发明创造名称：地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法
外观设计名称：
决定号：182092
决定日：2019-06-19
委内编号：1F243997
优先权日：2013-06-17
申请（专利）号：201480000562.4
申请日：2014-06-17
复审请求人：大鹏药品工业株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：赵霞
合议组组长：沙磊
参审员：费嘉
国际分类号：C07D403/06，A61K31/506，A61P35/00，A61P43/00，A61K31/7072
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款、专利法第22条第3款
决定要点：如果对比文件公开的产品与请求保护的产品无法区分，则推定请求保护的产品与对比文件公开的产品相同。发明不具备新颖性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480000562.4，名称为“地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为大鹏药品工业株式会社。本申请的申请日为2014年06月17日，优先权日为2013年06月17日，公开日为2015年03月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月18日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：专利申请的权利要求1-6、8不符合专利法第22条第2款的规定，权利要求7不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为2014年07月16日本申请进入中国国家阶段提交的说明书第1-173段、说明书附图、说明书摘要；2016年09月12日提交的权利要求第1-8项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体，其中，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到峰。
2. 如权利要求1所述的晶体，其中，通过差热-热重同步测定所确定的吸热峰在262℃附近。
3. 如权利要求1或2所述的晶体，其中，单晶分析的晶体数据如下所示：
晶系：单斜晶系
空间群：P21/n(No.14)
晶格常数：
α＝90°
β＝101.951(7)°
γ＝90°
晶胞体积：
4. 如权利要求1或2所述的晶体，其中，晶体为无水形态。
5. 如权利要求1或2所述的晶体，其中，晶体的纯度为90质量％以上。
6. 如权利要求1或2所述的晶体，其中，作为在40℃下保存6个月的稳定性试验后的测定值，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到峰。
7. 权利要求1～6中任一项所述的晶体的制造方法，其特征在于，将5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐在水-乙醇混合溶剂中加热溶解，在40℃以上析晶，然后冷却。
8. 一种药物组合物，其含有上述权利要求1～6中任一项所述的晶体和药学上容许的载体。”
驳回决定认为：① 对比文件1(Synthesis and evaluation of 6-methylene-bridged uracil derivatives. Part 2: Optimization of inhibitors of human thymidine phosphorylase and their selectivity with uridine phosphorylase”, Shingo Yano, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 第12卷，第3443-3450页，公开日为2004年12月31日)在5.1.25节公开了5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶盐酸盐（2）的白色晶体，其熔点为245℃ dec。对比文件2(CN1297350A，公开日为2001年05月30日)在说明书参照例1中公开了盐酸5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（化合物1），其熔点≥255℃（分解）。基于对比文件1或2以及本申请提供的晶体表征参数，本领域技术人员无法将本申请的晶体与对比文件1或2公开的晶体或固体直接区分开，故推定它们相同。权利要求1相对于对比文件1或2不具备新颖性。② 从属权利要求2-6所限定的差热-热重吸热峰、单晶数据、无水形态、纯度、稳定性数据仍然无法将本申请的晶体与对比文件1或2的晶体或固体直接区分开。因此，权利要求2-6也不具有新颖性。③ 权利要求7请求保护权利要求1-6任一项的晶体的制造方法。然而，将化合物在溶剂中加热溶解并冷却析晶是本领域常规的结晶手段。因此，在晶体不具备新颖性的基础上，其制备方法不具有创造性。④ 权利要求8请求保护一种药物组合物。对比文件1公开了化合物（2）具有强的TP抑制活性（参见摘要）。即对比文件1隐含公开了含有化合物（2）的具有上述活性的药物组合物。对比文件2公开了包含化合物（1）及其药学可接受的盐作为活性成分的副作用减轻剂（参见权利要求1）。因此，在本申请的晶体不具备新颖性的情况下，其药物组合物也不具有新颖性。
申请人大鹏药品工业株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年02月01日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改的权利要求书（共6项）和附件1、附件2。相对于驳回决定针对的文本，复审请求人修改了权利要求1并删除权利要求2、5。
复审请求人认为：（1）本申请的晶体至少在纯度方面与对比文件1和2不同，如果纯度不同，则熔点不同。本申请的熔点(262℃)明显不同于对比文件1和对比文件2，熔点的明显差异表明晶型不同。对比文件1中的晶体熔点和对比文件2中的固体的熔点，与本申请熔点的显著差异，不可能是由使用不同熔点仪、DSC或TG/DTA测定熔点时测定误差导致的。（2）即使使用相同的溶剂，对于地匹福林盐酸盐而言，也极难得到稳定的结晶结构（参见附件2）。因此，本申请晶型I显示比其他晶型更稳定这一效果是本领域技术人员难以预期的。
附件1：《Journal of Pharmacceutical & Biomeidical Analysis》V0l.7,No.12.
