发明创造名称：一种治疗骨关节痛的外用药物组合物及其应用
外观设计名称：
决定号：181700
决定日：2019-06-19
委内编号：1F257353
优先权日：
申请（专利）号：201510128249.5
申请日：2015-03-24
复审请求人：张云峰
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：江雪芹
合议组组长：王荧
参审员：苗彦妮
国际分类号：A61K36/704,A61P29/00,A61P19/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：作为获得专利权保护的对价，在申请文件中披露真实可信并且充分详实的技术信息以使社会公众能够获得新的有用的技术信息是申请人的首要义务。如果卷内证据以及专利行政管理部门掌握的其他相关证据表明，涉案专利申请中所作陈述存疑，将降低申请人及整个申请内容的可信度。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510128249.5，名称为“一种治疗骨关节痛的外用药物组合物及其应用”的发明专利申请。申请人为张云峰。本申请的申请日为2015年03月24日，公开日为2015年06月24日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月23日发出驳回决定，以权利要求1-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由，驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：申请日2015年03月24日提交的说明书摘要、说明书第1-29段（即第1-4页）；2018年01月19日提交的权利要求第1-4项。驳回的主要理由是：①权利要求1请求保护一种外用药物组合物在制备治疗骨关节痛疾病的外用药物或护理产品中的应用，对比文件1（《实用中医学》，成都中医学院《实用中医学》编写组，四川人民出版社，第319页，1978年06月，第1版）公开了辣椒和初青核桃叶熬水外洗痛处可治疗寒湿腰腿痛。权利要求1与对比文件1的区别在于：去除辣椒，加入千年艾、防己、桑寄生、虎杖根和梧桐子；限定了各组分的用量，并制成熏洗液。然而，辣椒与千年艾、防己、桑寄生、虎杖根均为具有散寒祛湿消肿功效的中药原料，可常规加减；有瘀血症状可适应性加入具有止血作用的中药如梧桐子；至于用量，可以根据各原料药的功效和常规用量及其在组方中的地位和作用通过常规技术手段或筛选试验来确定。对比文件1公开了所述药物为外用洗剂，由此想到将类似组方制备成熏洗剂对于本领域技术人员来说是容易的。因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。②从属权利要求2-4的附加技术特征或为常规技术手段可以获得，或已被对比文件1公开，因此权利要求2-4也不具备创造性。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种外用药物组合物在制备治疗骨关节痛疾病的外用药物或护理产品中的应用，其特征在于：所述的组合物由如下重量份的中药材原料制备而成：核桃叶97-105份，千年艾28-32份，桑寄生18-22份，虎杖根18-22份，梧桐子7-9份和防己24-26份；
其中，外用药物或护理产品为熏洗液。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的组合物由如下重量份的中药材原料制备而成：核桃叶100份，千年艾30份，桑寄生20份，虎杖根20份，梧桐子8份，防己25份。
3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的外用药物组合物为熏洗液。
4. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的骨关节痛疾病膝、踝以及足趾掌关节疼痛。”
申请人张云峰（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月27日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了新修改的权利要求书全文替换页（共1页，3项）。权利要求书的修改之处在于：删除权利要求1，将权利要求2作为新修改的权利要求1，并将说明书中的制备方法限入新修改的权利要求1中；适应性修改了其它权利要求的编号和引用关系。复审请求人认为：①中药方剂讲究四气五味升降浮沉，需根据不同病症加减药味，且经验配伍难以获得综合疗效和降低毒副作用。