发明创造名称：盐酸小檗碱晶E型物质及制备方法和其药物组合物与用途
外观设计名称：
决定号：181773
决定日：2019-06-18
委内编号：1F238394
优先权日：
申请（专利）号：201210160688.0
申请日：2012-05-22
复审请求人：中国医学科学院药物研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：赵贞贞
合议组组长：刘桂明
参审员：付伟
国际分类号：C07D455/03，A61K31/4375，A61P25/00，A61P9/00，A61P1/00，A61P37/02，A61P29/00，A61P31/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：对于请求保护的晶体及其制备方法，如果说明书中的证据表明，本申请仅仅是获得了不同于现有技术的新晶型，并且无法确认其能够解决本申请想要解决的技术问题，则本申请不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201210160688.0，发明名称为“盐酸小檗碱晶E型物质及制备方法和其药物组合物与用途”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为中国医学科学院药物研究所，申请日为2012年05月22日，公开日为2013年12月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2017年08月11日以权利要求1-9不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本申请，其理由是：1.权利要求1与对比文件1（CN101928285A，公开日2010年12月29日）中盐酸小檗碱淡黄色针状结晶I；对比文件2（CN1165822A，公开日1997年11月26日）中盐酸小檗碱的鲜黄色结晶体；对比文件3（“黄连中原小檗碱型生物碱分子构型和结构研究”，林翔等，《天然产物研究与开发》，第21卷，87-90页，公开日2009年12月31日）中盐酸小檗碱黄色针状晶体；对比文件4（“盐酸小檗碱的热特征分析”，杨永刚等，《中国药师》，第14卷第7期，963-965页，公开日2011年12月31日）中盐酸小檗碱的3种晶型相比，区别在于晶型的粉末X射线衍射参数不同。申请文件中并没有记载晶E型晶体的溶解性研究试验结果。因此权利要求1所实际解决的技术问题是提供一种盐酸小檗碱的新晶型。为了药效等实际需要、基于晶体在溶解性等方面的优势考虑，本领域技术人员有动机制备盐酸小檗碱的新的晶型，常规的结晶手段也是本领域技术人员所熟知的，通过常规的粉末X射线衍射可以得到所述数据。因此，权利要求1不具备创造性。类似的理由，从属权利要求2-3和请求保护混晶固体的权利要求4也不具备创造性。权利要求5的制备方法与对比文件1或3的区别在于制备得到的晶型和制备方法存在差别。实际要解决的技术问题是提供另一种盐酸小檗碱晶型的制备方法。在本领域中常用的结晶溶剂，中进行选择和组合、选择合适的析晶温度和析晶湿度、析晶时间和压力、各物料用量，是本领域技术人员根据实际情况经过有限的试验可以确定的，因此权利要求5不具备创造性。权利要求6-8请求保护一种药物组合物，权利要求9请求保护所述的晶E型的制药用途。对比文件2-3也公开了盐酸小檗碱的用途，片剂、丸剂、针剂、缓释剂、控释制剂都是本领域中常规的剂型。因此权利要求6-9也不具备创造性。2. 针对申请人的意见陈述，审查员认为：盐酸小檗碱这类已经发现存在多晶型现象的药物，本领域技术人员可以预期并有动机通过对结晶手段的选择获得不同的晶体形式。因此，所得到的晶型是否具有显著提高的性质则是创造性判断的关键。由于根据本申请说明书无法确认本申请获得的多晶型药物取得了何种预料不到的技术效果，因此所述晶E型对本领域技术人员而言是显而易见的，不具备创造性。发展药物的多晶型是药物研发领域的普遍技术需求，本领域技术人员容易想到通过常规的结晶方法制备已知化合物更多的晶型。 “提高生物体内血药浓度”仅为本发明的目的之一，而非实际达到的效果，而间接推断也不等同于记载，补交的实验数据既没有记载在原说明书中、也不是本领域技术人员能够从原始说明书公开的内容中得到的。含微量结晶水的结晶形式相对于含水结晶形式是否具有更优异的成药性和稳定性是不确定的，需要对比试验数据才能证实。而本申请说明书中并未给出有关本发明晶E型稳定性或成药性相关的效果试验数据，无法证明其相对于水合物晶型具有显著提高的性质。对于盐酸小檗碱而言，既可以得到其含有结晶水的结晶形式、也可以得到含有极微量水的无定型形式是本领域技术人员可以预期的；本领域技术人员有动机选择合适的结晶手段以获得无水晶型。另外，《中国药典》并未给出“不含有结晶水的盐酸小檗碱是利用现有技术难以获得的”的结论；在本领域中含极微量结晶水的晶型稳定性不一定稳定性最高。此外，热重分析数据不是本领域技术人员能够从原始说明书公开的内容中得到的，无法用于证明晶E型的结晶水个数。
驳回决定所依据的文本为2012年09月11日提交的说明书摘要、说明书第1-79段、说明书附图图1-3；2012年09月11日提交并经初审审查员依职权修改的说明书第80段；2017年04月21日提交的权利要求第1-9项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种盐酸小檗碱的晶E型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：
