，2011年08月31日）公开了一种新的受控释放的活性剂载体，并具体揭露了（参见说明书第1页第17段至第20段，说明书第3页第43段和第47段和说明书第4页第48段，第52段至54段）：活性剂受控释放的载体包含表面反应的天然或合成碳酸钙，是由天然或合成碳酸钙与二氧化碳和一种或多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供给；本发明表面反应的碳酸钙载体适合于运输适合嵌入表面反应的碳酸钙载体的颗粒内和/或颗粒间孔的任意试剂，例如：药学活性剂，生物学活性剂等。试剂吸收/递送机理可为水的侵入性压力观察到快速崩解，也可因破坏表面反应的钙颗粒结构本身发生破坏而快速的局部释放；并且表面反应的碳酸钙载体具有内孔和间孔结构，从而能够通过给定试剂的孔径尺寸和/或孔隙体积和/或表面积来控制吸收特征；表面反应的天然或合成碳酸钙具有比表面积为5m2/g至200m2/g，根据ISO9277用氮气和BET方法来测量，可见，对比文件2给出了表面反应的天然或合成碳酸钙作为具有内孔和间孔结构的药物活性剂载体，可通过调节给定试剂的孔径尺寸和/或孔隙体积和/或比表面积控制吸收特征的技术启示，因此，本领域技术人员有动机将对比文件2中表面反应的天然或合成碳酸钙替换对比文件1中的沉淀碳酸钙，以获得另外一种可供替代的快速崩解剂型。此外，片剂拉伸强度作为片剂质量指标评价参数，是本领域技术人员通过常规实验即可获得。对于其技术效果，对比文件1公开了由沉淀碳酸钙和崩解剂制备得到的片剂崩解时间小于3分钟，对比文件2中的表面反应钙颗粒具有内孔和间孔结构，本领域技术人员可合理预期使用表面反应钙颗粒制备得到的片剂也具有快速崩解的技术效果。综上，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2至14是对天然碳酸钙源、合成碳酸钙、酸、官能化天然或合成碳酸钙的参数、活性成分、崩解剂和泡腾剂的限定，上述限定内容或者已被对比文件1或2公开，或者为本领域的常规选择，从属权利要求2至14不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求15请求保护通过直接压制生产权利要求1-14任一项的片剂的方法，权利要求16请求保护生产权利要求1-14任一项的片剂的方法，通过在高剪切流化床中湿式粒化并且随后压实来进行。对权利要求1-14的评述请参见前述审查意见。权利要求15和16与对比文件1的区别还在于：权利要求15-16限定了片剂的生产方法。对于上述区别，本领域技术人员可根据物料的流动性和可压性，通过常规技术手段选择直接压片法和湿法制粒压片法来制备片剂。对于湿法制粒压片的具体操作，鉴于工业上常用的复合型制粒机器壁上安装有切割刀，具备搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒等各种制粒技能结合在一起的优点，因此，高剪切流化床中湿式粒化后压实制备片剂的方法也是本领域技术人员的常规选择，权利要求15、16不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求17请求保护官能化天然或合成碳酸钙在根据权利要求1至14任一项的快速崩解剂型中的用途。在权利要求1至14任一项的快速崩解剂型不具备创造性的基础上，对比文件2公开了（参见说明书第9页第146段至说明书第10页第164段）：将由表面反应的碳酸钙、天然油、枸橼酸、碳酸氢钠、金缕梅花水和溶剂正庚烷的物质，采用不同方法制备得到样品4-6的沐浴片剂，其中，样品4和5溶解需要约6分钟，而对样品6需要多于6分钟；可见，对比文件2相当于公开了表面反应的天然或合成碳酸钙在快速崩解剂型中的用途。在此基础上，本领域技术人员将官能化天然或合成碳酸钙应用到权利要求1-14任一项中的快速崩解剂型中也是本领域常规实验手段。因此权利要求17不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求18请求保护一种官能化天然或合成碳酸钙在快速崩解剂型中的用途，对比文件1公开了（参见说明书第1页第5段和第12段）快速崩解口腔用片剂包括碳酸钙、糖醇和崩解剂，即：对比文件1公开了碳酸钙在快速崩解口腔用片剂中的用途。权利要求18与对比文件1的区别在于：1）权利要求18限定了官能化天然或合成碳酸钙在快速崩解剂型中的用途，并限定了该官能化天然或合成碳酸钙的制备方法、比表面积及其测定方法以及崩解时间；2）限定了快速崩解剂型的种类。针对区别1），请参见权利要求1，17的评述意见。针对区别2），对比文件1公开了快速崩解剂型为片剂，本领域技术人员基于制剂的崩解时间需求和临床需要，通过常规实验手段选择其他适宜临床使用的剂型，例如粒剂或丸剂等，其效果可合理预期。