发明创造名称：盐酸小檗碱晶D型物质及制备方法和其药物组合物与用途
外观设计名称：
决定号：181619
决定日：2019-06-20
委内编号：1F238407
优先权日：
申请（专利）号：201210160689.5
申请日：2012-05-22
复审请求人：中国医学科学院药物研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：付伟
合议组组长：刘桂明
参审员：赵贞贞
国际分类号：C07D455/03,A61K31/4375,A61P25/00,A61P9/00,A61P1/00,A61P37/00,A61P29/00,A61P31/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示时，则要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201210160689.5，发明名称为“盐酸小檗碱晶D型物质及制备方法和其药物组合物与用途”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为中国医学科学院药物研究所，申请日为2012年05月22日，公开日为2013年12月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年08月11日以权利要求1-10不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：申请日提交的说明书附图1-2，申请日提交并经初审审查员依职权修改的说明书附图图3，2012年09月11日提交的说明书摘要、说明书第1-85段，2012年09月11日提交并经初审审查员依职权修改的说明书第86段，2017年04月21日提交的权利要求第1-10项（下称驳回文本）。驳回文本的权利要求书如下：
“1. 一种盐酸小檗碱的晶D型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：
2. 根据权利要求1中的盐酸小檗碱晶D型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3549、3308、3049、3024、2998、2945、2912、2844、2363、2112、1931、1633、1619、1598、1567、1504、1479、1458、1442、1422、1388、1362、1332、1301、1270、1228、1214、1141、1102、1064、1033、1002、974、961、925、909、891、872、826、778、768、752、731、711、660cm-1±2cm-1的吸收峰为盐酸小檗碱晶型晶D型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。
3. 根据权利要求1-2中任一项的盐酸小檗碱晶D型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中无明显吸热峰。
4. 一种盐酸小檗碱化合物的混晶固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1中所述的盐酸小檗碱晶D型。
5. 权利要求1所述盐酸小檗碱晶D型的制备方法，其特征在于，在环境温度4℃～80℃、环境湿度45％、对盐酸小檗碱样品施加机械压力或研磨获得。
6. 权利要求1所述盐酸小檗碱晶D型的制备方法，其特征在于，使用选自三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、乙醚的单一溶剂系统；或选自三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、乙醚溶剂，经两种或两种以上溶剂混合按不同配比制成的混合溶剂系统将盐酸小檗碱样品溶解后，并 经环境温度10℃～80℃、环境湿度45％、常压或真空实验条件下快速去除溶剂法或喷雾法获得晶D型固体样品。
7. 一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1所述的盐酸小檗碱晶D型，或含有如权利要求4所述的盐酸小檗碱混晶固体物质和药学上可接受的载体。
8. 根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，盐酸小檗碱晶型原料药的每日用药剂量在100～1000mg范围内。
9. 根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。
10. 权利要求1的盐酸小檗碱晶D型固体物质在制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病的药物中的应用。”
驳回决定认为：（1）权利要求1请求保护一种盐酸小檗碱的晶D型固体物质，对比文件1（CN101928285A，公开日2010年12月29日）公开了结晶I：盐酸小檗碱：淡黄色针状结晶，熔距：204.8~205.4℃；IR(KBr)cm-1：3402，2997，1504，1363（参见对比文件1说明书第[0040]段）。对比文件2（CN1165822A，公开日1997年11月26日）制备得到了盐酸黄连素晶体（参见对比文件2说明书第2页倒数第1段至第3页第1段）。对比文件3（“黄连中原小檗碱型生物碱分子构型和结构研究”，林翔等，《天然产物研究与开发》，第21卷，87-90页，公开日2009年12月31日）公开了盐酸小檗碱结晶晶体：本实验选用水作为结晶溶剂，分别将盐酸小檗碱和盐酸药根碱标准品约10mg溶于90℃水，配置热饱和溶液,将溶液置于90℃水浴锅中缓慢降至室温25℃，结晶时间为48h，溶液中析出针状晶体，得到盐酸小檗碱和盐酸药根碱重结晶晶体；Ber为黄色针状晶体（参见对比文件3第88页左栏第1、5段、第90页左栏倒数第1段至右栏第1段）。对比文件4（“盐酸小檗碱的热特征分析”，杨永刚等，《中国药师》，第14卷第7期，963-965页，公开日2011年12月31日）公开了盐酸小檗碱的多种晶型（参见对比文件4第963页左栏第1段、第963页右栏倒数第1段至第964页第1段）。