本申请的技术方案不是技术特征的简单任意叠加，也无法通过有限次的试验筛选得出，而是根据疾病的需要遵循一定的原则，并结合多年临床经验和试验而得，能对疾病进行综合施治。②本申请解决了“治标不治本，停药后会反弹”的问题。方中核桃叶能够温经通络，虎杖根伍用防己能够通络止痛且祛风除湿，千年艾能发散寒邪、散寒止痛，梧桐子能强骨舒筋、补气益中；采取如上药材制成药液熏洗能够加快局部血液循环，缓解局部肌肉痉挛，加速炎症代谢产物吸收，消除病变部位的充血水肿，最终达到温经通络、驱散风寒、消炎镇痛以及肝肾得补的作用。③对比文件1的洗剂仅具有轻微的消炎作用，且擦洗的方法通络作用有限。而本申请采用水煎提取后制为熏洗剂，不仅充分保留了药物的活性组分，而且使用时局部给药温度高，能够进一步促进药物吸收药效发挥，剂型适宜，使用方便，临床效果显著。本申请说明书的实施例5也证实了复方药液熏洗的疗效优于单用核桃叶煎液熏洗，本申请具有显著的进步。
提交复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种外用药物组合物在制备治疗骨关节痛疾病的外用药物或护理产品中的应用，其特征在于：所述的组合物由如下重量份的中药材原料制备而成：核桃叶100份，千年艾30份，桑寄生20份，虎杖根20份，梧桐子8份，防己25份；其中，外用药物或护理产品为熏洗液；
外用药物组合物制备方法包括：称取中药材原料核桃叶，千年艾，桑寄生，虎杖根，梧桐子和防己，合并，粉碎，加入药材重量10倍量的水煎煮1.5h，过滤，收集滤液；再在药渣中加入药材重量8倍量的水煎煮1h，过滤，收集滤液，将两次滤液合并，浓缩至溶液体积/ml∶药材重量/g＝2∶1的浓缩液，并按重量百分比0.1％加入防腐剂羟苯乙酯，按每袋100毫升分装。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的外用药物组合物为熏洗液。
3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的骨关节痛疾病膝、踝以及足趾掌关节疼痛。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月16日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：申请人张云峰，发明人张云峰、刘卫华、王玉杰，均为青岛市市立医院大夫，青岛市市立医院拥有大批量真实性存疑的申请。本案驳回决定中已从辨证论治的角度进行评述，分析治法治则和处方加减，基于驳回中的理由坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月14日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-3不具备专利法第22条第3款规定的创造性，理由是：权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征为：①治疗的疾病有所不同，权利要求1用于治疗骨关节痛，而非腰腿痛；②原料删除了辣椒，添加了千年艾、桑寄生、虎杖根、梧桐子和防己，并限定了各原料的用量；③组合物除外用药物形式外还可制成护理产品，剂型为熏洗液，并限定了水煎煮制备制剂的具体步骤、参数和辅料。经检索发现，本申请的发明人张云峰、刘卫华、王玉杰作为发明人共涉及7件中药发明专利，其中申请CN2016105562165与在先申请 CN201610127809X涉及两种药物组成不同的中药制剂、分别用于治疗不同疾病如气血不足型焦虑症和气血不足型抑郁症，两件申请说明书记载的临床研究数据中治疗组和对照组的药物均不同，但两组HAMA积分比较、中医证候积分比较和临床疗效观察的结果数据完全相同，不良反应观察结果也相同；申请CN2016100097701与CN2016100098757涉及的药物和治疗的疾病不同，但药物的醇提步骤、制剂方法和参数均相同，急性毒性和长期毒性试验方法高度雷同，观察指标和观察结果完全相同，这显然是不合常理的，本领域技术人员完全有理由质疑本申请内容的真实性。本申请技术方案相比于对比文件1虽然存在如上所述的区别技术特征，但其实际解决的技术问题是提供了一种效果未经证实的随机组合的中药组合物的用途，这对本领域技术人员来说无需付出创造性劳动。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于前述相同理由，权利要求2和3也不具备创造性。针对复审请求人的意见，合议组认为：对于医药领域而言，发明取得的效果必须借助于客观真实的实验结果加以证实才能得到确认，本申请说明书记载的实验数据可信度低，据此不能确定所述技术方案能够解决说明书声称的技术问题并取得相应技术效果，因此仅能认为本申请是在对比文件1的基础上提出了随机组合的技术方案，其对现有技术没有做出技术贡献。
