发明创造名称：三萜类化合物Antcin K及其保肝活性和应用
外观设计名称：
决定号：181616
决定日：2019-06-20
委内编号：1F253747
优先权日：
申请（专利）号：201610619215.0
申请日：2016-07-29
复审请求人：北京大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：付伟
合议组组长：刘桂明
参审员：赵贞贞
国际分类号：C07J9/00,A61K31/575,A61P1/16,A23L33/105
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，而现有技术不存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示时，则要求保护的技术方案具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610619215.0，发明名称为“三萜类化合物Antcin K及其保肝活性和应用”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为北京大学，申请日为2016年07月29日，公开日为2017年01月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月05日以权利要求1-4不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：申请人于申请日提交的说明书摘要、说明书第1-11页、摘要附图、说明书附图；说明书核苷酸和氨基酸序列表；2018年01月11日提交的权利要求第1-4项（下称驳回文本）。驳回文本的权利要求书如下：
“1. 三萜类化合物Antcin K及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药中的至少一种在制备具有保肝作用的药物和/或保健品中的应用，所述三萜类化合物Antcin K的结构式如下：
所述具有保肝作用的药物和/或保健品具有如下功能1)和/或2)：1)预防和/或治疗急性肝炎及肝损伤；2)预防和/或治疗酒精性脂肪肝。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述三萜类化合物Antcin K是其差向异构体25S-Antcin K、25R-Antcin K或它们以任意比例组成的混合物，其中25S-Antcin K和25R-Antcin K的结构式如下所示：
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述急性肝炎及肝损伤是指化学性肝毒性物质造成的急性肝炎及肝损伤。
4. 如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述化学性肝毒性物质是CCl4。”
驳回决定认为：（1）权利要求1请求保护三萜类化合物Antcin K及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药中的至少一种在制备具有保肝作用的药物和/或保健品中的应用。对比文件2（“Separation of 25R/S-ergostane triterpenoids in the medicinalmushroom Antrodia camphorata using analytical supercritical-fluidchromatography”，Xue Qiao et al，Journal of Chromatography A，1358，2014年06月29日，第252-260页）公开了落入权利要求1范围内的樟芝提取物（参见对比文件2第253页Fig.1.）,并公开了樟芝在台湾常用于癌症治疗及作为护肝的药物使用，其中麦角甾烷为其主要的活性成分（参见对比文件2第252页左栏第1段）。对比文件2未对于得到的活性化合物的护肝作用进行测定，然而本领域技术人员在通过对比文件2能够得到该类活性化合物时，通过其具体公开的提取原料用于护肝药物，进而可以想到将得到的化合物用于制备具有保肝作用的药物和/或保健品，并具体应用于预防和/或治疗急性肝炎及肝损伤或者预防和/或治疗酒精性脂肪肝。因此，在对比文件2的基础上得到权利要求1所请求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备创造性。（2）权利要求2-4从属于权利要求1并对其进行了进一步的限定，参见权利要求1的评述，权利要求2中限定的化合物已被对比文件2所公开。权利要求3-4限定的具体应用为本领域技术人员在得到具有护肝作用的化合物时的常规应用。因此，权利要求2-4不具备创造性。（3）对于申请人的意见陈述，驳回决定认为：对比文件2作为最接近的现有技术，已经公开了从樟芝中提取到了本申请所述的化合物，其中也公开了樟芝在台湾常用于癌症治疗及作为护肝的药物使用，其中麦角甾烷为其主要的活性成分。进而本领域技术人员在对比文件2的基础上有动机将其提取得到的成分具体应用于保肝护肝药物。并进一步的具体用于急性肝炎及肝损伤或者脂肪肝也为本领域技术人员能够想到的。对于申请人陈述的Yan Geng, et al.说明樟芝的保肝作用主要为正己烷等萃取物，而非乙酸乙酯提取物。虽然从该篇对比文件中看出乙酸乙酯提取物只有在高浓度下才具有相应的效果（表3）。但一方面对比文件Yan Geng, et al.并未公开得到对比文件2相同结构的化合物。且从该篇文章也不能得出乙酸乙酯提取物不能用于保肝护肝，仅是需要较高的浓度。即现有技术存在该类化合物用于保肝护肝药物的教导。进而并不影响本领域技术人员以最接近的现有技术对比文件2本身为基础，将其公开的化合物具体应用于保护护肝的药物。