权利要求1的技术方案与对比文件1-4中任一篇公开的内容相比，区别在于：晶型的粉末X射线衍射参数不同。本申请说明书中仅给出所述晶D型固体物质的制备方法、确认数据、药物组合物的制备方法、配方和给药剂量。原申请文件中并没有记载晶D型晶体的溶解性研究试验结果。根据原申请文件记载的内容无法确定所述盐酸小檗碱晶D型晶体具有何种改进的性质。因此，权利要求1所实际解决的技术问题是提供一种盐酸小檗碱的新晶型。为了药效等实际需要、基于晶体在溶解性等方面的优势考虑，本领域技术人员有动机制备盐酸小檗碱的新的晶型，常规的结晶手段也是本领域技术人员所熟知的，通过常规的粉末X射线衍射可以得到所述数据。因此，权利要求1相对于对比文件1-4中任一篇而言，不具备创造性。（2）权利要求2、3引用了权利要求1，分别对红外光谱和DSC谱作了进一步限定，而通过常规的红外光谱和DSC测试可以得到所述数据。权利要求4请求保护一种盐酸小檗碱化合物的混晶固体物质，对比文件4表2中的序号3、5、10均为3种晶型的混晶固体物质，序号7、9、11、12均为2种晶型的混晶固体物质。因此，权利要求2-4也不具备创造性。权利要求5-6请求保护一种权利要求1所述盐酸小檗碱晶D型的制备方法。对比文件1公开了盐酸小檗碱结晶I的制备方法（参见对比文件1说明书第[0023]、[0036]段）,对比文件3公开了盐酸小檗碱结晶晶体（参见对比文件3第88页左栏第1、5段、第90页左栏倒数第1段至右栏第1段）。权利要求请求保护的技术方案与对比文件1或3公开的技术内容相比区别仅在于：制备得到的晶型存在差别；制备方法存在差别。权利要求实际要解决的技术问题是提供另一种盐酸小檗碱晶型的制备方法。针对晶型存在的差别，上述现有技术已经给出了技术启示。针对制备方法的差别，本领域技术人员根据上述内容，有动机且有能力通过常用的结晶方法来制备盐酸小檗碱晶型。此外，三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、乙醚等都是本领域中常用的结晶溶剂，采用常压或真空条件下的旋转蒸发法或喷雾方法制备晶体、采用机械压力处理法、研磨法、重结晶法制备晶体都是本领域常规技术手段；而选择合适的处理温度和处理湿度、合适的析晶温度和析晶湿度也是本领域技术人员能够确定的。权利要求5-6相对于对比文件1或对比文件3不具备创造性。权利要求7-9请求保护一种药物组合物，对比文件2公开了盐酸黄连素的相关用途（参见对比文件2说明书第1页第2段），对比文件3公开了黄连中的小檗碱能有效抑制环氧合酶-2在人结肠癌细胞中的转录活性，因而发挥小檗碱抗结肠癌的作用；单胺氧化酶(MAO)A和B在临床上用于治疗抑郁症和Parkinson疾病，黄连的甲醇提取物对源于小鼠线粒体的MAO-A和B均具有抑制作用，产生抑制作用的是原小檗碱型生物碱，如小檗碱和药根碱（参见对比文件3第87页左栏第1段）。片剂、丸剂、针剂、缓释剂、控释制剂都是本领域中常规的剂型，并且选择合适的给药剂量和时间方案也是本领域技术人员能够确定的。因此，权利要求7-9也不具备创造性。权利要求10请求保护权利要求1所述的晶D型的制药用途，上述对比文件2或对比文件3公开了盐酸小檗碱的用途，因此，权利要求10也不具备创造性。（3）对于申请人的意见陈述，驳回决定认为：1）对比文件1-4已经公开了盐酸小檗碱的固体物质形式，权利要求1与对比文件1-4中任一篇相比区别就在于晶型的粉末X射线衍射参数不同，而X射线衍射谱图的不同也就表示晶型存在一定区别。通过对结晶方法以及条件参数的调整可以获得药物的不同晶型是本领域技术人员熟知的，特别是盐酸小檗碱这类已经发现存在多晶型现象的药物，本领域技术人员可以预期其可能具有多种晶体形式。晶型是否具有显著提高的性质则是创造性判断的关键。由于根据本申请说明书无法确认本申请获得的多晶型药物取得了何种预料不到的技术效果，因此所述晶D型对本领域技术人员而言是显而易见的，不具备创造性。2）发展药物的多晶型是药物研发领域的普遍技术需求，对于盐酸小檗碱而言，其含有结晶水的结晶形式、完全不含水的无定型形式是本领域技术人员可以预期的。3）说明书中“提高生物体内血药浓度”非实际达到的效果，补交的实验数据既没有记载在原说明书中、也不是本领域技术人员能够从原始说明书公开的内容中得到的。无定形物不一定比晶体形式具有更加优势的溶解特性与生物吸收特性，也没有有效、可靠的试验证据可以证明本申请的晶D型是一种全局无序部分有序的物质状态。4）不含水的结晶形式相对于含水结晶形式是否具有更优异的成药性和稳定性是不确定的。而本申请说明书中并未给出有关本申请晶D型稳定性或成药性相关的效果试验数据，无法证明其相对于水合物晶型具有显著提高的性质。此外，《中国药典》并未给出“不含有结晶水的盐酸小檗碱是利用现有技术难以获得的”的结论，而且在本领域中不含有结晶水的晶型稳定性不一定稳定性最高。
申请人中国医学科学院药物研究（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年11月23日向国家知识产权局提出了复审请求，同时未提交修改文件。
复审请求人认为：（1）非显而易见性：本领域技术人员可以预期盐酸小檗碱的多晶型以及有动机制备并不代表其可以显而易见地获得。在盐酸小檗碱长时间的应用过程中也只有三个晶型被报道，这说明本领域技术人员虽然己经认识到盐酸小檗碱的多晶型，但并没有更多的突破和发现。（2）关于预料不到的技术效果：（2-1）原始审请第[0022]段中记载：本发明目的之六：是提供盐酸小檗碱晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。它首先是申请人在大量实验数据的基础上得到的实际效果结论，然后才能作为本申请达到的目的。（2-2）因为在本申请之前现有技术公开的晶型均依然处于“不易吸收和生物利用度极低”的状态，因此，在这种状态下新发现的晶型对于本领域的技术人员来说认识其优势不是可以显而易见地获得的，其对于现有状态的改善也属于意料不到的技术效果。正是由于本申请涉及的晶D型实现了体内血药浓度的提高，才使盐酸小檗碱具备了制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病药物的制药用途。该内容在本申请的说明书中的[0039]段己有明确记载。（2-3）举出公知证据，证明现有技术中的盐酸小檗碱存在有水溶性差、生物利用度低的问题是公知的现象。该证据解释了为何盐酸小檗碱具有在神经系统、心脑血管系统、消化系统、免疫系统、炎症和感染性疾病等多方面的生物活性，但却至今未能开发成药，临床中仅有“抗菌药”这一种适应症，其原因就是盐酸小檗碱水溶性差、生物利用度低，导致其进入体内的血药浓度无法达到发挥疾病治疗作用的药效浓度。现有技术公开的3种晶型均未能改变盐酸小檗碱水溶性差和生物利用度低的情况下，本申请的晶D型产生了预料不到的技术效果。（2-4）提供补充的对比试验数据：体内血药浓度检测数据，以此来说明本申请提供的晶D型盐酸小檗碱在防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病中具有较好的应用效果。（3）已公开的三种晶型均含有结晶水或结晶溶剂，本领域人员可推导出：盐酸小檗碱容易与结晶溶剂和结晶水结合；且在本领域技术人员可以想到的多种干燥条件下，盐酸小檗碱中的结晶水都难以完全去除。