复审请求人于2019年03月25日提交了意见陈述书，未修改申请文件。此次意见陈述的内容与提出复审请求时的陈述内容相同。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2018年07月27日提出复审请求时提交了新修改的权利要求书全文替换页（共1页，3项），经审查，所作修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定，因此，本复审请求审查决定所针对的文本为：申请日2015年03月24日提交的说明书摘要、说明书第1-29段（即第1-4页）；2018年07月27日提交的权利要求第1-3项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
作为获得专利权保护的对价，在申请文件中披露真实可信并且充分详实的技术信息以使社会公众能够获得新的有用的技术信息是申请人的首要义务。如果卷内证据以及专利行政管理部门掌握的其他相关证据表明，涉案专利申请中所作陈述存疑，将降低申请人及整个申请内容的可信度。
就本案而言，权利要求1请求保护一种外用药物组合物在制备治疗骨关节痛疾病的外用药物或护理产品中的应用，其特征在于：所述的组合物由如下重量份的中药材原料制备而成：核桃叶100份，千年艾30份，桑寄生20份，虎杖根20份，梧桐子8份，防己25份；其中，外用药物或护理产品为熏洗液；外用药物组合物制备方法包括：称取中药材原料核桃叶，千年艾，桑寄生，虎杖根，梧桐子和防己，合并，粉碎，加入药材重量10倍量的水煎煮1.5h，过滤，收集滤液；再在药渣中加入药材重量8倍量的水煎煮1h，过滤，收集滤液，将两次滤液合并，浓缩至溶液体积/ml∶药材重量/g＝2∶1的浓缩液，并按重量百分比0.1％加入防腐剂羟苯乙酯，按每袋100毫升分装。
对比文件1公开了辣椒一两、初青核桃叶二两，熬水外洗痛处，治疗寒湿腰腿痛（参见第319页倒数第3段）。对比文件1实质上公开了外用药物组合物在制备腰腿痛的药物中的应用。
权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征为：①治疗的疾病有所不同，权利要求1用于治疗骨关节痛，而非腰腿痛；②原料删除了辣椒，添加了千年艾、桑寄生、虎杖根、梧桐子和防己，并限定了各原料的用量；③组合物除外用药物形式外还可制成护理产品，剂型为熏洗液，并限定了水煎煮制备制剂的具体步骤、参数和辅料。
经检索发现，本申请的发明人张云峰、刘卫华、王玉杰作为发明人共涉及7件中药发明专利，具体情况如表1：
表1：
编号
申请号
发明名称
申请人
提交申请时发明人
备注
1
2013104991757
一种治疗牙周炎的中药含片及其制备方法
青岛市市立医院
卢恕来
后发明人变更为张云峰、刘卫华、卢恕来、王玉杰
2
2014100737164
一种治疗骨质增生的外用软膏剂
青岛市市立医院
郭传友、王升英、吴子新、张云峰
授权后变更发明人为郭传友、吴子新、马秉正、胡光亮
3
2016100098757
一种治疗股骨头缺血性坏死的药物组合物及其应用
青岛市市立医院
张云峰、刘卫华
4
2016100097701
用于促进骨折愈合的药液
青岛市市立医院
张云峰、刘卫华
5
2016105562165
治疗产后气血不足证型抑郁症的中药制剂
青岛市市立医院
刘卫华
6
2015101282495
一种治疗骨关节痛的外用药物组合物及其应用
张云峰
张云峰、刘卫华、王玉杰
7
2015102141121
促进高龄产妇剖宫产术后刀口愈合及减少并发症的中药组合物
王玉杰
王玉杰、邢建伟、王玉晨
其中，编号5的申请（CN2016105562165，申请日：2016年07月15日）与在先申请 CN201610127809X（申请人王平平，公开日：2016年06月15日，其与编号5申请的代理机构相同，均为青岛申达知识产权代理有限公司）记载的药效学实验方法和结果数据相同；编号4的申请（CN2016100097701）与编号3的申请（CN2016100098757）所涉及药物的制备方法、毒性试验方法和结果高度雷同，具体如下：表2：
CN2016105562165（编号5申请）
CN201610127809X
说明书
[0027] 本发明提供一种治疗产后气血不足证型抑郁症的中药制剂，其原料药包括生黄芪、当归身、茯神木、龙眼肉、生龙齿、夜交藤、浮小麦、酸枣仁、柏子仁、阿胶、制鳖甲、远志、党参、合欢皮、磁石、琥珀、柴胡、法半夏、陈皮和丹参……
[0091] 西医诊断标准
[0092] 目前国际上通用的诊断标准有ICD-10和DSM-IV。国内主要采用 ICD-10，是指首次发作的抑郁症和复发的抑郁症，不包括双相抑郁。患者通 常具有心境低落、兴趣和愉快感丧失、精力不济或疲劳感等典型症状。……
[0095] 中医诊断标准