pp.1421-1433,1989
附件2：结晶，药品结晶化方法(及其英译)
复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体，其中，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到峰，
通过差热-热重同步测定所确定的吸热峰在262℃附近，
晶体的纯度为90质量％以上。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月08日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，本申请说明书仅记载了“TG/DTA的结果中，在262.2℃显示出吸热峰”，而并未明确该吸热峰就是熔点峰。而除了熔融外，结晶转变、发生分解等化学变化等也可能产生吸热峰。而且，对比文件1公开了其熔点仪是未校正的，那么其测定结果也可能与物质的实际熔点存在一定的差异。基于现有证据仍无法将本申请晶型I与对比文件1和2公开的产品区分开，其新颖性不能被认可。在晶体不具备新颖性的基础上，其药物组合物的新颖性及其制备方法的创造性同样不能被认可。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年10 月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：①由于对比文件1或2并未记载粉末X射线衍射的特征峰数据，并且差热-热重同步测定确定的热吸收峰并不等同于熔点。因此，根据对比文件1或2记载的数据，以及本申请充分公开的技术内容，本领域技术人员无法将本申请的权利要求1的晶体与对比文件1或2所公开的晶体或固体直接区分开，故推定它们制备出了相同物质。因此，权利要求1相对于对比文件1或2不具备新颖性。② 由于从属权利要求2-4所限定的单晶数据、无水形态、稳定性数据仍然无法将本申请的晶体与对比文件1或2的晶体或固体直接区分开。因此，权利要求2-4也不具备新颖性。③ 权利要求6请求保护一种药物组合物。对比文件1公开了化合物（2）具有强的TP抑制活性（参见对比文件1摘要）。对比文件2公开了包含化合物（1）及其药学可接受的盐作为活性成分的副作用减轻剂（参见对比文件2权利要求1）。因此，权利要求6其药物组合物也不具备新颖性。④ 本申请权利要求1和对比文件1均制备了5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体，均是加入大约1:4的乙醇水溶液作为析晶溶剂。权利要求5和对比文件1相比，反应原料相同，反应中添加的反应物相同，制备的步骤基本相同，制备的产物认定为相同。其区别仅在于：具体的析晶温度有差异，本申请权利要求5的方法中限定在40℃以上析晶；而对比文件1向90℃的地匹福林盐酸盐中加入乙醇溶液并在室温下静置。在静置至室温过程中，地匹福林盐酸盐会经过温度大于40℃的析晶温度区间。即加入乙醇溶液后，地匹福林的乙醇溶液，从最高90℃，经过40℃，缓慢降低至室温析出晶体。因为降低温度的区间，包括了90℃至40℃的区间。可以认定该晶体的制备方法经历了相同温度的析晶阶段。由于将化合物在溶剂中加热溶解并冷却析晶是本领域常规的结晶手段。因此，在其引用的晶体不具备新颖性的基础上，其制备方法和现有技术相比，其技术方案同样不具备突出的实质性特点和显著性的进步。因此，权利要求5不具备创造性。⑤复审请求人在意见陈述中认为，“本申请的熔点(262℃)明显不同于对比文件1(245℃)和对比文件2(在255℃以上分解)这一事实是最有力的证据”。对此，合议组认为，如前所详述，差热-热重同步测定所确定的吸热峰并不等同于熔点。因此，复审请求人陈述的理由，合议组不予支持。
复审请求人于2019 年02 月13 日提交了意见陈述书，和修改的权利要求第1-6项。其中，将权利要求5修改为“在44℃以上析晶1.5小时以上或在60℃以上析晶0.5小时以上”。复审请求人认为：申请人根据日本药典熔点测定法的第一种方法测定了本晶体的熔点。提交了TG-DTA的原始数据。申请人认为，根据补充试验数据以及原始TG-DTA数据可知，本申请的在262℃附近具有尖锐吸热峰并且通过标准熔点测定法具有240℃的熔点的晶体I的晶型与对比文件和2的晶体的熔点不同，因此晶型均明显不同。本申请相对于对比文件1和2均具备新颖性。
答复复通时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体，其中，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到峰，
通过差热-热重同步测定所确定的吸热峰在262℃附近，
晶体的纯度为90质量％以上。
2. 如权利要求1所述的晶体，其中，单晶分析的晶体数据如下所示：
晶系：单斜晶系
空间群：P21/n(No.14)
晶格常数：
α＝90°
β＝101.951(7)°
γ＝90°
晶胞的体积：
3. 如权利要求1或2所述的晶体，其中，晶体为无水形态。
4. 如权利要求1或2所述的晶体，其中，作为在40℃下保存6个月的稳定性试验后的测定值，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到峰。
5. 权利要求1～4中任一项所述的晶体的制造方法，其特征在于，将5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐在水-乙醇混合溶剂中加热溶解，在44℃以上析晶1.5小时以上或在60℃以上析晶0.5小时以上，然后冷却。
6. 一种药物组合物，其含有上述权利要求1～4中任一项所述的晶体和药学上容许的载体。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年02月13日答复复审通知书时提交了修改的权利要求书(共6项)，经审查，上述修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的文本为复审请求人于2014年07月16日进入中国国家阶段时提交的说明书第1-173段、说明书附图、说明书摘要；2019年02月13日提交的权利要求第1-6项。