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年12月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：针对（1）和（3）的评述参见驳回决定的相关内容。（2-1）本申请说明书第[0022]段记载了“本发明目的之六：是提供盐酸小檗碱晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用”，从其表述方式上看，这只是“目的”、并不是对实验结果的描述；从实质内容上看，未给出确切的试验数据的情况下，声称“提高生物体内血药浓度”是缺乏依据的。（2-2）没有证据表明现有技术公开的晶型不能应用于制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病药物的制药用途（效果差和完全不能应用是不同的含义），并且本申请说明书中并未给出能够证明本申请晶D型有效地发挥治疗作用的效果试验数据。同时本申请说明书中并未给出有关本申请晶D型“体内血药浓度”的效果试验数据，无法证明其相对于现有技术晶型具有显著提高的生物利用度性质。因此，无法证明本申请相对于现有技术取得了预料不到的技术效果。（2-3）公知常识证据中描述的缺点是针对“盐酸小檗碱”的，并不是针对对比文件1-4的盐酸小檗碱晶型。而且应用“受到限制”也不等同于完全不能应用或无法达到发挥治疗作用的浓度。（2-4）补充的试验数据中关于晶D型的生物利用度体内试验数据没有记载在原始申请文件中，也不是本领域技术人员能够从原始说明书公开的内容中得到的，不能用于证明权利要求1相对于对比文件1-4取得了预料不到的技术效果。仅根据本申请说明书第[0022]段和第[0040]段公开的“本发明目的”、“本发明涉及”这种描述性的语句无法推知晶D型在体内的确切吸收效果，更无法与现有技术晶型进行比较。因此，权利要求1-10不具备创造性，坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年08月24日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1请求保护一种盐酸小檗碱的晶D型固体物质。对比文件1公开了结晶I：盐酸小檗碱：淡黄色针状结晶，熔距：204.8-205.4℃；IR(KBr)cm-1：3402，2997，1504，1363（参见对比文件1说明书第[0040]段）。对比文件2制备得到了盐酸黄连素晶体：其中7）精制：将盐酸黄连素粗品放入溶解池内，按湿品量10-15倍、干品量20-30倍加入沸水，使其溶解，再加入石灰乳，调节溶液的pH值8-9，除去浮在液面上的杂质，趁热过滤，滤渣用少量沸水冲洗后弃去，冲洗液与滤液合并，置于结晶池中，加入盐酸调节pH值1-2，12-24小时后，析出纯净的鲜黄色结晶体（参见对比文件2说明书第2页倒数第1段至第3页第1段）。对比文件3公开了：黄连中的小檗碱能有效抑制环氧合酶-2在人结肠癌细胞中的转录活性，因而发挥小檗碱抗结肠癌的作用；单胺氧化酶(MAO)A和B在临床上用于治疗抑郁症和Parkinson疾病，黄连的甲醇提取物对源于小鼠线粒体的MAO-A和B均具有抑制作用，产生抑制作用的是原小檗碱型生物碱，如小檗碱和药根碱（参见对比文件3第87页左栏第1段）；对比文件3还公开了得到的盐酸小檗碱结晶晶体，及其理化参数（参见对比文件3第88页左栏第1、5段、第90页左栏倒数第1段至右栏第1段，表1、表2、图3）。对比文件4公开了盐酸小檗碱的多种晶型：对6个生产企业生产的盐酸小檗碱存在3种晶型，分别为熔点约为150，190，210℃，常见晶型为熔点190℃晶型，部分生产企业的产品为以熔点190℃晶型为主，3种或2种晶型的混合体；不同生产企业的产品结晶水含量一致约为7%左右，与盐酸小檗碱含2个结晶水的分子式中结晶水含量一致（参见对比文件4第963页左栏第1段、第963页右栏倒数第1段至第964页第1段）。权利要求1的技术方案和上述对比文件1-4之一相比，区别在于：权利要求1中晶体的晶型不同。本申请说明书中仅记载了所述晶D型固体物质的制备方法、确认数据、药物组合物的制备方法、配方和给药剂量，并没有具体记载晶D型晶体能够获得的相关技术效果的具体实验数据，例如：溶解性、稳定性、生物利用度等效果数据。因此，权利要求1实际解决的技术问题是通过获得盐酸小檗碱的新晶型，来改进其成药特性。对于本领域技术人员而言，上述现有技术已经给出了盐酸小檗碱存在晶体形态的技术启示，在其启示下，本领域技术人员能够想到获得不同的晶型化合物，进而来改善其成药特性，例如：改善药物的生物利用度等。并且也能够测定获得的晶型的理化特性数据，例如：晶体衍射数据。因此，在对比文件1-4的任一篇的基础上，得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有创造性。（2）权利要求2、3引用了权利要求1，分别对红外光谱和DSC谱进行进一步的限定。权利要求1不具有创造性，并且本领域技术人员也能够采用本领域惯用的测试方法，获得该晶体或者固体物质的理化特性参数。因此，权利要求2-3也不具有创造性。（3）权利要求4涉及一种盐酸小檗碱化合物的混晶固体物质。