发明创造名称：一类多氧孕甾烷化合物及用途
外观设计名称：
决定号：182508
决定日：2019-06-18
委内编号：1F243344
优先权日：
申请（专利）号：201210197100.9
申请日：2012-06-14
复审请求人：中国科学院上海药物研究所 香港中文大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：解佳烨
合议组组长：刘桂明
参审员：赵贞贞
国际分类号：C07J71/00，A61K31/7048，A61K31/58，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：对于已知产品的用途发明，如果该新用途不能从产品本身的结构、组成、分子量、已知的物理化学性质以及该产品的现有用途显而易见的得出或者预见到，而是利用了产品新发现的性质，并且产生了预料不到的技术效果，可认为这种已知产品的用途发明具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201210197100.9，发明名称为“一类多氧孕甾烷化合物及用途”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为中国科学院上海药物研究所、香港中文大学，申请日为2012年06月14日，公开日为2014年01月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月10日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：1.权利要求1-4不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。对比文件1（CN1911234A，公开日2007年02月14日）公开了孕甾化合物具有逆转肿瘤细胞多药耐药性质的优异特性，可制成肿瘤细胞多药耐药逆转剂药物。孕甾烷类MDR逆转剂药物与抗肿瘤药物或其他肿瘤细胞多药耐药逆转剂药物共同使用，可以提高肿瘤化疗的效果，并公开了化合物MT-9和MT-10（相当于权利要求1中的化合物POP53和POP55），其能够使抗癌药长春碱、阿霉素、嘌呤毒素和紫杉醇在耐药HepG2/Dox人肝癌细胞中的药物浓度提高，孕甾烷类MDR逆转剂通过干扰P-gp的转运功能，抑制对肿瘤药底物的外排，从而提高了MDR肿瘤细胞内的抗肿瘤药物积累（参见实施例3、实施例7-8）。虽然权利要求1中还限定了多药耐药性是由MRP1转运体和ABCG2所介导的，而对比文件1中是P-gp介导的，但其仅仅是发现了已知治疗作用的不同机理，即对所治疗疾病的原因的发现，这并不能使该制药用途与现有技术产生任何区别。因此，权利要求1的技术方案已被对比文件1公开，两者属于相同的技术领域，可解决相同的技术问题并达到相同的技术效果。权利要求1不具备新颖性。基于上述相同理由，权利要求2-4也不具备新颖性。2.权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对于权利要求1中具备新颖性的技术方案，对比文件1中还公开了通式及其取代基（参见说明书第3页）。在此基础上，本领域技术人员为获得更多的具有类似结构类似用途的化合物进而对化合物MT-1/MT-9/MT-10进行基团替换得到权利要求1的化合物是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。基于前述公开，其进一步限定的内容均已被对比文件1公开或是可根据对比文件合理预期的。因此，权利要求2-6也不具备创造性。驳回决定所依据的文本为2017年08月15日提交的权利要求第1-6项，申请日提交的说明书第1-27页及说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一类结构如下式所示的多氧孕甾烷化合物的用途，其特征在于，用于制备用于逆转或抑制肿瘤细胞多药耐药性的药物，
其中，所述多药耐药性选自下组：MRP1转运体所介导的多药耐药性和ABCG2转运体所介导的多药耐药性，
其中，S2为S3为Rb为Tig为mBu为Bz为Ac为
2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述多药耐药性还包括P-gp转运体所介导的多药耐药性。
3. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤细胞指的是结肠癌 细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、胃癌细胞、大肠癌细胞、骨肉瘤细胞或宫颈癌细胞。
4. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述多氧孕甾烷化合物与选自烷化剂类、紫杉烷类、抗生素类、蒽环类、喜树碱类、替尼类、鬼臼毒素类和长春碱类药物中的一种或多种联合使用。
5. 一种结构如下式所示的多氧孕甾烷化合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于逆转或抑制选自MRP1和ABCG2中的一种或两种转运体所介导的多耐药性：
其中，S2为Rb为Tig为 mBu为Ac为
6. 根据权利要求5所述的用途，其特征在于，其特征在于，所述化合物选自下组：化合物POP86、化合物POP87。 ”
申请人中国科学院上海药物研究所、香港中文大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年01月25日向国家知识产权局提出了复审请求，并未修改申请文件。复审请求人认为：关于新颖性，本领域技术人员已经知晓有不同的转运体介导多药耐药性，并且不同转运体的抑制性药物也不相同，本领域技术人员不会将MRP1转运体介导的多药耐药性和ABCG2转运体介导的多药耐药性的用途与对比文件1公开的逆转P-gp介导的多药耐药性用途混为一谈，其次，不同的机理自然能够反映在不同的“用途”上，本发明的不同治疗作用是针对MRP1转运体和ABCG2转运体介导的多药耐药性的治疗作用。再次对于同一类肿瘤，也需要依据患者中不同靶点进行细分，需要确定多药耐药性是由哪种转运体介导，即本发明采用与对比文件1不同的技术手段，解决不同的技术问题，并且产生不同的技术效果，因此具备新颖性。关于创造性，本申请权利要求中涉及化合物是能够逆转或抑制肿瘤细胞的MRP1转运体和ABCG2转运体所介导的多药耐药性化合物，而对比文件1所公开的化合物是通过抑制P-gp而发挥作用，本领域技术人员无法推测其对 MRP1转运体和ABCG2转运体也有抑制作用。其次,申请人提供了现有技术（Beatrice Marquez et al. ABC Multidrug Transporters: Target for Modulation of Drug Pharmacokinetics and Drug-Drug Interactions, Current Drug Targets,2011,12,600-620）中表2概括了目前临床上通过MDR ABC转运体转运的药物，表2显示对于P-gp具有抑制活性的部分药物，对MRP1、ABCG2等其它与MDR密切相关的ABC转运体没有作用，即P-gp介导的多药耐药性与MRP1与ABCG2介导的肿瘤多药耐药性之间并无必然联系，需要特定试验去证实。并且目前权利要求所述化合物结构上与对比文件1并不十分相似，本发明化合物的活性剂量更低。即目前的权利要求的技术方案具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月23日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件与本申请的用途均是用于多药耐药性，而使用治病机理进行限定，其虽与对比文件1的机理不同，但仅是对一种已知疾病的治疗作用的新机理的发现，不能使得其与对比文件1中的已知用途区分开来，而对于结构不同于对比文件1中化合物，由于其结构十分类似，本领域技术人员至少可以预期其可对P-gp介导的多药耐药性产生作用，而如上所述，不同的机理并不不会使得其用途即用于治疗多药耐药性产生区别，因此，这种机理限定不能作为本申请具备新颖性、创造性的依据，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月03 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别在于权利要求1的化合物是用于治病逆转或抑制肿瘤细胞由MRP1转运体所介导的多药耐药性和ABCG2转运体介导的多药耐药性的用途，而对比文件1所公开的是孕甾烷类MDR逆转剂通过干扰P-gp的转运酶。以及部分化合物的取代基存在差异。
对于上述权利要求1与对比文件1的区别，合议组查明，对比文件1公开的化合物MT-9和MT-10通过干扰P-gp的转运功能，抑制对肿瘤药底物的外排，从而提高了MDR肿瘤细胞内的抗肿瘤药物积累（参见实施例7-8）。对比文件1并未提及其所述化合物可以逆转或抑制由MRP1转运体介导和ABCG2转运体介导的多药耐药性。
从本申请说明书表8和表9来看，化合物POP52、POP53、POP55、POP56、POP63、POP74、POP75、POP77、POP81均不具有同时逆转或抑制由MRP1转运体介导和ABCG2转运体介导的多药耐药性的效果。