关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定：新颖性，是指该发明或者实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
对比文件公开的产品与请求保护的产品无法区分，则推定请求保护的产品与对比文件公开的产品相同。发明不具备新颖性。
就本案而言，权利要求1请求保护一种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体(具体技术方案参见案由部分)。
对比文件1在5.1.25节公开了，5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(2)的制备方法：“收集过滤纯化的沉淀物，用MeOH冲洗，然后在90℃将其溶解在0.4L的2M HCl水溶液中并在室温下静置。向反应混合物中加入1.6L的EtOH并在室温下静置过滤收集121.5g（68%）沉淀物2的白色晶体，其熔点为mp 245℃ dec”。
对比文件2,在说明书参照例1中公开了盐酸5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（化合物1），其熔点≥255℃（分解）。
由于对比文件1或2并未记载粉末X射线衍射的特征峰数据，并且差热-热重同步测定确定的热吸收峰并不等同于熔点。因此，根据对比文件1或2记载的数据，以及本申请充分公开的技术内容，本领域技术人员无法将本申请的权利要求1的晶体与对比文件1或2所公开的晶体或固体直接区分开，故推定它们制备出了相同物质。因此，权利要求1相对于对比文件1或2不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
由于从属权利要求2-4所限定的单晶数据、无水形态、稳定性数据仍然无法将本申请的晶体与对比文件1或2的晶体或固体直接区分开。因此，权利要求2-4也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求6请求保护一种药物组合物。对比文件1公开了化合物（2）具有强的TP抑制活性（参见对比文件1摘要）。即对比文件1隐含公开了含有化合物（2）的具有上述活性的药物组合物。对比文件2公开了包含化合物（1）及其药学可接受的盐作为活性成分的副作用减轻剂（参见权利要求1）。因此，在本申请的晶体不具备新颖性的情况下，其药物组合物也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
综合上述，本申请权利要求1-4、6不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
发明具有突出的实质性特点，是指对所属技术领域的技术人员来说，发明相对于现有技术是非显而易见的。如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到，则该发明是显而易见的，也就不具备创造性。
权利要求5请求保护权利要求1-4任一项的晶体的制造方法。本申请权利要求1和对比文件1均制备了5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体，均是加入大约1:4的乙醇水溶液作为析晶溶剂。权利要求5和对比文件1相比，反应原料相同，反应中添加的反应物相同，制备的步骤基本相同，制备的产物认定为相同。其区别仅在于：具体的析晶温度和时间有差异，本申请权利要求5的方法中限定在44℃以上析晶1.5小时以上或在60℃以上析晶0.5小时以上；而对比文件1向90℃的地匹福林盐酸盐中加入乙醇溶液并在室温下静置。在静置至室温过程中，地匹福林盐酸盐会经过温度大于60℃以上或44℃以上的析晶温度区间。即加入乙醇溶液后，地匹福林的乙醇溶液，从最高90℃，经过60℃或44℃，缓慢降低至室温析出晶体。因为降低温度的区间，包括了90℃至44℃的区间。可以认定该晶体的制备方法经历了相同温度的析晶阶段。对比文件1虽然没有具体限定析晶的时间，但是从90℃缓慢降低温度到60℃的时间，也应该比缓慢降低温度到44℃的时间要短。这符合本领域的公知常识，也和对比文件1限定的规律相一致。由于将化合物在溶剂中加热溶解并冷却析晶是本领域常规的结晶手段。因此，在其引用的晶体不具备新颖性的基础上，其制备方法和现有技术相比，该技术方案同样不具备突出的实质性特点和显著性的进步。因此，权利要求5不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4、 对复审请求人相关意见的评述
复审请求人对晶体I根据日本药典熔点测定法的第一种方法进行了标准熔点测试，并提交了熔点数据。证实了合议组在复通中所认定的差热-热同步测定所确定的吸热峰并不等同于熔点的意见。关于熔点测定结果，在240-241℃的补充数据，与对比文件1中的熔点为mp 245℃ dec已经很接近。考虑到所采用的试验方法不同，难于直接对比区分。所以，复审请求人以该数据认定晶体I和对比文件1和2的熔点不同的意见不能被接受。关于TG-DTA的数据结果，合议组也并没有有所怀疑。本申请不具备新颖性和创造性的原因在于，本申请和对比文件1采用了大致相同的制备方法，制备得到了无法和现有技术进行区别的产品。因此，本申请制备方法权利要求不具备创造性，本申请制备的晶型I产品和组合物，不具备新颖性。
三、决定
维持国家知识产权局于2017 年10 月18 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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