2. 根据权利要求1中的盐酸小檗碱晶E型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3211、3109、3045、3013、2959、2942、2899、2844、2819、2788、2352、2094、1861、1739、1634、1617、1599、1567、1504、1478、1457、1421、1388、1362、1329、1297、1267、1232、1212、1184、1173、1141、1100、1057、1035、1005、993、973、957、940、912、892、876、846、840、832、778、767、752、736、713、692、664cm-1±2cm-1的吸收峰为盐酸小檗碱晶型晶E型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。
3. 根据如权利要求1中的盐酸小檗碱晶E型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中含有3个吸热峰分别在92℃±3℃、161℃±3℃、207℃±3℃处。
4. 一种盐酸小檗碱化合物的混晶固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1中所述的盐酸小檗碱晶E型成分。
5. 权利要求1所述盐酸小檗碱晶E型的制备方法，其特征在于，常压，湿度45％的环境下，将5g盐酸小檗碱原料药50℃加热溶解在300ml异丙醇溶剂中，过滤得澄清溶液，静置7～14天析晶，获得盐酸小檗碱晶E型固体物质；或在常压，湿度45％的环境下，将10g盐酸小檗碱原料药50℃加热溶解在甲醇和异丙醇1∶2的混合溶剂共300ml中，过滤得澄清溶液，静置7～14天析晶，获得盐酸小檗碱晶E型固体物质。
6. 一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1所述的盐酸小檗碱晶E型，或含有如权利要求4所述的盐酸小檗碱混晶固体物质和药学上可接受的载体。
7. 根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，盐酸小檗碱晶型原料药的每日用药剂量在100～1000mg范围内。
8. 根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。
9. 权利要求1所述的盐酸小檗碱晶E型固体物质在制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用。”
申请人中国医学科学院药物研究所（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年11月23日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改权利要求书。复审请求人认为：1）本领域技术人员可以预期盐酸小檗碱的多晶型以及有动机制备并不代表其可以显而易见的获得。2）说明书记载盐酸小檗碱提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用是在大量实验数据基础上得到的结论。3）提供权利要求1所述的E型晶体的体内血药浓度检测数据。4）提供文献证明现有技术中的盐酸小檗碱存在水溶性差、生物利用度低的问题。
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年12月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年08月20日向复审请求人发出复审通知书，指出：1.本申请权利要求1请求保护的盐酸小檗碱E型固体物质与对比文件1-4中的晶体属于不同晶型。本申请想要解决的技术问题是通过提高生物体内血药浓度的新型盐酸小檗碱晶体，拓宽其在制备神经系统疾病、心脑血管疾病、消化疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用。没有证据显示所述晶型解决了本申请想要解决的提高生物体内血药浓度、拓宽其在制备神经系统疾病、心脑血管疾病、消化疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用等技术问题。本申请实际解决的技术问题仅是提供了一种新的盐酸小檗碱晶型。本申请说明书中仅表征了所述E型固体物质的粉末衍射图谱、红外吸收光谱和DSC图谱，并未研究确定所述E型固体物质的水含量、水的种类及稳定性，仅由DSC图谱的吸热峰位置及吸热峰能量也不能证实所述E型固体物质相比对比文件1-4中的已知盐酸小檗碱晶型具有更高的稳定性、成药性或其他产业应用上的显著进步。因此权利要求1不具备创造性。类似的，权利要求2-4也不具备创造性。权利要求5与对比文件1或对比文件3的制备方法相比，区别在于：①制备得到的晶体不同；②重结晶的溶剂不同；静置析晶时间不同。权利要求5实际解决的技术问题是如何制备新到盐酸小檗碱晶体。多晶体现象普遍存在，本领域技术人员有动机对盐酸小檗碱进行不同晶型的研究。在重结晶方法中，溶剂通常依据溶解性来选择。本领域技术人员有能力基于盐酸小檗碱的溶解性参数，通过改变溶剂种类来寻找盐酸小檗碱的不同晶型。因此权利要求6不具备创造性。对比文件2或3隐含公开了含有有效剂量的盐酸小檗碱晶体和药学上可接受的载体的药物组合物，，选择合适的给药剂量是本领域技术人员可以确定的，片剂、丸剂、针剂、缓释剂、控释制剂都是本领域中常规的剂型。因此权利要求6-9也不具备创造性。2.对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：1）获得新晶型的不可预期性不等同于该晶型具有突出的实质性特点和显著的进步。晶型创造性的判断应当根据晶型本身进行，而不是依据其制备方法判断。本领域技术人员公知在晶型的常规研发中，大量的尝试是必然的。2）说明书在发明目的部分虽记载了上述结论，但仍需实验数据加以证实，在没有相关实验证据的基础上，记载的发明目的仅能认为是请求人声称要解决的技术问题，不能确认其为能够解决的技术问题。3）原始说明书中并未记载权利要求1所述的E型晶体的体内血药浓度检测数据，因此属于在申请日后补交的实验数据，不能用于证实本申请所述的E型晶体的创造性。4）请求人提供的文献并未针对对比文件1-对比文件4中的晶体产品，且依据本申请说明书的记载，也不能证明本申请的E型晶体改善了水溶性差、生物利用度的问题。
