发明创造名称：纤维化抑制剂
外观设计名称：
决定号：183061
决定日：2019-06-18
委内编号：1F256353
优先权日：2008-02-28
申请（专利）号：201510089864.X
申请日：2009-02-26
复审请求人：日本新药株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李雪莹
合议组组长：周子文
参审员：费嘉
国际分类号：C07D241/20,A61K31/4965,A61P11/00,A61P13/12,A61P1/16,A61P1/18,A61P9/00,A61P19/02,A61P19/00,A61P17/00,A61P25/28,A61P3/10,A61P13/08,A61P35/00,A61P43/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：评价发明是否具有创造性时，不仅要考虑发明技术方案本身，还要考虑发明所要解决的技术问题和效果，将方案、问题和效果作为一个整体来看待。就医药用途发明而言，判断发明相对于现有技术是否显而易见时，不仅需要考虑本领域技术人员是否会尝试采用某物质治疗某疾病，即考虑是否会尝试技术方案本身，还应考虑该尝试是否有合理的成功预期，即考虑是否能合理的预见到该方案能解决所要解决的技术问题、达到预期技术效果。如果本领域技术人员会考虑尝试采用某物质治疗某疾病，且具有合理的成功预期，则该医药用途发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510089864.X，名称为“纤维化抑制剂”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为日本新药株式会社。本申请的申请日为2009年02月26日，优先权日为2008年02月28日，公开日为2015年07月08日。本申请为申请号为200980106979.8的中国专利申请的分案申请。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月03日发出驳回决定，以权利要求1-3不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2015年02月27日提交的说明书摘要、说明书第1-153段、说明书附图；2018年02月22日提交的权利要求第1-3项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 化合物2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸或它的医药学上允许的盐在制备纤维化抑制剂中的用途。
2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，用于治疗选自肾小管间质性肾炎、间质性肺炎、肝硬化、慢性胰腺炎、胃硬癌、心肌纤维化、骨髓纤维化、类风湿性关节炎、手术后的瘢痕、烧瘢痕、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、硬皮病、子宫肌瘤、前列腺肥大、阿尔茨海默氏症、硬化性腹膜炎、I型糖尿病和手术后脏器愈合的疾病。
3. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，用于治疗间质性肺炎。”
驳回决定认为，权利要求1要求保护一种化合物2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸或它的医药学上允许的盐在制备纤维化抑制剂中的用途。对比文件1（CN1516690A，公开日为2004年07月28日）公开了上述具体化合物：2-｛4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁氧基｝乙酸（实施例42），并通过实验证明该化合物具有PGI2受体激动作用（参见对比文件1试验例1，表1，实施例42化合物）。权利要求1与对比文件1的区别在于化合物的具体用途不同：权利要求1要求保护化合物在制备纤维化抑制剂中的用途；而对比文件1的实施例中仅给出了化合物在制备血小板凝集抑制剂中的用途。本申请实际解决的技术问题是提供已知化合物作为纤维化抑制剂的新用途。针对该区别技术特征，对比文件2（EP1380307A1，公开日为2004年01月14日）在说明书第2-3页[0011]-[0013］段公开了PGI2受体激动剂可以有效地抑制组织纤维化，比如治疗由慢性肝病引起的肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、间质性肺炎、肺气肿、肺纤维瘤、纤维化胰腺炎、纤维化肾炎，并且给出了同为PGI2受体激动剂在抑制肝脏纤维化的实验数据（参见对比文件2实施例，图1和图2），因此该区别技术特征已经被对比文件2所公开，并且对比文件1和2的技术方案均属于相同的技术领域：PGI2受体激动剂，因此本领域技术人员在对比文件1的基础上，根据对比文件2的启示，很容易得出这样的结论：作为PGI2受体激动剂的化合物：2-｛4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁氧基｝乙酸（参见对比文件1实施例42）同样具有对比文件2所述的PGI2受体激动剂的用途：可以有效地抑制组织纤维化，比如治疗由慢性肝病引起的肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、间质性肺炎、肺气肿、肺纤维瘤、纤维化胰腺炎、纤维化肾炎。