对于本领域技术人员来说，P-gp、MRP1和ABCG2三种转运体所介导的多耐药性之间没有必然联系，因此根据现有技术无法预期化合物POP52、POP53、POP55、POP56、POP63、POP74、POP75、POP77、POP81能够解决同时抑制MRP1和ABCG2两种转运体所介导的多耐药性的技术问题，并且本申请的说明书中也证实了其不能解决该技术问题。因此包括化合物POP52、POP53、POP55、POP56、POP63、POP74、POP75、POP77、POP81的权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，因此不符合专利法第22条第3款的规定。基于上述相同的理由。权利要求2-5所请求保护的技术方案同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年03月18日提交了意见陈述书，删除了权利要求1中的POP52、POP56、POP74、POP75、POP77、POP81以及权利要求5删除了化合物POP81以及删除了权利要求6。复审请求人认为：从说明书实施例4中的表8B和表9记载的实验数据可以看出，POP53、POP55、和POP63也能够具备逆转或抑制肿瘤细胞的MRP1转运体和ABCG2转运体介导的多药耐药性的活性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年03月18日提交了修改的权利要求书（共2页，5项），经审查，所述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此本决定依据的文本是复审请求人于申请日2012年06月14日提交的说明书摘要、说明书第1-27页，2019年03月18日提交的权利要求第1-5项（下称复审决定文本）。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
对于已知产品的用途发明，如果该新用途不能从产品本身的结构、组成、分子量、已知的物理化学性质以及该产品的现有用途显而易见的得出或者预见到，而是利用了产品新发现的性质，并且产生了预料不到的技术效果，可认为这种已知产品的用途发明有创造性。
（1）具体到本申请，权利要求1要求保护6个多氧孕甾烷化合物的用途,其特征在于，用于制备用于逆转或抑制肿瘤细胞多药耐药性的药物，其中所述多药耐药性选自：MRP1转运体介导的多药耐药性和ABCG2转运体介导的多药耐药性。对比文件1公开了孕甾化合物具有逆转肿瘤细胞多药耐药性质的优异特性，可制成肿瘤细胞多药耐药逆转剂药物。孕甾烷类MDR逆转剂药物与抗肿瘤药物或其他肿瘤细胞多药耐药逆转剂药物共同使用，可以提高肿瘤化疗的效果，并公开了化合物MT-9和MT-10（相当于权利要求1中的化合物POP53和POP55）（参见对比文件1的实施例3），其能够使抗癌药长春碱、阿霉素、嘌呤毒素和紫杉醇在耐药HepG2/Dox人肝癌细胞中的药物浓度提高，孕甾烷类MDR逆转剂通过干扰P-gp的转运功能，抑制对肿瘤药底物的外排，从而提高了MDR肿瘤细胞内的抗肿瘤药物积累（参见对比文件1的实施例7-8）。
权利要求1与对比文件1的区别在于权利要求1的化合物是用于治病逆转或抑制肿瘤细胞由MRP1转运体所介导的多药耐药性和ABCG2转运体介导的多药耐药性的用途，而对比文件1所公开的是孕甾烷类MDR逆转剂通过干扰P-gp的转运酶。以及部分化合物的取代基存在差异。
多氧孕甾烷类化合物使得肿瘤细胞对三种转运体（P-gp、MRP1或 ABCG2）的药物底物的敏感的活性变化是通过比较它们存在和不存在时药物底物的IC50值来评估的，以逆转倍数因子和减少百分率来表示。逆转倍数因子=IC50(抗肿瘤药没加POP)/IC50(抗肿瘤药联用POP)。减少百分率 =[1-{IC50(耐药细胞中抗肿瘤药和POP联用)/IC50(耐药细胞中仅用抗肿瘤 药)}]x100。逆转倍数因子和减少百分率(最大值=100)越高的话，使药物敏感的作用越强。（参见本申请说明书第9页第0054段）。