权利要求1不具有创造性，对比文件4公开了：部分生产企业的产品为以熔点190℃晶型为主，3种或2种晶型的混合体（参见对比文件4第963页左栏第1段、第963页右栏倒数第1段至第964页第1段）；图2和表2还公开了各晶型的差式扫描量热法热曲线图和各盐酸小檗碱的DSC数据（参见对比文件4第964页表2、图2），其中表2中的序号3、5、10均为3种晶型的混晶固体物质，序号7、9、11、12均为2种晶型的混晶固体物质，即对比文件4已经给出了能够获得其混晶的技术启示。权利要求4也不具备创造性。（4）权利要求5-6涉及权利要求1所述盐酸小檗碱晶D型的制备方法。对比文件1公开了盐酸小檗碱结晶I的制备方法：将上述沉淀用95%的乙醇80℃溶解，加入活性碳脱色，过滤活性碳，静置冷却3小时，析出沉淀，母液进一步浓缩析出结晶I；组分IV用50%乙腈结晶得到结晶I（参见对比文件1说明书第[0023]、[0036]段）。对比文件3公开了盐酸小檗碱结晶晶体：本实验选用水作为结晶溶剂，分别将盐酸小檗碱和盐酸药根碱标准品约10mg溶于90℃水，配置热饱和溶液,将溶液置于90℃水浴锅中缓慢降至室温25℃，结晶时间为48h，溶液中析出针状晶体，得到盐酸小檗碱和盐酸药根碱重结晶晶体（参见对比文件3第88页左栏第1、5段、第90页左栏倒数第1段至右栏第1段）。权利要求5与对比文件1或对比文件3公开的技术内容相比，其区别在于：制备得到的晶型不同，以及制备方法存在差异。权利要求5实际要解决的技术问题是如何获得不同晶型的盐酸小檗碱。首先，权利要求1的晶型化合物不具有创造性，而上述对比文件1或对比文件3详细公开了同样化合物不同晶型固体的制备方法，例如：结晶温度可以是室温，对比文件1或对比文件3给出了盐酸小檗碱可以获得晶体的技术启示，而采用施加机械压力或研磨来获得晶体为本领域的惯用技术手段（参见《药物化学》，孙积辉主编，人民卫生出版社，1986年，第427页 六、控制药物晶型的方法）。因此，在现有技术的启示下，得到权利要求5的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求5不具有创造性。权利要求6和对比文件1或对比文件3公开的技术内容相比，其区别在于：制备得到的晶型不同，以及制备方法存在差异，例如：结晶使用的溶剂不同，权利要求6中为快速去除溶剂法或喷雾法结晶。权利要求6实际要解决的技术问题是如何获得不同晶型的盐酸小檗碱。权利要求1的晶型化合物不具有创造性，对比文件1或对比文件3详细公开了同样化合物不同晶型固体的制备方法，例如：结晶温度可是室温，虽然权利要求6中的结晶溶剂采用了例如：三氯甲烷、二氯甲烷等不同的溶剂，但是，在对比文件1或对比文件3给出的技术内容的启示下，本领域技术人员能够选择合适的结晶用有机溶剂。此外，快速去除溶剂或者喷雾法获得晶体为本领域技术人员的惯用技术手段（参见《制药分离工程》，宋航主编，华东理工大学出版社，2011年8月，第280页 14.4制药工业常用结晶设备操作原理及其验证）。因此，权利要求6不具有创造性。权利要求7-9涉及含有权利要求1晶型化合物的药物组合物，权利要求10涉及权利要求1晶型化合物的应用。对比文件2公开了：盐酸黄连素，又名盐酸小檗碱，是一种季铵生物碱，具有非常广谱的抗菌效果，是抗胃肠道细菌感染的特效药（参见对比文件2说明书第1页第2段）；对比文件3公开了：黄连中的小檗碱能有效抑制环氧合酶-2在人结肠癌细胞中的转录活性，因而发挥小檗碱抗结肠癌的作用；单胺氧化酶(MAO)A和B在临床上用于治疗抑郁症和Parkinson疾病，黄连的甲醇提取物对源于小鼠线粒体的MAO-A和B均具有抑制作用，产生抑制作用的是原小檗碱型生物碱，如小檗碱和药根碱（参见对比文件3第87页左栏第1段）。对比文件2或对比文件3已经给出了盐酸小檗碱晶体可以作为药物使用的技术启示，而采用片剂、丸剂、针剂、缓释剂、控释制剂都是本领域中在制备药物组合物时的惯用技术手段，并且本领域技术人员也能够选择合适的给药剂量和时间。因此，权利要求7-9不具有创造性。同样，上述对比文件2或对比文件3已经公开盐酸小檗碱的用途，例如：抗胃肠道细菌感染、用于治疗抑郁症等。因此，权利要求10也不具有创造性。（4）对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：首先，现有技术中已经证明存在盐酸小檗碱的多个不同的晶型。在现有技术公开的内容的基础上，本领域技术人员至少能够预期盐酸小檗碱存在多中不同的晶型，并且，为了改善这些已知晶型或者盐酸小檗碱固体本身的药学性质，本领域技术人员有动机去进一步对盐酸小檗碱的固体形态进行研究来获得不同的晶型或者固体，而获得新的晶型或者固体的难易程度，与是否存在上述技术启示没有必然的联系。其次，针对原始说明书第[0022]段中记载的内容，其属于对药物治疗效果的说明，说明书中并没有记载相关的实验数据来加以证实，在未给出确切的实验数据的情况下，声称“提高生物体内血药浓度”不能被认为是证实了药物实际能够达到的技术效果。同样，说明书第[0039]段记载的内容仅涉及晶D型的具体应用的内容描述，其也不能证明晶D型确实能够“提高生物体内血药浓度”。针对附件中给出的盐酸小檗碱存在有水溶性差、生物利用度低的问题，其能够说明改善其水溶性或者生物利用度，可以更好的发挥“盐酸小檗碱”的治疗功效。对于本领域技术人员而言，其实际上是给出了相关的技术启示，即可以通过改进盐酸小檗碱固体形态的水溶性、生物利用度来获得更好的疗效，或者来用于治疗神经系统、心脑血管系统、消化系统、免疫系统、炎症和感染性疾病等病症。因此，该附件的内容不能证明本申请具有预料不到的技术效果。针对请求人提供的对比实验数据：复审请求人在意见陈述中提供了晶D型化合物的体内血药浓度检测数据，根据不同晶型盐酸小檗碱在SD大鼠体内吸收差异的比较的实验结果数据，可以看出，本申请的晶D型相对于其中的晶A、B、C型而言，确实具有更高的生物利用度，能够产生显著的生物吸收效果。复审请求人提供了盐酸小檗碱晶A、B型在60℃的干燥实验，晶A型在105℃、160℃的干燥实验，来说明不含有结晶水的盐酸小檗碱利用现有技术是难以获得的。根据该实验数据，可以确定晶A型相对晶B型更稳定，而且晶A型的稳定性高。针对晶D型化合物的体内血药浓度检测数据，该部分数据的内容并没有记载在原始申请文件中，不能确认其必然在本申请的申请日之前获得，因此，不能用来证明其能够达到相关的技术效果。对于盐酸小檗碱晶A、B型的稳定性实验，其仅仅能够说明晶A、B型的稳定性，和它们之间的相互关系，和证明本申请的晶D型具有何种技术效果无关。对于新晶型化合物，其创造性和其能够解决产业上的何种技术问题相关，仅仅获得不同的晶型，或者不同结构的晶型（例如：晶D型本身是否含有结晶水，以及其是否属于一种全局无序部分有序的物质状态），如果不能证明这种新的晶型能够具体解决何种产业上的技术问题，克服何种现有技术中存在的不足，例如：改善了该药物的生物利用度，解决了药物的溶解性进而提高了相关的药效等，则不能认为仅仅获得新的晶型就相对于现有技术而言具有突出的实质性特点和显著的进步。而原始申请文件中并没有记载相关的效果试验数据，并且请求人提交的对比试验数据也不能用来证明其能够达到上述何种技术效果。