可见，本领域技术人员为解决本申请的技术问题，在对比文件1的基础上结合对比文件2的技术启示得到本申请要求保护的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。驳回决定还指出，由原始说明书试验例3记载内容可以看出所使用的化合物药液是由将化合物预先溶解于DMSO制成相应浓度的药液，然后用基础培养基稀释100倍而得到的，所以其浓度取决于化合物溶解于DMSO所制成药液的浓度，而与之前所加入的基础培养基和之后添加的转化因子等因素无关，申请人所述计算依据仅是申请人对所述浓度的一种片面的理解，其既未得到原始记载的支持，也未有相关证据的支持。因此申请人所提交的实验数据前后矛盾。
申请人日本新药株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月18日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：(1)对比文件2仅提供了特定化合物是PGI2激动剂、且能够抑制纤维化的教导。对比文件2的记载中没有证明PGI2激动剂与纤维化抑制的关联性，不存在所有PGI2激动剂均能够抑制纤维化的一般性教导。(2)对比文件1化合物的结构与对比文件2化合物的结构极为不同，因此即使对比文件2的化合物能够抑制纤维化，也不能合理地预期对比文件1的化合物也能够抑制纤维化。(3)复审请求人在意见陈述书中论述了其补充实验的方法与原申请文件中记载的试验例3的方法相同，因此，应当接受该补充实验数据。并认为本领域技术人员无法预期补充实验I证明的包含化合物A在内的对比文件1的化合物与市售的PGI2激动剂相比具有优异的效果，以及补充实验II证明的化合物A在对比文件1的PGI2激动剂之中具有特别优异的效果。
复审请求人提交了附件证明文件，包括补充实验数据I和II，共4页；参考文献2:Basic Res Cardiol(2012)107:287，复印件，共13页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月26日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月15日向复审请求人发出复审通知书，指出：与对比文件1公开的内容相比，本申请权利要求1的区别在于化合物的具体用途不同：权利要求1要求保护化合物在制备纤维化抑制剂中的用途；而对比文件1记载了化合物为PGI2受体激动剂，验证了该化合物在制备血小板凝集抑制剂中的用途。实际解决的技术问题是提供已知化合物2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸作为纤维化抑制剂的新用途。对比文件2公开了PG12受体激动剂可以有效地抑制组织纤维化，比如治疗由慢性肝病引起的肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、间质性肺炎、肺气肿、肺纤维瘤、纤维化胰腺炎、纤维化肾炎（参见对比文件2说明书第[0011]-[0013]段），并且给出了同为PG12受体激动剂的化合物在抑制肝脏纤维化的实验数据（参见对比文件2实施例，图1和图2）。对比文件1和2的技术方案均涉及PG12受体激动剂，属于相同的技术领域，本领域技术人员在对比文件1的基础上，根据对比文件2的教导和启示，能够合理预期作为PG12受体激动剂的化合物同样具有对比文件2所述的与PG12受体激动剂关联的用途，包括可以有效地抑制组织纤维化，比如治疗由慢性肝病引起的肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、间质性肺炎、肺气肿、肺纤维瘤、纤维化胰腺炎、纤维化肾炎等。对本领域技术人员而言，在对比文件1的基础上结合对比文件2的技术启示得到本申请要求保护的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。复审通知书指出，关于补充实验数据I和II，复审请求人强调其试验方法与原申请说明书记载的试验例3的方法相同，然而，在方法相同的情况下，补充实验数据中记载的化合物A的实验结果却与原申请图3中记载的结果（纵轴吸光度值）存在较大差异。