申请人北京大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年06月12日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书。
复审请求人认为：（1）对比文件2仅一般性地公开了樟芝在台湾用于癌症治疗及作为护肝药物的使用，不能对权利要求具体限定的适应症提供技术教导，并且，列出了肝病所涉及的具体类型、成因、疗法和用药的内容。对比文件2没有充分提供樟芝具有预防和/或治疗急性肝炎及肝损伤或酒精脂肪肝的内容，没有具体给出其化合物具有保肝作用的启示。（2）虽然文献报道樟芝具有护肝作用，但樟芝的成分复杂，包含的化学成分众多，对比文件2公开的麦角甾烷多达14种，本领域技术人员没有动机从如此众多的化合物中选择得到权利要求1涉及的化合物。并且，参考文献1-5表明麦角甾烷类并不是用于护肝的主要物质，对于麦角甾烷类的护肝作用给出了相反教导。（3）提供实验数据证明Antcin K相对于对比文件2中公开的其它化合物Antcin H 和Antcin A对于CCl4造成的肝损伤具有预料不到的技术效果。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 三萜类化合物Antcin K及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药中的至少一种在制备用于预防和/或治疗化学性肝毒性物质造成的急性肝炎及肝损伤和/或酒精性脂肪肝的药物和/或保健品中的应用，所述三萜类化合物Antcin K的结构式如下：
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述三萜类化合物Antcin K是其差向异构体25S-Antcin K、25R-Antcin K或它们以任意比例组成的混合物，其中25S-Antcin K和25R-Antcin K的结构式如下所示：
3. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化学性肝毒性物质是CCl4。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）对比文件2已经公开了樟芝在台湾常用于癌症治疗及作为护肝的药物使用，其中麦角甾烷为其主要的活性成分。且对比文件2具体提取得到麦角甾烷化合物中包含了权利要求1中化合物Antcin K。进而本领域技术人员在对比文件2的基础上有动机将其提取得到的成分具体应用于保肝护肝药物。并进一步的具体用于常见的急性肝炎及肝损伤或者酒精脂肪肝也为本领域技术人员能够想到的。（2）申请人补充提交的现有技术中虽然护肝成分为其它化合物，但并未公开化合物Antcin K，更未公开化合物Antcin K不能用于护肝药物，进而不能依次认为现有技术存在着相反的教导。另外，对于申请人提供的补充实验数据，虽然补充实验得到对比文件2公开的化合物Antcin H 和Antcin A对于CCl4造成的肝损伤不具备活性，但在对比文件2公开了该类化合物可以用于护肝，本领域技术人员有动机测试化合物Antcin K，并得到其活性。且本申请实施例具体测试并验证的化学物质造成的肝损伤为CCl4造成的肝损伤，权利要求1中并未限定具体的肝病是由于CCl4导致的肝损伤，因此坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月21日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1涉及三萜类化合物Antcin K及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药中的至少一种在制备用于预防和/或治疗化学性肝毒性物质造成的急性肝炎及肝损伤和/或酒精性脂肪肝的药物和/或保健品中的应用。对比文件2第253页图1中公开了从樟芝中分离得到的麦角甾烷类化合物（7组化合物），其中化合物1/2分别即对应本申请中Antcin K的25S和25R的化合物。第252页左栏第1段1-6行公开了其从樟芝中分离得到了一系列25R/S的麦角甾烷类化合物，樟芝在台湾可用于癌症治疗和护肝，其中麦角甾烷为其主要的活性成分。权利要求1的技术方案和上述对比文件2公开的内容相比，区别在于：权利要求1限定了Antcin K的具体应用涉及化学性肝毒性物质造成的急性肝炎及肝损伤，和/或酒精性脂肪肝，以及可以采用Antcin K的盐，酯，溶剂化物，立体异构体，互变异构体或前药的形式。