复审请求人于2018年10月08日提交了意见陈述书，没有修改申请文件。
复审请求人认为：（1）“有动机不代表能获得，能够想到不代表能够做到”，对于一项能够想到，却迟迟没有人做到的事情，其中必定隐藏着难以逾越的技术难题，攻克技术难题本身需要付出创造性劳动的，是非显而易见的；（2）根据本申请在第39段的记载，可以得到“本申请提供的盐酸小果碱晶型物质能够提高生物体内血药浓度”的信息，申请人后续提供的实验数据仅仅是对已记载内容的补充说明，根据审查指南的规定，对于申请日之后补交的实验数据，审查员应当予以审查，补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的，因此，审查员应当对补交的实验数据予以接受；（3）本申请解决了产业上需要解决的技术问题，创造性的发现了晶D型的盐酸小檗碱晶型，为解决盐酸小檗碱一致性评价研究中的技术问题作出了技术贡献，并且符合国家对于产业发展方向的要求。
合议组于2018年11月12日再次向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1请求保护一种盐酸小檗碱的晶D型固体物质。对比文件1公开了结晶I：（参见对比文件1说明书第[0040]段）。对比文件2制备得到了盐酸黄连素晶体（参见对比文件2说明书第2页倒数第1段至第3页第1段）。对比文件3公开了黄连中的小檗碱的相关生物活性（参见对比文件3第87页左栏第1段）；以及对比文件3得到的盐酸小檗碱结晶晶体，及其理化参数（参见对比文件3第88页左栏第1、5段、第90页左栏倒数第1段至右栏第1段，表1、表2、图3）。对比文件4公开了盐酸小檗碱的多种晶型（参见对比文件4第963页左栏第1段、第963页右栏倒数第1段至第964页第1段）。权利要求1的技术方案和上述对比文件1-4之一相比，区别在于：权利要求1中晶体的晶型不同。本申请说明书中仅记载了所述晶D型固体物质的制备方法、确认数据、药物组合物的制备方法、配方和给药剂量，并没有具体记载晶D型晶体能够获得的相关技术效果的具体实验数据，例如：溶解性、稳定性、生物利用度等效果数据。因此，权利要求1实际解决的技术问题是通过获得盐酸小檗碱的新晶型，来改进其成药特性。上述现有技术已经给出了盐酸小檗碱存在晶体形态的技术启示，在其启示下，本领域技术人员能够想到获得不同的晶型化合物，进而来改善其成药特性，也能够测定获得的晶型的理化特性数据。因此，权利要求1不具有创造性。（2）权利要求2、3引用权利要求1。本领域技术人员能够采用本领域惯用的测试方法，获得该晶体或者固体物质的理化特性参数。因此，权利要求2-3也不具有创造性。（3）权利要求4涉及一种盐酸小檗碱化合物的混晶固体物质。对比文件4公开了：部分生产企业的产品为以熔点190℃晶型为主，3种或2种晶型的混合体（参见对比文件4第963页左栏第1段、第963页右栏倒数第1段至第964页第1段）；图2和表2还公开了各晶型的差式扫描量热法热曲线图和各盐酸小檗碱的DSC数据（参见对比文件4第964页表2、图2），其中表2中的序号3、5、10均为3种晶型的混晶固体物质，序号7、9、11、12均为2种晶型的混晶固体物质，对比文件4已经给出了能够获得其混晶的技术启示。权利要求4也不具备创造性。权利要求5-6涉及权利要求1所述盐酸小檗碱晶D型的制备方法。对比文件1公开了盐酸小檗碱结晶I的制备方法（参见对比文件1说明书第[0023]、[0036]段）。对比文件3公开了盐酸小檗碱结晶晶体（参见对比文件3第88页左栏第1、5段、第90页左栏倒数第1段至右栏第1段）。权利要求5与对比文件1或对比文件3公开的技术内容相比，其区别在于：制备得到的晶型不同，以及制备方法存在差异。权利要求5实际要解决的技术问题是如何获得不同晶型的盐酸小檗碱。而上述对比文件1或对比文件3详细公开了同样化合物不同晶型固体的制备方法，例如：结晶温度可以是室温，对比文件1或对比文件3给出了盐酸小檗碱可以获得晶体的技术启示，而采用施加机械压力或研磨来获得晶体为本领域的惯用技术手段（参见《药物化学》，孙积辉主编，人民卫生出版社，1986年，第427页 六、控制药物晶型的方法）。因此，权利要求5不具有创造性。权利要求6和对比文件1或对比文件3公开的技术内容相比，其区别在于：制备得到的晶型不同，以及制备方法存在差异，例如：结晶使用的溶剂不同，权利要求6中为快速去除溶剂法或喷雾法结晶。权利要求6实际要解决的技术问题是如何获得不同晶型的盐酸小檗碱。对比文件1或对比文件3详细公开了同样化合物不同晶型固体的制备方法，例如：结晶温度可是室温，虽然权利要求6中的结晶溶剂采用了例如：三氯甲烷、二氯甲烷等不同的溶剂，但是，在对比文件1或对比文件3给出的技术内容的启示下，本领域技术人员能够选择合适的结晶用有机溶剂。此外，快速去除溶剂或者喷雾法获得晶体为本领域技术人员的惯用技术手段（参见《制药分离工程》，宋航主编，华东理工大学出版社，2011年8月，第280页 14.4制药工业常用结晶设备操作原理及其验证）。因此，权利要求6不具有创造性。权利要求7-9涉及含有权利要求1晶型化合物的药物组合物，权利要求10涉及权利要求1晶型化合物的应用。对比文件2公开了：盐酸黄连素，又名盐酸小檗碱，是一种季铵生物碱，具有非常广谱的抗菌效果，是抗胃肠道细菌感染的特效药（参见对比文件2说明书第1页第2段）；对比文件3公开了：黄连中的小檗碱能有效抑制环氧合酶-2在人结肠癌细胞中的转录活性，因而发挥小檗碱抗结肠癌的作用；单胺氧化酶(MAO)A和B在临床上用于治疗抑郁症和Parkinson疾病，黄连的甲醇提取物对源于小鼠线粒体的MAO-A和B均具有抑制作用，产生抑制作用的是原小檗碱型生物碱，如小檗碱和药根碱（参见对比文件3第87页左栏第1段）。