复审请求人于2019年04月29 日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：1）根据对比文件2的记载，不存在所有PGI2激动剂均能够抑制纤维化的一般性教导，不存在对比文件1的PGI2激动剂能够抑制纤维化的合理预期。即使在对比文件2的教导下，在本申请的申请日之时，也不能够期望任意的PGI2激动剂均具有某种纤维化抑制效果。2）补充实验数据与本申请试验例3的结果不一致主要是由细胞的状态决定，而无法使其完全一致。因此，仅基于这样的不一致就得到并未进行正确的平行实验的结论违背了本领域的技术常识。3）提交了补充实验数据III，添加浓度为1OOμM且最终浓度为10μM时，化合物A与市售的PGI2激动剂·即beraprost、iloprost和treprostinil相比，具有更优异的纤维化抑制效果。4）基于母案申请的复审通知书，对比文件1的实施例43-46的化合物是与化合物A（即对比文件1实施例42）最接近化合物，补充实验数据II显示，化合物A相比于对比文件1的实施例43和实施例44显示了强力的胶原产生抑制活性。对比文件1中记载了多种化合物，但并未记载化合物A的活性更高。
复审请求人提交了附件证明文件，包括补充实验数据III，共2页；以及参考文献3-11如下：
参考文献3：Acta Pharmacol Sin，2003，Vol．24，No．7，P．625-630；
参考文献4：Journal of Molecular and Cellular Cardiology，2004，Vol．36，P．363-370；
参考文献5：Am J ResPir Cell Mol Biol，2006，Vol．34，P．242-246；
参考文献6：Journal of Dermatological science，2008，Vol.52，P.160-169；
参考文献7：Journal of Ethnopharmacology，ll2（2007）127-131;
参考文献8：Journal of Ethnopharmacology，109（2007）29-34；
参考文献9：Cellular signalling，20（2008）1313-1319；
参考文献10：phytomedicine，23（2016）1273-1284；
参考文献11：Journal of Functional Foods，36（2017）480-489。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未修改申请文件，因此，本复审请求审查决定针对的文本即为驳回决定针对的文本。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
评价发明是否具有创造性时，不仅要考虑发明技术方案本身，还要考虑发明所要解决的技术问题和效果，将方案、问题和效果作为一个整体来看待。就医药用途发明而言，判断发明相对于现有技术是否显而易见时，不仅需要考虑本领域技术人员是否会尝试采用某物质治疗某疾病，即考虑是否会尝试技术方案本身，还应考虑该尝试是否有合理的成功预期，即考虑是否能合理的预见到该方案能解决所要解决的技术问题、达到预期技术效果。如果本领域技术人员会考虑尝试采用某物质治疗某疾病，且具有合理的成功预期，则该医药用途发明不具备创造性。
在发明的创造性判断中，考虑本领域技术人员根据现有技术能否获得要求保护的发明时，只要存在合理的成功预期即可，并不需要绝对的成功预期。
就本申请而言，权利要求1请求保护“化合物2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸或它的医药学上允许的盐在制备纤维化抑制剂中的用途。”
对比文件1公开了上述具体化合物：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸（参见对比文件1实施例42）。对比文件1记载了“本发明的化合物具有后述的试验例所示的良好的PGI2受体激动作用，显现出血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、支气管扩张作用、脂质沉积抑制作用、白细胞活化抑制作用等。此外，其毒性较低。”（参见对比文件1说明书第26页第15-18行）对比文件1在试验例1中记载了该化合物的人血小板凝集抑制试验，表1的数据显示，该化合物对人的血小板凝集具有很强的抑制作用。
与对比文件1公开的内容相比，本申请权利要求1的区别在于化合物的具体用途不同：权利要求1要求保护化合物在制备纤维化抑制剂中的用途；而对比文件1记载了化合物为PGI2受体激动剂，验证了该化合物在制备血小板凝集抑制剂中的用途。
本申请说明书中声称：“本发明的目的主要在于提供新的纤维化抑制剂”（参见本申请说明书第[0031]段），同时本申请说明书中记载了化合物A的药理实验（参见本申请试验例1-6，附图1-9），证实了本申请所述的化合物具有一定的纤维化抑制效果。本申请实际解决的技术问题是提供已知化合物2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸作为纤维化抑制剂的新用途。