因此权利要求18不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人OMYA国际股份公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月02日向国家知识产权局提出了复审请求，并未对申请文件进行修改。复审请求人认为，对比文件1所述片剂的崩解是通过每分钟至少30次冲击而机械强制完成的，本申请的崩解时间测量或停留时间测量并不通过物理干预来促进崩解，本申请提供了真正的快速崩解剂型，实际解决的技术问题是如何改进快速崩解剂型如片剂的停留时间。对比文件1并未指示本领域技术人员快速崩解剂型的停留时间可通过表面反应的天然或合成碳酸钙代替天然研磨碳酸钙来改进，对比文件2甚至不解决快速分散剂型的停留时间的问题，因此本领域技术人员不会考虑对比文件2的教导。本申请说明书表3中参见FCC AcDiSol@和BarcroftTMCS90 AcDiSol@，表明本申请剂型的停留时间仅为8.92秒，对比例的停留时间为7703.3秒，并且本申请剂型的崩解度为100%，对比例仅为4.7%，因此本申请的权利要求均具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月10日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，由于片剂及颗粒均由微粉加工而成，颗粒剂和片剂都是多孔体，内部有很多孔隙，片剂的孔隙率对片剂的崩解时间有一定影响，即孔隙率大者，崩解速度亦快，因此为了得到具有适宜崩解速度的片剂，本领域技术人员有动机根据孔隙率选择对比文件2中的官能化天然和/或合成碳酸钙。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月27日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了一种快速崩解的口腔用片剂，包括10-80%的碳酸钙、20-80%的糖醇、1-30%的崩解剂，以及一种或多种药学上可接受的活性成分（参见说明书第0005、0031段）。其中碳酸钙可选自重质碳酸钙和沉淀碳酸钙（参见说明书第0010段），沉淀碳酸钙通过氢氧化钙溶液注入二氧化碳气体反应得到（参见说明书第0012段），崩解度的测定方法为将片剂置于37℃的去离子水中测定，实施例3中片剂的硬度为2.43、7.26kP（经换算，硬度分别为23.8N和71.2N），对应的崩解时间分别为11秒、17秒（参见说明书第0037、0040段）。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1的片剂中包含官能化天然和/或合成碳酸钙，该官能化天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，具有5m2/g至200m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量，并且片剂具有范围为0.4至1.3MPa的拉伸强度，对比文件1中的碳酸钙为重质碳酸钙或沉淀碳酸钙。权利要求1实际解决的技术问题是提高片剂的崩解速度。对比文件2公开了一种受控释放的活性剂载体，其包含表面反应的天然或合成碳酸钙，一种或多种活性剂，其中所述一种或多种活性剂与所述表面反应的碳酸钙结合，并且其中所述表面反应的天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳和一种或多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和∕或由外部来源供给（参见说明书第0020段），表面反应的天然或合成碳酸钙具有的比表面积为5m2/g至200m2/g，根据ISO 9277用氮和BET方法来测量（参见说明书第0043段）。该表面反应的钙载体能够结合并运输活性剂，所述结合优选是吸附在表面反应的碳酸钙颗粒的表面上，无论是颗粒的外表面或内表面，或者可能由于多孔性而吸收入颗粒中（参见说明书第0046段）。由此可知，对比文件2公开的表面反应的天然或合成碳酸钙即为权利要求1中的官能化天然和/或合成碳酸钙，该表面反应的碳酸钙由于多孔性从而具有增大的孔隙率和比表面积。对比文件2（说明书第0066至0071段）同时公开了试剂吸收/吸附至表面反应的碳酸钙上和/或其内之后的递送机制之一为特别情况是，表面反应的钙片载有疏水试剂比如油，然后将药片浸入极性流体比如水中，由于水的侵入性压力观察到快速崩解（参见说明书第0070段）。