根据本申请说明书的记载，说明书中的表1、5、6，以及对应的具体实施例和附图6-8记载了Antcin K的S和R异构体对CCl4造成的肝损伤的生物活性测试数据。实施例4和图9中记载了Antcin K的S和R异构体对酒精诱导的细胞脂质沉积的保护作用的筛选方法和试验结果。根据其记载，证明Antcin K的S和R异构体能够对CCl4造成的肝损伤，以及酒精性脂肪肝具有保护作用。但是，说明书中仅验证了Antcin K能够达到的技术效果，而权利要求1还限定了可以采用Antcin K的酯，溶剂化物，立体异构体，互变异构体或前药的形式。说明书中没有针对其酯，溶剂化物，互变异构体或前药进行生物活性的研究，而对于酯，溶剂化物，互变异构体或前药，其涉及大量的不同化合物结构，这些化合物是否必然能够稳定存在，以及是否也必然具有和Antcin K相同或类似的生物活性是本领域技术人员难于确认的。此外，对于立体异构体，Antcin K涉及多个手性中心，而三萜类化合物的立体构型对其活性会有显著的影响，不能认为该化合物的立体异构体均必然能够具有针对CCl4造成的肝损伤和酒精性脂肪肝的保护作用。因此，权利要求1实际解决的技术问题是如何用Antcin K化合物来护肝。对比文件2第253页图1公开了从樟芝中分离得到的麦角甾烷类化合物，其中化合物1/2分别即对应本申请中Antcin K的25S和25R的化合物。第252页左栏第1段1-6行公开了其从樟芝中分离得到了一系列25R/S的麦角甾烷类化合物，樟芝在台湾可用于癌症治疗和护肝，其中麦角甾烷为其主要的活性成分。虽然对比文件2研究的内容是麦角甾烷类化合物的分离方法，并不涉及该类化合物具体的生物活性研究，但是，对比文件2公开了麦角甾烷为樟芝的主要成分，而樟芝具有护肝的用途，并且对比文件2图1涉及的麦角甾烷类具体化合物包含Antcin K的两个异构体共有14个化合物。本领域技术人员在其启示下，能够想到对这些化合物，以及相关的衍生物（例如：前药等）的护肝作用进行研究，进而能够得到权利要求1的技术方案，其对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具有创造性。（2）权利要求2在权利要求1的基础上限定Antcin K中25R/S异构体的结构和组成比例，但是权利要求2的技术方案仍然涉及了权利要求1中限定的Antcin K的酯，溶剂化物，立体异构体，互变异构体或前药的形式。权利要求3在权利要求1或2的基础上限定化学性肝毒性物质是CCl4，权利要求3中仍然涉及了相关的酯，溶剂化物，立体异构体，互变异构体或前药的形式。因此，权利要求2-3也不具有创造性。（3）对于复审请求人的意见陈述，复审通知书中指出：对比文件2提及了其从樟芝中分离得到了一系列25R/S的麦角甾烷类化合物，而且在图1中给出了麦角甾烷类具体化合物（包含Antcin K的两个异构体共有14个化合物）。并且，也提及了樟芝在台湾可用于癌症治疗和护肝，其中麦角甾烷为其主要的活性成分。本领域技术人员根据上述技术内容，能够想到这14个化合物（包含Antcin K）属于对比文件2中提到的樟芝的主要活性成分，并且也能够进一步验证或研究其护肝作用；根据本申请说明书的记载，虽然Antcin K的S和R异构体能够对CCl4造成的肝损伤，以及酒精性脂肪肝具有保护作用，并且请求人提供的实验数据也证明了Antcin K相对于对比文件2中的H和A具有更好的护肝作用。但是，权利要求1中还涉及了酯，溶剂化物，立体异构体，互变异构体或前药，其不能确认必然具有和上述Antcin K相同或类似的技术效果。因此，权利要求1实际解决的技术问题被认为是如何用Antcin K化合物来护肝，而在D2的启示下，本领域技术人员能够想到对这些化合物的护肝作用进行研究；虽然请求人列出了肝病所涉及的几种不同的具体类型、成因、疗法和用药的内容，但是其仅能说明肝病的不同种类，本领域技术人员在确定其用途的时候，能够根据生物活性测试的方法，去测定不同病因的护肝效果，而造成损伤的原因并不影响本领域技术人员对其护肝效果或者结果的研究；此外，参考文献1-5仅表明在其研究过程中，用于护肝的活性物质不是麦角甾烷类化合物，这些文献并没有证明麦角甾烷类化合物不具有护肝的活性，因此，不能认为其给出了相反的教导，而对比文件2已经明确给出了相关的技术启示；复审请求人提供的实验数据证明了Antcin K相对于H和A具有护肝作用，但是对比文件2中也公开了Antcin K的两个异构体化合物的结构。本申请说明书的实验数据确实证明了Antcin K具有优异的效果，能够对CCl4造成的肝损伤，以及酒精性脂肪肝具有保护作用，但是权利要求1的技术方案还涉及了不能达到该技术效果的技术方案，因此，不能认为权利要求1具有创造性。
复审请求人于2019年02月19日提交了意见陈述书，以及修改的权利要求书全文替换页（共1页，3项）。相对于复审通知书针对的权利要求，修改在于删除了权利要求1中涉及的酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药。
复审请求人认为：（1）对比文件2公开了麦角甾烷型三萜为樟芝的一类主要成分，但是并未开展任何活性研究，仅是开展了对14个麦角甾烷型三萜成分分离的研究，对比文献选择这些化合物的原因在于其对应异构体难以分离，而非它们具有活性，因此不能作为保肝活性筛选的依据。（2） 樟芝中含有倍半萜及二萜、三萜、多糖、游离苯酚、木脂素及苯醌、琉拍酸和马来酸衍生物等多种结构类型，本领域技术人员没有动机从如此众多的化合物中选择权利要求1涉及的化合物，并且，樟芝中的主要生理活性成分是多糖。