对比文件2公开了PG12受体激动剂可以有效地抑制组织纤维化，比如治疗由慢性肝病引起的肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、间质性肺炎、肺气肿、肺纤维瘤、纤维化胰腺炎、纤维化肾炎（参见对比文件2说明书第[0011]-[0013]段），并且给出了同为PG12受体激动剂的化合物在抑制肝脏纤维化的实验数据（参见对比文件2实施例，图1和图2）。对比文件1和2的技术方案均涉及PG12受体激动剂，属于相同的技术领域，本领域技术人员在对比文件1的基础上，根据对比文件2的教导和启示，能够合理预期作为PG12受体激动剂的化合物同样具有对比文件2所述的与PG12受体激动剂关联的用途，包括可以有效地抑制组织纤维化，比如治疗由慢性肝病引起的肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、间质性肺炎、肺气肿、肺纤维瘤、纤维化胰腺炎、纤维化肾炎等。对本领域技术人员而言，在对比文件1的基础上结合对比文件2的技术启示得到本申请要求保护的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
从属权利要求2、3进一步限定权利要求1化合物的用途，其中权利要求2中的间质性肺炎、肝硬化、胰腺炎、肾炎以及权利要求3的附加技术特征已经被对比文件2公开，因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为，针对药物化合物新的适应症的开发，通过药物的机理分析，基于机理与适应症之间的关联寻找可能适用的新适应症，再通过试验进行验证，是一种常规的研发思路。只要现有技术已经公开了机理与某适应症的联系，尽管存在着验证不成功的可能性，本领域技术人员也有动机去进行验证，并具备合理的成功预期。创造性判断中只需要对成功具有合理的预期即可，并不需要绝对的成功预期。具体到本案，对比文件1明确公开了该具体化合物具有PGI2受体激动作用，同时公开了现有的PGI2受体激动剂有：咪唑衍生物、噁唑衍生物、吡唑衍生物、吡嗪酮衍生物……（参见对比文件1说明书第1页）。对比文件2多处明确将PGI2受体激动剂作用与抑制组织纤维化的用途相关联（尤其参见对比文件2第0013段），同时对比文件2公开的PGI2受体激动剂为噁唑衍生物，属于对比文件1中所述的已知的PGI2受体激动剂的一种，对比文件2中同时给出了实验结果证明PGI2受体激动剂对肝脏纤维化的具体抑制效果。对比文件1和2属于相同的技术领域，彼此联系紧密，在对比文件2给出了PGI2受体激动剂可以有效地抑制组织纤维化，比如治疗由慢性肝病引起的肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、间质性肺炎、肺气肿、肺纤维瘤、纤维化胰腺炎、纤维化肾炎的启示的情况下，本领域技术人员完全有动机去尝试将更多已知的PGI2抑制剂用于治疗纤维化疾病的技术方案。在对比文件2明确关联PGI2受体激动剂作用与抑制组织纤维化的用途的情况下，对比文件2中存在PGI2激动剂能够抑制纤维化的一般性教导，复审请求人提到的对比文件2未具体记载治病机理的问题、以及对比文件1的化合物和对比文件2的化合物的结构不同的问题，并不能影响对比文件2能够给出PGI2激动剂能够治疗组织纤维化病症的技术启示和合理的成功预期。
复审请求人提交的参考文献2并不属于本申请的现有技术，其难以阻碍本领域技术人员从对比文件2获得相应的技术启示。并且，如复审请求人在复审请求时所述“市售的PGI2激动剂iloprost无法抑制纤维化”，那么从复审请求人提交的补充实验数据I和III结果来看，虽然显示出本申请的实验模型中，化合物A相比于iloprost效果有改善，但改善程度有限，很难证明在iloprost无法抑制纤维化的情况下，化合物A却能有效抑制纤维化。复审请求人的论述与原申请公开的事实不一致。
关于现有技术最接近的化合物，本申请化合物与所选择的对比化合物，即对比文件1的化合物43和44结构上的区别在于氨基上取代基为异丙基、环戊基、环己基的差异（即链烷基与环烷基的差异），本申请化合物与对比文件1实施例45的化合物的结构差别在于对比文件1的化合物苯基上具有对甲基取代（即H与甲基的差异），本申请化合物与对比文件1实施例47的化合物的结构差别在于对比文件1的化合物吡嗪3位被氯取代（即氢与卤素的差异）。相比之下，合议组认为，对比文件1的化合物43和44并非对比文件1中与化合物A结构最为接近的，或者仅与实施例43和44的化合物相比较不具有足够的代表性和证明力。
发明取得了预料不到的技术效果，是指发明同现有技术相比，其技术效果产生“质” 的变化，具有新的性能；或者产生“量”的变化，超出人们预期的想象。这种“质”的或者“量”的变化，对所属技术领域的技术人员来说，事先无法预测或者推理出来。本领域技术人员可以预期的是，对比文件1的实施例化合物42-44具备相似的活性和相同的用途，即使上述化合物在同一活性测试条件下，所测得的结果也不可能完全一致，会产生一定程度的差异。因此，虽然补充实验数据显示出化合物A与市售的PGI2激动剂、以及对比文件1的化合物43和44在其实验条件下结果存在差异，但并没有证明如实验结果显示的差异程度超出了本领域技术人员对该领域效果差异的预期值，并不足以证明与市售的和对比文件1的PGI2抑制剂相比，化合物A在治疗纤维化疾病中是特别优异的或者预料不到的。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月03日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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