也即片剂中包含的表面反应的碳酸钙使片剂能够快速崩解；另外本领域已知，颗粒及片剂均由微粉加工制成，颗粒剂与片剂都是多孔体，内部有很多孔隙，片剂的孔隙率对片剂的崩解时间有一定的影响，即孔隙率大者的崩解速度快，因为水易透入片剂内部（参见《药剂学》，沈阳药学院主编，人民卫生出版社出版，1980年05月，第232页，下称参考文件1），即片剂中包含孔隙率大的成分有助于片剂的快速崩解，因此在对比文件2公开技术内容的基础上结合本领域的公知常识，所属技术领域的技术人员有动机采用表面反应的天然或合成碳酸钙即官能化天然和/或合成碳酸钙用于对比文件1的片剂中以改善片剂的崩解速度，从而获得权利要求1请求保护的快速崩解剂型。而片剂的拉伸强度为片剂的参数特征，表征的是片剂的结构及组成，在获得权利要求1的片剂形式的快速崩解剂型的基础上，其相关的参数如片剂的拉伸强度对于本领域技术人员而言也是易于测量和确定的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2至14是对天然碳酸钙源、合成碳酸钙、酸、官能化天然或合成碳酸钙的参数、活性成分、崩解剂和泡腾剂的限定，上述限定内容或者已被对比文件1或2公开，或者为本领域的常规选择，从属权利要求2至14不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求15请求保护通过直接压制生产权利要求1-14任一项的片剂的方法。对比文件1（说明书第0033段）公开了直接压片法制备片剂。权利要求16请求保护生产权利要求1-14任一项的片剂的方法，通过在高剪切流化床中湿式粒化并且随后压实来进行。对比文件1公开了直接压片法制备片剂，权利要求16与对比文件1的区别在于：权利要求16采用湿法制粒压片法制备，而湿法制粒压片法对于本领域技术人员而言属于制备片剂的所通常采用的制备方法，高剪切流化床是湿法制粒的常用设备。因此，权利要求15至16不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求17请求保护官能化天然或合成碳酸钙在根据权利要求1至14任一项的快速崩解剂型中的用途。基于评述权利要求1时对比文件1的公开内容可知，权利要求17与对比文件1的区别在于：权利要求17请求保护官能化天然或合成碳酸钙在根据权利要求1至14任一项的快速崩解剂型中的用途。然而对比文件2公开的表面反应的天然或合成碳酸钙即为权利要求17中的官能化天然和/或合成碳酸钙，该表面反应的碳酸钙由于多孔性从而具有增大的孔隙率和比表面积。对比文件2（说明书第0066至0071段）同时公开了试剂吸收/吸附至表面反应的碳酸钙上和/或其内之后的递送机制之一为特别情况是，表面反应的钙片载有疏水试剂比如油，然后将药片浸入极性流体比如水中，由于水的侵入性压力观察到快速崩解（参见说明书第0070段）。也即片剂中包含表面反应的碳酸钙有利于片剂的快速崩解，另外本领域已知，颗粒及片剂均由微粉加工制成，颗粒剂与片剂都是多孔体，内部有很多孔隙，片剂的孔隙率对片剂的崩解时间有一定的影响，即孔隙率大者的崩解速度快，因为水易透入片剂内部（参见参考文件1，第232页）。即片剂中包含孔隙率大的成分有助于片剂的快速崩解，因此在对比文件2公开技术内容的基础上结合本领域的公知常识，所属技术领域的技术人员有动机采用表面反应的天然或合成碳酸钙即官能化天然和/或合成碳酸钙用于对比文件1的片剂中以改善片剂的崩解速度。因此，权利要求17不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求18请求保护官能化天然或合成碳酸钙在快速崩解剂型中的用途。在对权利要求17创造性评述理由的基础上，所属技术领域的技术人员容易想到将上述的官能化天然或合成碳酸钙应用于其他的快速崩解剂型如微型片剂、粒剂和丸剂中，且对比文件1公开了相应片剂的崩解时间分别为11秒、17秒（参见说明书第0037、0040段），由于官能化天然或合成碳酸钙能够改善片剂的崩解速率，由此所属技术领域的技术人员可以预期片剂被引入水性环境中时崩解时间在小于3分钟内或在3分钟内崩解。因此，权利要求18不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019 年03月12日提交了意见陈述书和经过修改的权利要求书全文修改替换页（共3页17项）。相对于驳回决定所针对的权利要求书，其修改在于：权利要求1中增加“该至少一种崩解剂选自改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉或其混合物”；将权利要求1、18中的“5m2/g至200m2/g”修改为“15m2/g至200m2/g”，删除了权利要求11，并相应调整了权利要求的编号和引用关系。