对比文件2或对比文件3已经给出了盐酸小檗碱晶体可以作为药物使用的技术启示，而采用片剂、丸剂、针剂、缓释剂、控释制剂都是本领域中在制备药物组合物时的惯用技术手段，并且本领域技术人员也能够选择合适的给药剂量和时间。因此，权利要求7-9不具有创造性。同样，上述对比文件2或对比文件3已经公开盐酸小檗碱的用途，权利要求10也不具有创造性。（4）对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：虽然复审请求人认为“有动机不代表能获得，能够想到不代表能够做到”，对于能够想到，却没有人做到的事情，攻克其中的技术难题本身需要付出创造性劳动的，其是非显而易见的。但是，现有技术中已经证明存在盐酸小檗碱的多个不同的晶型，本领域技术人员至少能够预期盐酸小檗碱存在多种不同的晶型，即使一段时间以来，未见晶D型的报道，也不能证明是由于难于克服的技术问题导致。是否报道或者是否去研究以获得新的晶型，还和其它因素相关，例如：现有技术是否存在发现不同晶型的必要性，其是否具有商业价值，是否需要保密而不公开发表等等，不能认为其必然就仅和存在技术难题相关。此外，为了改善这些已知晶型或者盐酸小檗碱固体本身的药学性质，本领域技术人员有动机去进一步对盐酸小檗碱的固体形态进行研究来获得不同的晶型或者固体。并且，获得新的晶型或者固体的难易程度，与是否存在上述技术启示没有必然的联系，而且获得新的晶型或者固体的难易程度，也不是判断相关的技术方案是否具有创造性的标准。其次，说明书第39段记载的内容仅是晶D型及其混晶成分的具体应用领域，和复审请求人在上述意见陈述中相关的是说明书第22段的内容，即目的六：“提供盐酸小檗碱晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用”，根据其内容，确实可以得到其晶型物质能够提高生物体内血药浓度的信息。但是，其能够获得的也仅是描述信息，即：提高生物体内血药浓度。而具体提高的程度；能够达到具体多少的血药浓度；是否优于现有技术的其它晶型；以及发挥有效的何种治疗作用，及此种作用需要的最低血药浓度等信息均不能被获得。复审请求人在提交复审请求时的意见陈述中提供了晶D型化合物的体内血药浓度检测数据，根据不同晶型盐酸小檗碱在SD大鼠体内吸收差异的比较的实验结果数据，可以看出，本申请的晶D型相对于其中的晶A、B、C型而言，确实具有更高的生物利用度，能够产生显著的生物吸收效果。但是，这些补交的实验数据所证明的技术效果为具体数值记载的内容，其表明晶D型不仅能够提高血药浓度，而且证明了相对于晶A、B、C型实际能够改善或者提高的具体程度。而上述第22段记载的效果仅是：提高生物体内的血药浓度，因此，补交实验数据所证明的技术效果（与能够证明本申请的创造性有关的技术效果），不是本领域技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的效果，因此，也就不能确认其必然在本申请的申请日之前获得，因此，不能用来证明其能够达到相关的技术效果。对于本申请解决的产业上需要解决的技术问题，仅获得不同的晶型，或者不同结构的晶型（例如：晶D型本身是否含有结晶水，以及其是否属于一种全局无序部分有序的物质状态），不能认为其相对于现有技术而言具有突出的实质性特点和显著的进步。根据原始申请文件的内容，说明书中仅记载了所述晶D型固体物质的制备方法、确认数据、药物组合物的制备方法、配方和给药剂量，并没有具体记载晶D型晶体能够获得的相关技术效果的具体实验数据，例如：溶解性、稳定性等，并且，复审请求人提交的对比试验数据也不能用来证明其能够达到上述何种技术效果。因此，也就不能证明晶D型的盐酸小檗碱晶型，能够解决盐酸小檗碱一致性评价研究中的何种具体技术问题。而且，获得新的晶型，不必然就能够解决后续大规模生产过程中能够获得稳定的产品质量，以及疗效与质量一致等的相关技术难题。
复审请求人于2019年02月27日提交了意见陈述书，以及修改的权利要求书全文替换页（共2页，10项）。相对于复审通知书针对的权利要求书，修改在于：针对权利要求1的晶D型固体物质，进一步限定了其制备方法。
答复复审通知书时修改的权利要求书如下：
“1. 一种盐酸小檗碱的晶D型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：
，其特征还在于，盐酸小檗碱晶D型固体物质是在环境温度4℃～80℃、环境湿度45％、对盐酸小檗碱样品施加机械压力或研磨获得，或使用选自三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、乙醚的单一溶剂系统；或选自三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、乙醚溶剂，经两种或两种以上溶剂混合按不同配比制成的混合溶剂系统将盐酸小檗碱样品溶解后，并经环境温度10℃～80℃、环境湿度45％、常压或真空实验条件下快速去除溶剂法或喷雾法获得。
2. 根据权利要求1中的盐酸小檗碱晶D型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3549、3308、3049、3024、2998、2945、2912、2844、2363、2112、1931、1633、1619、1598、1567、1504、1479、1458、1442、1422、1388、1362、1332、1301、1270、1228、1214、1141、1102、1064、1033、1002、974、961、925、909、891、872、826、778、768、752、731、711、660cm-1±2cm-1的吸收峰为盐酸小檗碱晶型晶D型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。
3. 根据权利要求1-2中任一项的盐酸小檗碱晶D型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中无明显吸热峰。
4. 一种盐酸小檗碱化合物的混晶固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1中所述的盐酸小檗碱晶D型。
5. 权利要求1所述盐酸小檗碱晶D型的制备方法，其特征在于，在环境温度4℃～80℃、环境湿度45％、对盐酸小檗碱样品施加机械压力或研磨获得。