[0096] 参考《中医病证诊断疗效标准》郁病的诊断标准诊断依据……
[0157] 结果
[0158] 两组患者HAMA积分比较
[0159]表1两组患者HAMA积分比较
[0160]
组别
N
时间
治疗前
2周
4周
治疗组
162
20.9±3.9
14.1±3.4*
7.3±2.1*#
对照组
136
21.1±4.1
15.8±3.9*
12.1±2.5*
[0161] 与治疗前比较，*P<><>
[0162] 两组患者中医证候积分比较
[0163] 表2两组患者中医证候积分比较
组别
N
时间
治疗前
2周
4周
治疗组
162
8.10±2.5
6.01±2.3*
2.21±1.8*#
对照组
136
8.15±2.9
6.21±2.8*
3.95±2.6*
[0164]
[0165] 与治疗前比较，*P<><>
[0166] 两组临床疗效观察
[0167] 表3两组患者临床疗效观察
[0168]
组别
N
痊愈
显著好转
进步
无效
有效率％
治疗组
162
52
86
22
2
98.37*
对照组
136
25
68
32
11
90.85
[0169] 经卡方检验，治疗组优于对照组，*P<>
[0170] 不良反应观察结果
[0171] 4周治疗结束后两组患者均未见中重度不良反应，治疗组有5例患者在 服药后出现胃院不适，经减量为每日服用1次、饭后服用后，症状消失；对 照组6例患者服药后出现轻度便秘症状，4例患者服药后出现口干症状，停药后症状消失其余未见明显不良反应。
[0172] HAMA积分评定：治疗2周后，两组均起效，两组差异不明显，中药 西药与单纯使用西药疗效相当；治疗3周后两组，中药 西药组疗效显著优于西药组。
[0173] 中医症候积分评定：治疗2周后，中药 西药组、西药组积分均较治疗 前下降，两组差异有统计学意义，说明中药 西药组疗效比西药组好；治疗4 周后，中药 西药组疗效仍优于西药组，差异有统计学意义。
[0174] 从不良反应方面看，治疗过程中，中药 西药组不良反应较少，西药组 偶有便秘、口干等症状。
[0175] 总体来看，中药 西药组治疗2周时疗效稍优于西药组，治疗4周疗效 明显好于西药组，差异具有统计学意义。
[0176] HAMA量表积分评定及中医症候积分评定结果稍有差异，治疗2周时 HAMA积分评定中药组与西药组疗效相似，而中医症候积分评定中药 西药组疗效优于西药组，治疗4周时两评分标准结果相同，均为中药 西药组疗 效优于西药组。这可能是因为中医症候量表主要观察患者的主观症状，评定 的重点与HAMA量表不同，因此产生评定结论的差异。
[0177] 综上所述，本发明中药治疗气血不足证型的广泛性抑郁症证具有显著疗效，短期疗效与米氮平相似，长期疗效优于米氮平，且无明显不良反应，故认为，本发明中药制剂的治疗效果具有疗效持久，不良反应少的特点，且患 者对中药的接受度高于西药。
说明书
[0018] 本发明提供一种治疗广泛性焦虑症气血不足证型的中药制剂，其原料药包括酸枣仁、当归、白芍、熟地黄、川芎、阿胶、人参、黄芪、党参、炙甘草、大枣、浮小麦、法半夏、胆南星、陈皮、柴胡、郁金、黄花菜、茯神木、首乌藤和远志。……
[0103] 西医诊断标准
[0104] 按照《中国精神疾病分类与诊断要点》第三版(CCND-3)焦虑症诊断 要点包括症状标准、严重标准、病程标准和排除标准，在符合神经症诊断要 点的前提下，需符合这4项标准诊断才能成立：……
[0109] 中医诊断标准
[0110] 参考《中医病证诊断疗效标准》郁病的诊断标准诊断依据……
[0171] 结果
[0172] 两组患者HAMA积分比较
[0173] 表1两组患者HAMA积分比较
[0174]
组别
N
时间
治疗前
2周
4周
治疗组
162
20.9±3.9
14.1±3.4*
7.3±2.1*#
对照组
136
21.1±4.1
15.8±3.9*
12.1±2.5*
[0175] 与治疗前比较，*P<><>
[0176] 两组患者中医证候积分比较
[0177] 表2两组患者中医证候积分比较
[0178]
组别
N
时间
治疗前
2周
4周
治疗组
162
8.10±2.5
6.01±2.3*
2.21±1.8*#
对照组
136
8.15±2.9
6.21±2.8*
3.95±2.6*
[0179]
[0180] 与治疗前比较，*P<><>
[0181] 两组临床疗效观察
[0182] 表3两组患者临床疗效观察
[0183]
组别
N
痊愈
显著好转
进步
无效
有效率％
治疗组
162
52
86
22
2
98.37
对照组
136
25
68
32
11
90.85
[0184] 经卡方检验，治疗组优于对照组，P<>
[0185] 不良反应观察结果