新修改的权利要求1、14-17如下：
“1. 一种片剂形式的快速崩解剂型，包含官能化天然和/或合成碳酸钙、至少一种活性成分以及至少一种崩解剂，该至少一种崩解剂选自改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉或其混合物，其中该官能化天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，并且其中该片剂具有范围为40至100N的硬度以及范围为0.4至1.3MPa的相应拉伸强度并且当被引入水性环境中时该片剂在小于3分钟内或在3分钟内崩解，并且其中该官能化天然或合成碳酸钙具有15m2/g至200m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。
14. 通过直接压制生产权利要求1-13任一项的片剂的方法。
15. 生产权利要求1-13任一项的片剂的方法，通过在高剪切流化床中湿式粒化并且随后压实来进行。
16. 官能化天然或合成碳酸钙在根据权利要求1至13任一项的快速崩解剂型中的用途。
17. 官能化天然或合成碳酸钙在快速崩解剂型中的用途，其中该快速崩解剂型包含片剂、微型片剂、粒剂或丸剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，并且其中该官能化天然或合成碳酸钙具有15m2/g至200m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量，并且其中该片剂当被引入水性环境中时在小于3分钟内或在3分钟内崩解。”
复审请求人认为，（1）修改后的权利要求1与对比文件1的区别至少在于：（ⅰ）权利要求1中的片剂包含BET比表面积为15m2/g至200m2/g的官能化天然和∕或合成碳酸钙；（ⅱ）权利要求1的片剂包含至少一种选自改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉或其混合物的崩解剂。如本申请说明书表3中清楚显示，修改后的权利要求1中限定的特定类型的崩解剂与具有高比表面积的官能化碳酸钙的组合所带来的技术效果是令人惊讶的，本申请的片剂配制剂在停留时间、崩解度、90秒后的吸水量和水吸收速度方面均具有改善的性能，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题在于如何获得具有改善的崩解性能。对比文件1和对比文件2均未教导在片剂形式的快速崩解剂型中使用特定类型的崩解剂与官能化天然和∕或合成碳酸钙的组合，并且技术效果对于本领域技术人员而言也是无法预期的。（2）对比文件2描述了表面反应碳酸钙的多种性能，确切教导了这些性能使得其适合作为受控释放的活性剂载体。合议组引用的对比文件2第0070段“表面反应的钙片载有疏水试剂比如油，然后将药片浸入极性流体比如水中。由于水的侵入性压力观察到快速崩解”，需要指出的是对比文件2仅在这段中一般性提及快速崩解，并未给出快速崩解的定义，仅在实施例2的沐浴片剂中公开了“对样品4和5溶解需要约6分钟，而对样品6需要多于6分钟”，这与本申请中快速崩解的定义相去甚远。本申请权利要求1明确定义“当被引入水性环境中时该片剂在小于3分钟内或在3分钟内崩解”，对比文件2的溶解时间至少是本申请中崩解时间的两倍，并且对比文件2中的快速崩解是针对上述特别的情况。因此，对比文件2并未给出将表面反应的碳酸钙加入到片剂中以改善崩解速度的技术启示，特别是考虑到其整体上教导了表面反应的碳酸钙是合适的受控释放活性剂载体。对于合议组引入的参考文件1，对比文件2将表面处理的碳酸钙与常规碳酸钙在持续释放效果方面进行对比（第14页），可知相对于常规碳酸钙，通过使用表面处理的碳酸钙获得了优异的持续释放效果。因此不能简单推断本领域技术人员容易想到将表面反应的碳酸钙加入到片剂中以提高崩解速度。总之，对比文件1和对比文件2以及它们的组合均未教导或暗示在片剂形式的快速崩解剂型中使用特定类型的崩解剂和具有高比表面积的官能化碳酸钙的组合，并且其技术效果也是不可预期的。综上，本申请的权利要求均具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年03月12日提交了权利要求书全文修改替换页（共3页17项）。相对于驳回决定所针对的权利要求书，其修改在于：权利要求1中增加“该至少一种崩解剂选自改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉或其混合物”；将权利要求1、18中的“5m2/g至200m2/g”修改为“15m2/g至200m2/g”，删除了权利要求11，并相应调整了权利要求的编号和引用关系。