6. 权利要求1所述盐酸小檗碱晶D型的制备方法，其特征在于，使用选自三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、乙醚的单一溶剂系统；或选自三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、乙醚溶剂，经两种或两种以上溶剂混合按不同配比制成的混合溶剂系统将盐酸小檗碱样品溶解后，并经环境温度10℃～80℃、环境湿度45％、常压或真空实验条件下快速去除溶剂法或喷雾法获得晶D型固体样品。
7. 一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1所述的盐酸小檗碱晶D型，或含有如权利要求4所述的盐酸小檗碱混晶固体物质和药学上可接受的载体。
8. 根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，盐酸小檗碱晶型原料药的每日用药剂量在100～1000mg范围内。
9. 根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。
10. 权利要求1的盐酸小檗碱晶D型固体物质在制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病的药物中的应用。”
复审请求人认为：（1）后续提交的体内血药浓度检测数据，是为了证明“晶D型能够提高生物体内血药浓度”，能够证明说明书第22段所述的“提高生物体内血药浓度”的技术效果。（2）提高盐酸小檗碱的胃肠道吸收效果、对于提高盐酸小檗碱在防洽神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病具有重要作用。说明书第22和39段记载了相关的内容，属于产生了预料不到的技术效果。（3）虽然没有在原始说明书中公开晶型物质提高体内血药浓度的具体实验数据，但是请求人已对实验数据的结果以及晶D型的技术效果进行了相应描述，并指明了该技术效果使盐酸小檗碱具备了现有技术无法达到的制药用途，这是本领域技术人员无法预期的。（4）对比文件1-3的制备方法和本申请不同，晶型不同，本申请的制备方法是本领域技术人员不能预期的，并且该方法得到的晶D型具有提高血药浓度的技术效果，其使得权利要求1具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年02月27日提交了意见陈述书，以及修改的权利要求书全文替换页（共2页10项），经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审请求审查决定所针对的审查文本是：申请日提交的说明书附图1-2，申请日提交并经初审审查员依职权修改的说明书附图图3，2012年09月11日提交的说明书摘要、说明书第1-85段，2012年09月11日提交并经初审审查员依职权修改的说明书第86段，2019年02月27日提交的权利要求第1-10项。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示时，则要求保护的技术方案不具备创造性。
就本申请而言：权利要求1请求保护一种盐酸小檗碱的晶D型固体物质，并且使用制备方法对该固体物质进行了限定。权利要求1要求保护的是化合物的晶D型，其性质由其结构和微观固体状态确定，和其采用何种具体制备方法无关，因此，制备方法特征对其没有限定作用，权利要求1实际保护的是一种盐酸小檗碱的晶D型固体物质，具有特定的晶型参数。
对比文件1公开了盐酸小檗碱结晶I（参见对比文件1说明书第[0040]段）。
对比文件2制备得到了盐酸黄连素晶体（参见对比文件2说明书第2页倒数第1段至第3页第1段）。
对比文件3公开了得到的盐酸小檗碱结晶晶体，及其理化参数（参见对比文件3第88页左栏第1、5段、第90页左栏倒数第1段至右栏第1段，表1、表2、图3）。
对比文件4公开了盐酸小檗碱的多种晶型（参见对比文件4第963页左栏第1段、第963页右栏倒数第1段至第964页第1段）。
权利要求1的技术方案和上述对比文件1-4之一相比，区别在于：权利要求1中晶体的晶型不同。
本申请说明书中仅记载了所述晶D型固体物质的制备方法、确认数据、药物组合物的制备方法、配方和给药剂量，并没有具体记载晶D型晶体能够获得的相关技术效果的具体实验数据，例如：溶解性、稳定性、生物利用度等效果数据。因此，权利要求1实际解决的技术问题是通过获得盐酸小檗碱的新晶型，来改进其成药特性。
对于本领域技术人员而言，上述现有技术已经给出了盐酸小檗碱存在晶体形态的技术启示，在其启示下，本领域技术人员能够想到获得不同的晶型化合物，进而来改善其成药特性，例如：改善药物的生物利用度等。并且也能够测定获得的晶型的理化特性数据，例如：晶体衍射数据。因此，在对比文件1-4的任一篇的基础上，得到权利要求1的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具有创造性。
权利要求2、3引用了权利要求1，分别对红外光谱和DSC谱进行进一步的限定。权利要求1不具有创造性，并且本领域技术人员也能够采用本领域惯用的测试方法，获得该晶体或者固体物质的理化特性参数。因此，权利要求2-3也不具有创造性。
权利要求4涉及一种盐酸小檗碱化合物的混晶固体物质。权利要求1不具有创造性，对比文件4公开了：部分生产企业的产品为以熔点190℃晶型为主，3种或2种晶型的混合体（参见对比文件4第963页左栏第1段、第963页右栏倒数第1段至第964页第1段）；图2和表2还公开了各晶型的差式扫描量热法热曲线图和各盐酸小檗碱的DSC数据（参见对比文件4第964页表2、图2），其中表2中的序号3、5、10均为3种晶型的混晶固体物质，序号7、9、11、12均为2种晶型的混晶固体物质，即对比文件4已经给出了能够获得其混晶的技术启示。因此，权利要求4也不具备创造性。
权利要求5-6涉及权利要求1所述盐酸小檗碱晶D型的制备方法。