[0186] 4周治疗结束后两组患者均未见中重度不良反应，治疗组有5例患者在 服药后出现胃院不适，经减量、药物每日分3次服用、饭后服用后症状消失 对照组2例患者服药后出现轻度便秘症状，2例患者服药后出现口干症状，停药后症状消失其余未见明显不良反应。
[0187] HAMA积分评定：治疗2周后，中药与西药均起效，两组差异不明显， 中药、西药疗效相当；治疗4周后两组均有效，且中药组疗效优于西药组。
[0188] 中医症候积分评定：治疗2周后，中药组、西药组积分均较治疗前下降， 两组差异有统计学意义，说明中药组疗效比西药组好；治疗4周后，中药组疗效仍优于西药组。
[0189] 从不良反应方面看，治疗过程中，中药组无明显不良反应，西药组偶有 便秘、口干等症状。
[0190] 总体来看，中药组治疗2周时疗效稍优于西药组，治疗4周疗效明显好 于西药组，差异具有统计学意义。
[0191] HAMA量表积分评定及中医症候积分评定结果稍有差异，治疗2周时 HAMA积分评定中药组与西药组疗效相似，而中医症候积分评定中药组疗效优于西药组，治疗4周时两评分标准结果相同，均为中药组疗效优于西药组。 这可能是因为中医症候量表主要观察患者的主观症状，评定的重点与HAMA 量表不同，因此产生评定结论的差异。
[0192] 综上所述，本发明中药注射液治疗气血不足证型的广泛性焦虑症证具有显著疗效，短期疗效与黛力新相似，长期疗效优于黛力新，且无明显不良反应，故认为，本发明中药制剂的治疗效果具有疗效持久，不良反应少的特点， 且患者对中药的接受度高于西药。
表3：
CN2016100097701（编号4申请）
CN2016100098757（编号3申请）
说明书
[0023] 基于此，本发明提供一种用于促进骨折愈合的药液，其原料药包括当归、 赤芍、川芎、丹参、晚蚕砂、自然铜、生地黄、乳香、没药、枫香脂、土鳖 虫、怀牛膝、煅狗骨、接骨仙桃草、刘寄奴、血竭、桑枝、骨碎补、川续断、 三七、炒杜仲、酒大黄、炒白术、炒山药和炙甘草。……
[0028] 本发明还提供了所述药液的制备方法，其包括：
[0029] 第一步，按上述重量份称取当归、赤芍、川芎、丹参、生地黄、乳香、 没药、枫香脂、土鳖虫、怀牛膝、煅狗骨、接骨仙桃草、刘寄奴、血竭、川 续断、三七、炒杜仲和酒大黄，分别粉碎，混合在一起，采用水提取，用离 子交换树脂纯化，回收溶剂，干燥，粉碎，过200目筛；
[0030] 第二步，按上述重量份称取余下原料药组分，分别粉碎，混合在一起， 采用乙醇渗漉提取，用大孔吸附树脂纯化，回收溶剂，干燥，粉碎，过200 目筛；
[0031] 第三步，将第一步和第二步获得的产物混合，取200g该混合产物，在不断搅拌下加入8倍量的纯化水，药液于0℃冷藏90小时以上，再用板框过滤， 调节pH值至7.0，滤液浓缩至体积为1000ml，加入15g蔗糖，调节pH至7.5， 灌封，灭菌，即得。
[0033] 其中，所述第二步进一步具体为按上述重量份称取余下原料药组分，分别粉碎，混合在一起，用醇浓度为50％～70％的乙醇溶液对原料药进行渗漉 提取，收集渗漉液，乙醇溶液与原料药的体积质量比为10～18L/kg，渗漉时间为12～18小时，用DA-201大孔树脂纯化，首先用去离子水洗至pH为5， 再用醇浓度为80％的乙醇洗脱，将洗脱液减压浓缩回收乙醇，每5g该步的生药量用100g树脂装DA-201大孔树脂的大孔树脂柱，乙醇洗脱用量为树脂 体积的6～8倍，回收溶剂，干燥，粉碎，过200目筛。
[0088] 实施例4毒理学试验
[0089] 毒理学急毒性试验
[0090] 实验材料
[0091] SPF级，ICR小鼠，36只，25±3g，雌雄各半。本发明实施例1制备的口服液1，水浴加热，浓缩至含生药含量1.15g/ml的溶液，4℃保存备用。
[0092] 分组与方法
[0093] 将ICR小鼠随机分为两组，为给药组和对照组，每组18只，雌雄各半， 实验前，各组小鼠禁食不禁水12h，给药组给与本发明实施例1制备的口服 液1，0.2ml/20g体重，3次/日，给药间隔4h。连续给药7天，停药观察3天： 对照组灌胃生理盐水，0.2ml/20g体重，3次/日，其余条件同本发明药物组。
[0094] 观察指标
[0095] 观察给药期间及停药观察期间，各组小鼠的一般情况，如发育情况(体 温、体重、心率)，皮毛情况，精神状态，各天然孔情况，自主活动情况。 根据实验要求，给药期间出现动物死亡，立即解剖，观察各脏器情况，剥离 各脏器，称重，并计算脏器指数，心脏取血理化检测；如无死亡，则根据实 验要求，在观察期后，予10％水合氯醛麻醉，打开腹腔，观察各脏器情况， 腹主动脉取血处死，做理化检测，剥离各脏器，称重，并计算脏器指数。
[0096] 观察结果