经审查，其中所做修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所针对的文本为：复审请求人于2019年03月12日提交的权利要求第1-17项；2015年04月10日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书第1-22页、说明书附图第1-9页、说明书摘要和摘要附图。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护一种片剂形式的快速崩解剂型。对比文件1公开了一种快速崩解的口腔用片剂，包括10-80%的碳酸钙、20-80%的糖醇、1-30%的崩解剂，以及一种或多种药学上可接受的活性成分（参见说明书第0005、0031段）。其中碳酸钙可选自重质碳酸钙和沉淀碳酸钙（参见说明书第0010段），沉淀碳酸钙通过氢氧化钙溶液注入二氧化碳气体反应得到（参见说明书第0012段），崩解度的测定方法为将片剂置于37℃的去离子水中测定，实施例3中崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，片剂的硬度为2.43、7.26kP（经换算，硬度分别为23.8N和71.2N），对应的崩解时间分别为11秒、17秒（参见说明书第0037、0040段）。其中实施例3中的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮即为不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，则权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：权利要求1的片剂中包含官能化天然和/或合成碳酸钙，该官能化天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，具有15m2/g至200m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量，并且片剂具有范围为0.4至1.3MPa的拉伸强度，对比文件1中的碳酸钙为重质碳酸钙或沉淀碳酸钙。权利要求1实际解决的技术问题是提高片剂的崩解速度。对比文件2公开了一种受控释放的活性剂载体，其包含表面反应的天然或合成碳酸钙，一种或多种活性剂，其中所述一种或多种活性剂与所述表面反应的碳酸钙结合，并且其中所述表面反应的天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳和一种或多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和∕或由外部来源供给（参见说明书第0020段），表面反应的天然或合成碳酸钙具有的比表面积为5m2/g至200m2/g，根据ISO 9277用氮和BET方法来测量（参见说明书第0043段）。该表面反应的钙载体能够结合并运输活性剂，所述结合优选是吸附在表面反应的碳酸钙颗粒的表面上，无论是颗粒的外表面或内表面，或者可能由于多孔性而吸收入颗粒中（参见说明书第0046段）。由此可知，对比文件2公开的表面反应的天然或合成碳酸钙即为权利要求1中的官能化天然和/或合成碳酸钙，该表面反应的碳酸钙由于多孔性从而具有增大的孔隙率和比表面积。对比文件2（说明书第0066至0071段）同时公开了试剂吸收/吸附至表面反应的碳酸钙上和/或其内之后的递送机制之一为特别情况是，表面反应的钙片载有疏水试剂比如油，然后将药片浸入极性流体比如水中，由于水的侵入性压力观察到快速崩解（参见说明书第0070段）。也即片剂中包含的表面反应的碳酸钙使片剂能够快速崩解；另外本领域已知，颗粒及片剂均由微粉加工制成，颗粒剂与片剂都是多孔体，内部有很多孔隙，片剂的孔隙率对片剂的崩解时间有一定的影响，即孔隙率大者的崩解速度快，因为水易透入片剂内部（参见参考文件1，第232页），即片剂中包含孔隙率大的成分有助于片剂的快速崩解，因此在对比文件2公开技术内容的基础上结合本领域的公知常识，所属技术领域的技术人员有动机采用表面反应的天然或合成碳酸钙即官能化天然和/或合成碳酸钙用于对比文件1的片剂中以改善片剂的崩解速度，并且改性纤维素胶、乙醇酸淀粉对于本领域技术人员而言也属于通常采用的崩解剂成分。而片剂的拉伸强度为片剂的参数特征，表征的是片剂的结构及组成，在获得权利要求1的片剂形式的快速崩解剂型的基础上，其相关的参数如片剂的拉伸强度对于本领域技术人员而言也是易于测量和确定的。