对比文件1公开了盐酸小檗碱结晶I的制备方法：将上述沉淀用95%的乙醇80℃溶解，加入活性碳脱色，过滤活性碳，静置冷却3小时，析出沉淀，母液进一步浓缩析出结晶I；组分IV用50%乙腈结晶得到结晶I（参见对比文件1说明书第[0023]、[0036]段）。对比文件3公开了盐酸小檗碱结晶晶体：本实验选用水作为结晶溶剂，分别将盐酸小檗碱和盐酸药根碱标准品约10mg溶于90℃水，配置热饱和溶液,将溶液置于90℃水浴锅中缓慢降至室温25℃，结晶时间为48h，溶液中析出针状晶体，得到盐酸小檗碱和盐酸药根碱重结晶晶体（参见对比文件3第88页左栏第1、5段、第90页左栏倒数第1段至右栏第1段）。权利要求5与对比文件1或对比文件3公开的内容相比，其区别在于：制备得到的晶型不同，以及制备方法存在差异。权利要求5实际要解决的技术问题是如何获得不同晶型的盐酸小檗碱。权利要求1的晶型化合物不具有创造性，而上述对比文件1或对比文件3详细公开了同样化合物不同晶型固体的制备方法，例如：结晶温度可以是室温，对比文件1或对比文件3给出了盐酸小檗碱可以获得晶体的技术启示，而采用施加机械压力或研磨来获得晶体为本领域的惯用技术手段（参见《药物化学》，孙积辉主编，人民卫生出版社，1986年，第427页 六、控制药物晶型的方法）。因此，在现有技术的启示下，得到权利要求5的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求5不具有创造性。
权利要求6和对比文件1或对比文件3公开的技术内容相比，其区别在于：制备得到的晶型不同，以及制备方法存在差异，例如：结晶使用的溶剂不同，权利要求6中为快速去除溶剂法或喷雾法结晶。权利要求6实际要解决的技术问题是如何获得不同晶型的盐酸小檗碱。权利要求1的晶型化合物不具有创造性，而上述对比文件1或对比文件3详细公开了同样化合物不同晶型固体的制备方法，例如：结晶温度可是室温，虽然权利要求6中的结晶溶剂采用了例如：三氯甲烷、二氯甲烷等不同的溶剂，但是，在对比文件1或对比文件3给出的技术内容的启示下，本领域技术人员能够选择合适的结晶用有机溶剂。此外，快速去除溶剂或者喷雾法获得晶体为本领域技术人员的惯用技术手段（参见《制药分离工程》，宋航主编，华东理工大学出版社，2011年8月，第280页 14.4制药工业常用结晶设备操作原理及其验证）。因此，在现有技术的基础上得到权利要求6的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求6不具有创造性。
权利要求7-9涉及含有权利要求1晶型化合物的药物组合物，权利要求10涉及权利要求1晶型化合物的应用。对比文件2公开了：盐酸黄连素，又名盐酸小檗碱，是一种季铵生物碱，具有非常广谱的抗菌效果，是抗胃肠道细菌感染的特效药（参见对比文件2说明书第1页第2段）；对比文件3公开了：黄连中的小檗碱能有效抑制环氧合酶-2在人结肠癌细胞中的转录活性，因而发挥小檗碱抗结肠癌的作用；单胺氧化酶(MAO)A和B在临床上用于治疗抑郁症和Parkinson疾病，黄连的甲醇提取物对源于小鼠线粒体的MAO-A和B均具有抑制作用，产生抑制作用的是原小檗碱型生物碱，如小檗碱和药根碱（参见对比文件3第87页左栏第1段）。对比文件2或对比文件3已经给出了盐酸小檗碱晶体可以作为药物使用的技术启示，而采用片剂、丸剂、针剂、缓释剂、控释制剂都是本领域中在制备药物组合物时的惯用技术手段，并且本领域技术人员也能够选择合适的给药剂量和时间。因此，当权利要求1不具有创造性时，在现有技术的基础上得到权利要求7-9的技术方案，对于本领域技术人员而言同样也是显而易见的，权利要求7-9不具有创造性。同样，上述对比文件2或对比文件3已经公开盐酸小檗碱的用途，例如：抗胃肠道细菌感染、用于治疗抑郁症等。因此，当权利要求1不具有创造性时，权利要求10也不具有创造性。
3、关于复审请求人的意见
对于复审请求人关于创造性的陈述理由（具体参见案由部分），合议组认为：针对意见（1）-（3），说明书第22段确实记载了由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用，第39段记载了晶D型的具体可以治疗的疾病。但是该信息仅是描述的信息，即提高生物体内血药浓度。而具体提高的程度；能够达到具体多少的血药浓度；是否优于现有技术的其它晶型；以及发挥有效的何种治疗作用，及此种作用需要的最低血药浓度等信息均不能被获得。复审请求人认为其后续提交的体内血药浓度检测数据，是为了证明“晶D型能够提高生物体内血药浓度”。但是“能够提高生物体内血药浓度”，并不必然就能够使得盐酸小檗碱固体物质可以用来治疗说明书中例如第39段所列举的病症，其治疗效果的发挥至少需要体内血药浓度能够提高到一定的程度，而仅证明“晶D型能够提高生物体内血药浓度”这一定性的效果，并不必然能够证明其和本申请的创造性有关的技术效果（即相对现有技术达到何种程度）。
因此，补交实验数据所进一步证明的技术效果（请求人认为的具体程度或者更深一层信息），即“能够证明本申请的创造性有关的技术效果”，该效果不属于本领域技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的效果，因此，也就不能确认其必然在本申请的申请日之前获得，不能用来证明其能够达到何种程度。而仅仅根据上述“能够提高生物体内血药浓度”，不能认为其必然能够达到解决治疗相关疾病的技术效果。
对于新增加的制备方法特征（其和权利要求5-6的特征部分实质上相同），如上所述，其对权利要求1不具有限定作用。此外，参见针对权利要求5-6的意见，对比文件1或者对比文件3已经公开了盐酸小檗碱结晶I的制备方法（参见对比文件1说明书第[0023]、[0036]段，对比文件3第88页左栏第1、5段、第90页左栏倒数第1段至右栏第1段）。在对比文件1或者3的技术内容的启示下，以及根据本领域的公知常识，本领域技术人员能够得到权利要求5-6的相关的制备方法的技术方案，即也能够想到上述新增加的制备方法特征。因此，即使对比文件1-3的制备方法和本申请不同，晶型不同，上述制备方法特征也不能使得权利要求具备创造性。
综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于以上事实、理由和证据，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年08月11日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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