[0097] 实验期间无小鼠死亡，根据实验安排进行相关检测。给药期间及停药观察期间，各组小鼠在体重、体温等基础体征，无明显异常，两组比较，无统计学差异，外观正常，无畸形，皮毛色泽正常，精神状态良好，各天然孔干净，无异常分泌物，自主活动正常，无异常行为。根据实验要求，在观察期后，予10％水合氯醛麻醉，腹主动脉取血处死，打开腹腔，观察各脏器情况， 各组小鼠脏器排列正常，无粘连，无出血，所取血液做理化检测，各组小鼠血常规无异常，肝功、肾功检查无异常，剥离各脏器，称重，计算脏器指数， 经统计学分析，无统计学差异，两组同期进行比较，统计学无差异。
[0098] 通过小鼠急性毒性试验，小鼠给药量为44.5g/kg/d，换算成正常成人给 药量445g/kg/d(小鼠与60kg健康成人换算系数为10.0)，为正常成人每日 给药量的111.25倍(正常60kg成人中药摄入量为4g/kg/d)，一般认为，动物实验中，给药为人100倍以上，而无明显毒副作用，可以认为药物是安全的。通过本实验可以证实，本发明中药在急性毒性试验中，无急性毒性反应， 无迟发毒性，基本可以认为是安全的，故临床使用是安全的。
[0099] 长期毒性试验
[0100] 实验材料
[0101] SPF级，ICR小鼠，40只，25±3g，雌雄各半。本发明实施例1制备的口服液1，调整至含生药含量1.0g/ml、0.75g/ml、0.5g/ml的溶液，4℃保存备用。
[0102] 分组与方法
[0103] 40只ICR小鼠，雌雄各半，适应性饲养一周。按随机数表法，将小鼠分 为4组，分别是对照组10只、高剂量组10只、中剂量组10只、低剂量组 10只，雌雄各半，分笼饲养。实验前，各组小鼠禁食不禁水12h，给药组给 与本发明中药制剂高中低三个剂量，0.2ml/20g体重，2次/日，给药间隔6h。 连续给药30天，停药观察14天：对照组灌胃生理盐水，0.2ml/20g体重，2 次/日，其余条件同本发明药物组。
[0104] 观察指标
[0105] 观察给药期间及停药观察期间，各组小鼠的一般情况，如发育情况(体 温、体重、心率)，皮毛情况，精神状态，各天然孔情况，自主活动情况。 根据实验要求，给药期间出现动物死亡，立即解剖，观察各脏器情况，剥离 各脏器，称重，并计算脏器指数，心脏取血理化检测；如无死亡，则根据实 验要求，在观察期后，予10％水合氯醛麻醉，打开腹腔，观察各脏器情况， 腹主动脉取血处死，做理化检测，剥离各脏器，称重，并计算脏器指数。
[0106] 观察结果
[0107] 实验期间无小鼠死亡，根据实验安排进行相关检测。给药期间及停药观 察期间，各组小鼠在体重、体温等基础体征，无明显异常，两组比较，无统 计学差异，外观正常，无畸形，皮毛色泽正常，精神状态良好，各天然孔干净，无异常分泌物，自主活动正常，无异常行为。根据实验要求，在观察期 后，予10％水合氯醛麻醉，腹主动脉取血处死，打开腹腔，观察各脏器情况， 各组小鼠脏器排列正常，无粘连，无出血，所取血液做理化检测，各组小鼠 血常规无异常，肝功、肾功检查无异常，剥离各脏器，称重，计算脏器指数， 经统计学分析，无统计学差异，两组同期进行比较，统计学无差异。
[0108] 通过小鼠长期毒性试验，30天连续灌胃给药，小鼠给药量为20g/kg/d、 15g/kg/d、10g/kg/d，换算成正常成人给药量200g/kg/d、150g/kg/d、100g/kg/d，为正常成人每日给药量(正常60kg成人中药摄入量为4g/kg/d)的50倍、37.5 倍、25倍，通过本实验可以证实，本发明中药在长期毒性试验中，无蓄积毒性，无迟发毒性，基本可以认为是安全的，故临床使用是安全的。
说明书
[0007] 基于此，本发明提供一种用于治疗激素性股骨头缺血性坏死的药物组合物，其原料药包括熟地黄、当归、白芍、川芎、丹参、三棱、莪术、透 骨草、地龙、蜈蚣、水蛭、制鳖甲、炒山药、山茱萸、生杜仲、生白术、生 黄芪、茯苓、桂枝、炙甘草、肉桂、泽泻、怀牛膝、仙鹤草、白花蛇舌草和半枝莲。……
[0013] 本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，其包括：
[0014] 第一步，按上述重量份称取各原料药组分，分别粉碎，混合在一起，采用乙醇渗漉提取，用大孔吸附树脂纯化，回收溶剂，干燥，粉碎，过200目 筛；
[0015] 第二步，取200g第一步获得的产物，在不断搅拌下加入8倍量的纯化 水，药液于0℃冷藏90小时以上，再用板框过滤，调节pH值至7.0，滤液浓缩至体积为1000ml，加入15g蔗糖，调节pH至7.5，灌封，灭菌，即得。
[0016] 所述第一步进一步具体为按上述重量份称取各原料药组分，分别粉碎， 混合在一起，用醇浓度为50％～70％的乙醇溶液对原料药进行渗漉提取，收 集渗漉液，乙醇溶液与混合原料药的体积质量比为10～18L/kg，渗漉时间为 12～18小时，用DA-201大孔树脂纯化，首先用去离子水洗至pH为5，再用 醇浓度为80％的乙醇洗脱，将洗脱液减压浓缩回收乙醇，每5g生药量用100g 树脂装DA-201大孔树脂的大孔树脂柱，乙醇洗脱用量为树脂体积的6～8倍，回收溶剂，干燥，粉碎，过200目筛。[0068] 实施例4理学急毒性试验