因此，权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件1、对比文件2和公知常识的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2的附加技术特征是天然碳酸钙源选自大理石、方解石、白垩、石灰石和白云石和/或其混合物。对比文件2（说明书第0022段）公开了天然碳酸钙选自包含大理石、白垩、方解石、白云石、石灰石及其混合物。因此，当其引用的权利要求1不具备创造性时，从属权利要求2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求3的附加技术特征是合成碳酸钙为沉淀碳酸钙(PCC)，包含文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形。对比文件2（说明书第0021段）公开了合成碳酸钙是沉淀的碳酸钙，包括霰石、六方碳钙石或方解石矿物学晶型或其混合物，对比文件1（说明书第0010段）也公开了沉淀碳酸钙的三种典型晶型，方解石、文石型、球霰石型。因此，从属权利要求3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求4进一步限定沉淀碳酸钙(PCC)是棱柱形、菱面体形或偏三角面体形PCC或其混合物。对比文件1（说明书第0012段）公开了沉淀碳酸钙晶型以多种形态存在，方解石形态为偏三角面体、菱面体形、六角棱柱形等。因此，从属权利要求4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求5的附加技术特征是其中该酸选自盐酸，硫酸，亚硫酸，硫酸氢盐，磷酸，磷酸组合乙酸、甲酸或柠檬酸或其酸式盐，及其混合物。对比文件2（权利要求5）公开了所述酸选自包含盐酸、硫酸、亚硫酸、硫酸氢盐、磷酸、草酸及其混合物的组，且本领域技术人员也可根据实际需要选择将磷酸与乙酸、甲酸或柠檬酸或其酸式盐组合使用。因此，从属权利要求5不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求6进一步限定其中该官能化天然或合成碳酸钙具有15m2/g至150m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。对比文件2（说明书第0043段）公开了表面反应的天然或合成碳酸钙具有的比表面积更优选为20m2/g至80m2/g和甚至更优选30m2/g至60m2/g，在从属权利要求6请求保护的范围之内。因此，从属权利要求6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求7进一步限定该官能化天然或合成碳酸钙具有0.1μm至50μm的重量中值颗粒直径d50，通过使用Malvern Mastersizer X长床测量。对比文件2（说明书第0044段）公开了表面反应的天然或合成碳酸钙具有的重量中位数粒径为0.1μm至50μm，根据沉降方法测量，虽然测量方法不同，但对于本领域技术人员而言均属于通常采用的测量方法。因此，从属权利要求7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求8进一步限定该官能化天然或合成碳酸钙具有的以孔体积/单位粒子体积形式确定的粒子内孔隙率在20vol.-％至99vol.-％范围内，其由汞孔隙率测定法测量值计算。对比文件2（说明书第0049至0050段）公开了由水银孔率法测量所计算，确定为孔隙体积每单元颗粒体积的颗粒内孔隙率为20体积%至99体积%，其中水银孔率法即为汞孔隙率法。因此，从属权利要求8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求9进一步限定该至少一种活性成分选自药物活性成分、非活性药物前驱体、生物活性成分、非活性生物前驱体和/或其混合物。对比文件1（说明书第0031段）公开了适合的药物活性成分包括镇痛剂、退烧剂、抗感染剂等，并且所属技术领域的技术人员容易想到该快速崩解剂型同样适用于其它成分如非活性药物前驱体、生物活性成分、非活性生物前驱体和/或其混合物等。因此，从属权利要求9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求10的附加技术特征是进一步包含天然或合成香味剂、天然或合成调味剂、天然或合成着色剂、天然或合成甜味剂和/或其混合物。对比文件1（说明书第0017段）公开了药物组合物中可包含一种或多种感官增强剂，感官增强剂包括保湿剂、甜味剂、表面活性剂、香料、着色剂和泡腾剂，其中甜味剂、香料即属于调味剂，并且天然的或合成的是这些成分的常规来源。