本申请说明书记载了本申请化合物在敏感的母细胞SW620和MCF-7 以及P-gp过表达的SW620/Ad300；MRP1过表达的MCF-7/VP和ABCG2过 表达的MCF-7/FLV1000上的细胞毒活性是通过SRB试验来得到的（参见本申请说明书表8A-C）。本申请实施例4测定了本发明化合物对敏感和耐药细胞的减少百分率的总结见表9，合议组查明：化合物POP52，POP53，POP55，POP56，POP74，POP75，POP77对于ABCG2过表达的MCF-7/FLV1000上的细胞毒活性的减少百分率为负值。仅有化合物POP65，POP86，POP87能够同时逆转或抑制选自P-gp、MRP1和ABCG2三种转运体所介导的多耐药性。从表8中可以看出，化合物POP86、POP87、POP65能够逆转由三种 ABC转运体P-gp、MRP1和ABCG2所介导的肿瘤细胞多药耐药性；化合物 POP53、POP55和POP63能够逆转由P-gp和MRP1所介导的肿瘤细胞多药耐药性；化合物POP52和POP88以及POP56、POP62和POP66能够逆转由P-gp所介导的肿瘤细胞多药耐药性（参见本申请说明书第10页0057-0059段）。
由此可以确定本申请实际解决的技术问题是如何逆转或抑制由MRP1转运体介导和ABCG2转运体介导的多药耐药性。
对于上述权利要求1与对比文件1的区别，合议组查明，对比文件1公开的化合物MT-9和MT-10通过干扰P-gp的转运功能，抑制对肿瘤药底物的外排，从而提高了MDR肿瘤细胞内的抗肿瘤药物积累（参见实施例7-8）。对比文件1并未提及其所述化合物可以逆转或抑制由MRP1转运体介导和ABCG2转运体介导的多药耐药性。
对于本领域技术人员来说，P-gp、MRP1和ABCG2三种转运体所介导的多耐药性之间没有必然联系，因此根据对比文件1无法预期化合物POP53、POP55、POP63、POP65、POP86、POP87能够具有逆转或抑制MRP1转运体所介导的多药耐药性和ABCG2转运体所介导的多耐药性的技术问题。因此权利要求1是非显而易见的，具备突出的实质性特点和显著的进步，因此符合专利法第22条第3款的规定。相应的权利要求2-4也具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求5请求保护POP86，POP87用于制备能够逆转和抑制选自MRP1和ABCG2中的一种或两种转运体所介导的多药耐药性的用途。基于同样的理由，因此权利要求5也具备突出的实质性特点和显著的进步，因此权利要求5符合专利法第22条第3款的规定。
对驳回决定和前置审查意见的答复
驳回决定和前置意见认为“虽然权利要求1中还限定了多药耐药性是由MRP1转运体和ABCG2所介导的，而对比文件1中是P-gp介导的，但其仅仅是发现了已知治疗作用的不同机理，即对所治疗疾病的原因的发现，不能使得其与对比文件中的已知用途区分开。而对于结构不同于对比文件1中化合物，由于其结构十分类似，本领域技术人员至少可以预期其可对P-gp介导的多药耐药性产生作用，而如上所述，不同的机理并不会使得其用途即用于治疗多药耐药性产生区别，因此，这种机理限定不能作为本申请具备新颖性、创造性的依据。
合议组认为：根据本申请说明书的记载，本发明的多氧孕甾烷类化合物使得肿瘤细胞对三种转运体（P-gp、MRP1或 ABCG2）的药物底物的敏感的活性变化是通过比较它们存在和不存在时药物底物的IC50值来评估的，以逆转倍数因子和减少百分率来表示。逆转倍数因子和减少百分率(最大值=100)越高的话，使药物敏感的作用越强。（参见本申请说明书第9页第0054段）。即本申请的化合物并不是一种直接治疗癌症的药物。对比文件1公开的孕甾化合物同样不是直接治疗肿瘤的药物，其也是具有逆转肿瘤细胞多药耐药性质的优异特性，可制成肿瘤细胞多药耐药逆转剂药物。对比文件1进一步还公开了孕甾烷类MDR逆转剂药物与抗肿瘤药物或其他肿瘤细胞多药耐药逆转剂药物共同使用，可以提高肿瘤化疗的效果，对比文件1公开了化合物MT-9和MT-10（相当于权利要求1中的化合物POP53和POP55）（参见对比文件1的实施例3），其能够使抗癌药长春碱、阿霉素、嘌呤毒素和紫杉醇在耐药HepG2/Dox人肝癌细胞中的药物浓度提高。即对比文件1公开了孕甾烷类MDR逆转剂通过干扰P-gp的转运功能，抑制对肿瘤药底物的外排，从而提高了MDR肿瘤细胞内的抗肿瘤药物积累（参见对比文件1的实施例7-8）。即对比文件1化合物的用途是干扰P-gp的转运功能。本申请的化合物是干扰MRP1或 ABCG2的转运功能。而P-gp、MRP1和ABCG2三种转运体所介导的多耐药性之间没有必然联系，三者是不同的，根据对比文件1无法预期本申请权利要求1中的化合物能够具有逆转或抑制MRP1转运体所介导的多药耐药性和ABCG2转运体所介导的多耐药性的技术问题。
综上所述，合议组认为：驳回决定和前置审查意见书中指出的缺陷已经不存在。基于上述事实和理由，合议组作出如下复审决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2017年10月10日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