[0069] 实验动物
[0070] SPF级，昆明小鼠，40只，20±2g，雌雄各半。
[0071] 受试药物
[0072] 实验组：本发明实施例1制备的口服液1，配成生药含量2.0g/ml的溶液，4℃保存备用。
[0073] 对照组：灌胃生理盐水，其余条件同本发明药物组。
[0074] 实验方法
[0075] 分组
[0076] 取SPF级，昆明小鼠40只，雌雄各半，适应性饲养一周。按随机数表法，将小鼠分为2组，分别是对照组20只，实验组20只，雌雄各半，分笼饲养。
[0077] 给药方法
[0078] 实验前，各组小鼠禁食不禁水12h，对照组灌胃蒸馏水0.2ml/20g体重， 3次/日，实验组，灌胃本发明实施例1制备的口服液1，0.2ml/20g体重，3 次/日，给药间隔4h。连续给药7天，停药观察3天。
[0079] 观察指标
[0080] 一般情况
[0081] 观察给药期间及停药观察期间，各组小鼠的一般情况，如发育情况(体 温、体重、心率)，皮毛情况，精神状态，各天然孔情况，自主活动情况。
[0082] 脏器检查及理化检测
[0083] 根据实验要求，给药期间出现动物死亡，立即解剖，观察各脏器情况， 剥离各脏器，称重，并计算脏器指数，心脏取血理化检测；如无死亡，则根 据实验要求，在观察期后，予10％水合氯醛麻醉，打开腹腔，观察各脏器情 况，腹主动脉取血处死，做理化检测，剥离各脏器，称重，并计算脏器指数。
[0084] 结果
[0085] 实验期间无小鼠死亡，根据实验安排进行相关检测。
[0086] 一般情况
[0087] 给药期间及停药观察期间，各组小鼠在体重、体温等基础体征，无明显 异常，两组比较，无统计学差异，外观正常，无畸形，皮毛色泽正常，精神 状态良好，各天然孔干净，无异常分泌物，自主活动正常，无异常行为。
[0088] 脏器检查及理化检测
[0089] 根据实验要求，在观察期后，予10％水合氯醛麻醉，腹主动脉取血处死， 打开腹腔，观察各脏器情况，各组小鼠脏器排列正常，无粘连，无出血，所取血液做理化检测，各组小鼠血常规无异常，肝功、肾功检查无异常，剥离 各脏器，称重，计算脏器指数，经统计学分析，无统计学差异，两组同期进 行比较，统计学无差异。
[0090] 结论
[0091] 通过小鼠急性毒性试验，小鼠给药量为60g/kg/d，换算成正常成人给药量600g/kg/d(小鼠与60kg健康成人换算系数为10.0)，为正常成人每日给 药量的150倍(正常60kg成人中药摄入量为4g/kg/d)，一般认为，动物实验中，给药为人100倍以上，而无明显毒副作用，可以认为药物是安全的。 通过本实验可以证实，本发明中药在急性毒性试验中，无急性毒性反应，无 迟发毒性，基本可以认为是安全的，故临床使用是安全的。
[0092] 本发明小鼠长期毒性试验
[0093] 实验材料
[0094] 实验动物
[0095] SPF级，昆明小鼠，40只，20±2g，雌雄各半。
[0096] 受试药物
[0097] 实验组：本发明实施例1制备的口服液1，水溶解配成生药含量1.0g/ml、 0.75g/ml、0.5g/ml的溶液，4℃保存备用。
[0098] 对照组：灌胃生理盐水，其余条件同本发明药物组。
[0099] 实验方法
[0100] 分组
[0101] 取SPF级，昆明小鼠40只，雌雄各半，适应性饲养一周。按随机数表 法，将小鼠分为2组，分别是对照组10只、高剂量组10只、中剂量组10 只、低剂量组10只，雌雄各半，分笼饲养。
[0102] 给药方法
[0103] 实验前，各组小鼠禁食不禁水12h，对照组灌胃蒸馏水0.2ml/20g体重， 2次/日，高、中、低剂量组，分别灌胃本发明实施例1制备的口服液1.0g/ml、 0.75g/ml、0.5g/ml，0.2ml/20g体重，2次/日，给药间隔6h。连续给药14天， 停药观察7天。
[0104] 观察指标
[0105] 一般情况
[0106] 观察给药期间及停药观察期间，各组小鼠的一般情况，如发育情况(体 温、体重、心率)，皮毛情况，精神状态，各天然孔情况，自主活动情况。
[0107] 脏器检查及理化检测
[0108] 根据实验要求，给药期间出现动物死亡，立即解剖，观察各脏器情况， 剥离各脏器，称重，并计算脏器指数，心脏取血理化检测；如无死亡，则根 据实验要求，在观察期后，予10％水合氯醛麻醉，打开腹腔，观察各脏器情况，腹主动脉取血处死，做理化检测，剥离各脏器，称重，并计算脏器指数。
[0109] 结果
[0110] 实验期间无小鼠死亡，根据实验安排进行相关检测。
[0111] 一般情况