因此，从属权利要求10不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求11的附加技术特征是其中该至少一种崩解剂以基于官能化天然或合成碳酸钙重量计为0.3wt％至10wt％的量存在。对比文件1（说明书第0016段）公开了崩解剂在药物组合物中的含量为0.5至15%，优选1至5%，而基于片剂中包含的官能化天然或合成碳酸钙和释放需要来确定崩解剂基于官能化天然或合成碳酸钙的用量对于本领域技术人员而言是容易实现的。因此，从属权利要求11不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求12的附加技术特征是该快速崩解剂型进一步包含泡腾剂，从属权利要求13进一步限定其中该泡腾剂选自酸、酸式盐或碳酸氢盐。对比文件1（说明书第0017段）公开了药物组合物中可包含泡腾剂，对比文件1（说明书第0023段）公开了泡腾剂通过碳酸盐如碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾与酸如柠檬酸、酒石酸或马来酸反应得到。因此，从属权利要求12、13不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14请求保护通过直接压制生产权利要求1-13任一项的片剂的方法。对比文件1（说明书第0033段）公开了片剂的制备方法，将除了润滑剂硬脂酸镁的其他成分称重过筛混合，所得混合物加入搅拌机混合，再加入润滑剂硬脂酸镁混合后压成片剂，即对比文件1已公开了直接压片法制备片剂。因此，当其引用的权利要求1-13的片剂不具备创造性的基础上，权利要求14不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求15请求保护生产权利要求1-13任一项的片剂的方法，通过在高剪切流化床中湿式粒化并且随后压实来进行。基于对权利要求14的评述理由可知，对比文件1公开了直接压片法制备片剂，权利要求15请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：权利要求15采用湿法制粒压片法制备，而湿法制粒压片法对于本领域技术人员而言属于制备片剂的所通常采用的制备方法，高剪切流化床是湿法制粒的常用设备。因此，权利要求15不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16请求保护官能化天然或合成碳酸钙在根据权利要求1至13任一项的快速崩解剂型中的用途。基于评述权利要求1时对比文件1的公开内容可知，权利要求16请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：权利要求16请求保护官能化天然或合成碳酸钙在根据权利要求1至13任一项的快速崩解剂型中的用途。然而对比文件2公开了一种受控释放的活性剂载体，其包含表面反应的天然或合成碳酸钙，一种或多种活性剂，其中所述一种或多种活性剂与所述表面反应的碳酸钙结合，并且其中所述表面反应的天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳和一种或多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和∕或由外部来源供给（参见说明书第0020段），表面反应的天然或合成碳酸钙具有的比表面积为5m2/g至200m2/g，根据ISO 9277用氮和BET方法来测量（参见说明书第0043段）。该表面反应的钙载体能够结合并运输活性剂，所述结合优选是吸附在表面反应的碳酸钙颗粒的表面上，无论是颗粒的外表面或内表面，或者可能由于多孔性而吸收入颗粒中（参见说明书第0046段）。其中对比文件2公开的表面反应的天然或合成碳酸钙即为权利要求17中的官能化天然和/或合成碳酸钙，该表面反应的碳酸钙由于多孔性从而具有增大的孔隙率和比表面积。对比文件2（说明书第0066至0071段）同时公开了试剂吸收/吸附至表面反应的碳酸钙上和/或其内之后的递送机制之一为特别情况是，表面反应的钙片载有疏水试剂比如油，然后将药片浸入极性流体比如水中，由于水的侵入性压力观察到快速崩解（参见说明书第0070段）。也即片剂中包含表面反应的碳酸钙有利于片剂的快速崩解，另外本领域已知，颗粒及片剂均由微粉加工制成，颗粒剂与片剂都是多孔体，内部有很多孔隙，片剂的孔隙率对片剂的崩解时间有一定的影响，即孔隙率大者的崩解速度快，因为水易透入片剂内部（参见参考文件1，第232页）。