答复复审通知书时修改的权利要求如下：
“1. 三萜类化合物Antcin K及其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗化学性肝毒性物质造成的急性肝炎及肝损伤和/或酒精性脂肪肝的药物和/或保健品中的应用，所述三萜类化合物Antcin K的结构式如下：
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述三萜类化合物Antcin K是其差向异构体25S-Antcin K、25R-Antcin K或它们以任意比例组成的混合物，其中25S-Antcin K和25R-Antcin K的结构式如下所示：
3. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化学性肝毒性物质是CCl4。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书的全文修改替换页（共1页3项），经审查，上述修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的审查文本是：复审请求人于申请日提交的说明书摘要、说明书第1-11页、摘要附图、说明书附图；说明书核苷酸和氨基酸序列表；2019年02月19日提交的权利要求第1-3项（下称复审决定文本）。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，而现有技术不存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示时，则要求保护的技术方案具备创造性。
就本申请而言：权利要求1涉及三萜类化合物Antcin K及其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗化学性肝毒性物质造成的急性肝炎及肝损伤和/或酒精性脂肪肝的药物和/或保健品中的应用。
对比文件2第253页图1中公开了从樟芝中分离得到的麦角甾烷类化合物（7组化合物），其中化合物1/2分别即对应本申请中Antcin K的25S和25R的化合物。第252页左栏第1段1-6行公开了其从樟芝中分离得到了一系列25R/S的麦角甾烷类化合物，樟芝在台湾可用于癌症治疗和护肝，其中麦角甾烷为其主要的活性成分。
权利要求1的技术方案和上述对比文件2公开的内容相比，区别在于：权利要求1限定了Antcin K或其药学上可接受的盐的具体应用涉及化学性肝毒性物质造成的急性肝炎及肝损伤，和/或酒精性脂肪肝。
根据本申请说明书的记载，说明书中的表1、5、6，以及对应的具体实施例和附图6-8记载了Antcin K的S和R异构体对CCl4造成的肝损伤的生物活性测试数据。实施例4和图9中记载了Antcin K的S和R异构体对酒精诱导的细胞脂质沉积的保护作用的筛选方法和试验结果。根据其记载，证明Antcin K的S和R异构体能够对CCl4造成的肝损伤，以及酒精性脂肪肝具有保护作用。因此，权利要求1实际解决的技术问题是发现了Antcin K的具体药理用途，即具有预防和治疗化学性肝毒性物质造成的急性肝炎及肝损伤和/或酒精性脂肪肝的药理活性。
对比文件2第253页图1公开了从樟芝中分离得到的麦角甾烷类化合物，其中化合物1/2分别即对应本申请中Antcin K的25S和25R的化合物。第252页左栏第1段1-6行公开了其从樟芝中分离得到了一系列25R/S的麦角甾烷类化合物，樟芝在台湾可用于癌症治疗和护肝，其中麦角甾烷为其主要的活性成分。对比文件2研究的技术内容是麦角甾烷类化合物的分离方法，并不涉及该类化合物具体的生物活性研究，虽然对比文件2公开了麦角甾烷为樟芝的主要成分，而樟芝具有护肝的用途，并且对比文件2图1涉及的麦角甾烷类具体化合物包含Antcin K的两个异构体共有14个化合物。但是，对比文件2并没有公开樟芝的护肝用途具体为何种相关的用途，或者可以用于何种具体原因导致的肝疾病。此外，虽然对比文件2虽然公开了同样的化合物，对比文件2重点针对的是如何对化合物进行分离，对比文件2并没有给出技术启示，使得本领域技术人员能够选择其中之一的具体化合物Antcin K或其药学上可接受的盐来应用于本申请涉及的具体适应症，进而能够解决权利要求1的上述技术问题，其是非显而易见的，因此，权利要求1具有创造性。
权利要求2在权利要求1的基础上限定Antcin K中25R/S异构体的结构和组成比例。权利要求3在权利要求1或2的基础上限定化学性肝毒性物质是CCl4。因为权利要求1具有创造性，相应的，权利要求2-3也具有创造性。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年03月05日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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