[0112] 给药期间及停药观察期间，各组小鼠在体重、体温等基础体征，无明显 异常，两组比较，无统计学差异，外观正常，无畸形，皮毛色泽正常，精神 状态良好，各天然孔干净，无异常分泌物，自主活动正常，无异常行为。
[0113] 脏器检查及理化检测
[0114] 根据实验要求，在观察期后，予10％水合氯醛麻醉，腹主动脉取血处死， 打开腹腔，观察各脏器情况，各组小鼠脏器排列正常，无粘连，无出血，所 取血液做理化检测，各组小鼠血常规无异常，肝功、肾功检查无异常，剥离 各脏器，称重，计算脏器指数，经统计学分析，无统计学差异，两组同期进 行比较，统计学无差异。
[0115] 结论
[0116] 通过小鼠长期毒性试验，小鼠给药量为20g/kg/d、15g/kg/d、10g/kg/d， 换算成正常成人给药量200g/kg/d、150g/kg/d、100g/kg/d，为正常成人每日给 药量的50倍、37.5倍、25倍，通过本实验可以证实，本发明中药在长期毒性试验中，无蓄积毒性，无迟发毒性，基本可以认为是安全的，故临床使用 是安全的。
通过前述比较不难看出，编号5申请与CN201610127809X涉及两种药物组成不同的中药制剂、分别用于治疗不同疾病如气血不足型焦虑症和气血不足型抑郁症，两件申请说明书记载的临床研究数据中治疗组和对照组的药物均不同，但两组HAMA积分比较、中医证候积分比较和临床疗效观察的结果数据完全相同，不良反应观察结果也相同。编号4与编号3的申请涉及的药物和治疗的疾病不同，但药物的醇提步骤、制剂方法和参数均相同；急性毒性和长期毒性试验方法高度雷同，观察指标和观察结果完全相同。上述不同申请采用完全不同的药物治疗不同的疾病却得出极为近似的治疗结果或完全相同的毒性实验结果，这在本领域的科学实验中是极为罕见的，对本领域技术人员来说获得的实验数据是不合常理的。
基于上述明显有悖常理的情况，本领域技术人员完全有理由质疑发明人张云峰和刘卫华的诚信度和本申请内容的真实性。
由于专利制度所追求的是在专利权人的合法利益与社会公众的合法利益之间实现一种合理的利益平衡，所以，作为获得专利权保护的对价，在申请文件中披露真实可信并且充分详实的技术信息以使社会公众能够获得新的有用的技术信息是申请人的首要义务。对于那些在原始说明书中未被真实披露的技术信息，既不属于申请人在申请日之前既已作出的技术贡献，也不能用于证明发明付出了创造性的劳动。
鉴于上述理由，本申请技术方案相比于对比文件1虽然存在如上所述的区别技术特征，如治疗的疾病、原料和配比的选择、产品形式和剂型的改变、制备方法及参数和辅料的选择等，但其实际解决的技术问题是提供了一种随机组合的中药组合物的用途。而在对比文件1的基础上提出一个效果未经证实的随机组合的中药组合物的用途对于本领域技术人员来说无需付出创造性劳动，结合本领域的普通技术知识、常规技术手段，得到权利要求1要求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2进一步限定外用药物组合物为熏洗液；从属权利要求3进一步限定骨关节痛疾病为膝、踝以及足趾掌关节疼痛。然而基于前述相同理由，所述剂型和发病部位的选择均为本领域的随机选择。因此，在引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2和3也没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对此合议组认为：作为获得专利权保护的对价，在申请文件中披露真实有效的信息是申请人的首要义务。恪守诚信原则是专利法“公开换保护”的必然要求。对于医药领域而言，发明取得的效果往往难以预测，必须借助于客观真实的实验结果加以证实才能得到确认，真实可信的实验数据对于医药产品的确认、制备、用途/或使用效果的确认有至关重要的作用。具体到本案，虽然复审请求人强调“本申请提供了对疾病进行综合施治的有机组合，具有温经通络、驱散风寒、消炎镇痛、补肝肾的作用，效果优于单用核桃叶煎液熏洗”。但针对发明创造性的判断应基于真实有效的实验数据，如前所述，本申请的发明人和申请内容可信度低，据此不能确定所述要求保护的技术方案解决了说明书声称所要解决的技术问题并取得了技术效果。在此情况下，本申请与对比文件1相比虽然存在多个区别特征，但其实际解决的技术问题仅仅是提供了一种随机组合的中药组合物的用途，而提出一个随机组合的技术方案对于本领域技术人员来说无需付出创造性劳动，其对现有技术也没有作出技术贡献。复审请求人在答复复审通知书时，未对合议组的质疑给出任何针对性的答复。综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月23日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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