即片剂中包含孔隙率大的成分有助于片剂的快速崩解，因此在对比文件2公开技术内容的基础上结合本领域的公知常识，所属技术领域的技术人员有动机采用表面反应的天然或合成碳酸钙即官能化天然和/或合成碳酸钙用于对比文件1的片剂中以改善片剂的崩解速度，从而获得权利要求16请求保护的技术方案。因此，权利要求16请求保护的技术方案相对于对比文件1、对比文件2和公知常识的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求17请求保护官能化天然或合成碳酸钙在快速崩解剂型中的用途，其中该快速崩解剂型包含片剂、微型片剂、粒剂或丸剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，并且其中该官能化天然或合成碳酸钙具有15m2/g至200m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277：2010的BET法测量，并且其中该片剂当被引入水性环境中时在小于3分钟内或在3分钟内崩解。在对权利要求16创造性评述理由的基础上，所属技术领域的技术人员容易想到将上述的官能化天然或合成碳酸钙应用于其他的快速崩解剂型如微型片剂、粒剂和丸剂中，且对比文件1公开了相应片剂的崩解时间分别为11秒、17秒（参见说明书第0037、0040段），由于官能化天然或合成碳酸钙能够改善片剂的崩解速率，由此所属技术领域的技术人员可以预期片剂被引入水性环境中时崩解时间在小于3分钟内或在3分钟内崩解。因此，权利要求17请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为，（1）对比文件1的实施例3中崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，其在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，即实施例3中的交联聚乙烯吡咯烷酮即为不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，该崩解剂在对比文件1中已客观公开，则修改后的权利要求1与对比文件1在崩解剂上并不构成区别技术特征。虽然本申请说明书表3中采用的崩解剂为改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮和乙醇酸淀粉钠，但说明书第0086、0087段同时记载了崩解剂可有多种选择，对于本领域技术人员而言，依据说明书的整体技术内容并不能获知特定类型的崩解剂与官能化天然和∕或合成碳酸钙的组合可获得预料不到的技术效果。（2）对比文件2公开的表面反应的碳酸钙具有多孔性结构，其说明书第0066至0071段公开了试剂吸收/吸附至表面反应的碳酸钙上和/或至其内之后的递送机制的机理，包括缓慢的连续释放、中等缓慢的连续释放、首先缓慢然后中等缓慢的释放，以及特别情况是，表面反应的钙片载有疏水试剂比如油，然后将药片浸入极性流体比如水中，由于水的侵入性压力观察到快速崩解。也就是说，对比文件2中表面反应的碳酸钙不仅能够提供缓慢的连续释放，也能够实现快速崩解。表面反应的碳酸钙在片剂中实际发挥的作用与片剂的制剂组成密切相关，在不考虑制剂组成的情形下通过比较制剂的崩解时间对其中某种成分的性质进行评价并没有实际意义。在涉及油性物质在含水环境中的运输和释放的实施例2中，样品4和5溶解需要约6分钟，样品6需要多于6分钟，样品制剂中的各成分及其含量均对崩解时间有影响，对于本领域技术人员而言可根据实际需要进行处方设计或对处方进行调节以实现特定的崩解时间。在涉及油性物质在油性环境中的运输和释放的实施例3中，制剂中包含2g的各碳酸钙与0.06g甲基丁基戊酸酯置于100ml十六烷中对常规碳酸钙与经表面处理碳酸钙的持续释放效果进行比较，其中溶剂是油而非水，所以并不能出现由于水的侵入性压力而产生的快速崩解。总之，本申请权利要求1中片剂组成与对比文件1的区别仅在于包含官能化天然和∕或合成碳酸钙，而对比文件2公开了片剂中包含表面反应的碳酸钙使得片剂能够快速崩解；并且本领域已知片剂中孔隙率大的成分有助于片剂的快速崩解，则本领域技术人员容易想到将其加入到片剂中以提高崩解速度。因此复审请求人的意见陈述不具有说服力。
根据以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月17日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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