复审请求人于2018年10月08日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：1）DSC图谱上的吸热峰温度、热熵值等信息的技术含义是本领域普通技术人员都已经掌握的基础知识。“晶E型含有极微量的结晶水”的判断是有充分依据的，这一成药性进步是显著的。2）后续补交的实验数据是针对原始说明书第22段记载的“本发明的目的之六是提供盐酸小檗碱晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用”。3）对“盐酸小檗碱存在新晶E型”这一科学问题的发现与提出就是针对生产中产品质量不一致的实际问题，已经对生产过程产生积极的、重要的、关键的作用，为解决了产业上的重要问题提供了途径。
合议组于2018年11月12日再次向复审请求人发出复审通知书，指出权利要求1-9不具备创造性；对于复审请求人的意见，合议组认为：1）本申请所述的晶型是否实际解决了稳定性的技术问题需要相应的稳定性试验来判断，本申请说明书中并未记载任何稳定性试验。虽然复审请求人依据DSC谱图的峰值推测了所含水的种类和含量，但是不能认为就能够直接证实其稳定性或者能够达到何种稳定程度。2）说明书在发明目的部分虽记载了上述结论，但仍需实验数据加以证实，在没有相关实验证据的基础上，不能通过补充实验数据来证实本申请实现了所述发明目的，说明书记载的发明目的仅能认为是请求人声称要解决的技术问题，根据说明书记载的内容，其不等同于本申请确实能够解决的技术问题。3）本申请说明书并未证实所述晶型解决了产业中产品质量不一致的技术问题，因此也不能用来证明本申请具备创造性。
复审请求人于2019年02月27日提交了意见陈述和权利要求修改页（共2页，9项），相对于驳回文本，将制备方法特征补入权利要求1。并认为说明书中利用文字语言对技术效果进行了描述，无法预期本申请的工艺可以制备得到所述晶E型，药物研发中关键性实验数据的保密是必须的，后续补充的实验数据应当被认可。修改的权利要求1如下：
“1. 一种盐酸小檗碱的晶E型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：
，其特征还在于，在常压，湿度45％的环境下，将5g盐酸小檗碱原料药50℃加热溶解在300ml异丙醇溶剂中，过滤得澄清溶液，静置7～14天析晶，获得盐酸小檗碱晶E型固体物质；或在常压，湿度45％的环境下，将10g盐酸小檗碱原料药50℃加热溶解在甲醇和异丙醇1:2的混合溶剂共300ml中，过滤得澄清溶液，静置7～14天析晶获得。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人在答复第二次复审通知书时于2019年02月27日提交了权利要求书（共2页，9项）。经审查，其修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定依据的文本是2019年02月27日提交的权利要求第1-9项；2012年09月11日提交的说明书摘要、说明书第1-79段、说明书附图图1-3；2012年09月11日提交并经初审审查员依职权修改的说明书第80段。
（二）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
1.对于本申请来说，权利要求1请求保护一种盐酸小檗碱的晶E型固体物质，通过衍射峰位置和衍射峰相对强度、制备方法对晶型进行了限定。
对比文件1说明书第[0040]段公开了淡黄色针状结晶的盐酸小檗碱结晶I，熔距：204.8~205.4℃；IR(KBr)cm-1：3402，2997，1504，1363。对比文件2说明书第2页倒数第1段至第3页第1段公开了鲜黄色结晶体的盐酸小檗碱。对比文件3第88页左栏第1、5段、第90页左栏倒数第1段至右栏第1段，第89页表1-2、第90页图3公开了盐酸小檗碱黄色针状晶体，晶胞参数为：a=13.608?，b=11.080?，c12.775?，α=80.360?，β=105.110?，γ=111.640?，在表1和表2中公开了所述晶体的部分键长和部分键角、在图3中公开了所述晶体的XRD谱图（模拟谱图与实验谱图）。对比文件4第963页左栏第1段、第963页右栏倒数第1段至第964页第1段公开了6个生产企业生产的盐酸小檗碱存在3种晶型，分别为熔点约为150℃，190℃，210℃，常见晶型为熔点190℃晶型，部分生产企业的产品为以熔点190℃晶型为主，3种或2种晶型的混合体；不同生产企业的产品结晶水含量一致约为7%左右，与盐酸小檗碱含2个结晶水的分子式中结晶水含量一致。
对比文件1与对比文件2中没有直接公开所述盐酸小檗碱晶体的粉末衍射数据，但复审请求人在实质审查阶段答复第一次审查意见通知书时，分别按照对比文件1和对比文件2中的方法制备得到的盐酸小檗碱样品，对其进行粉末衍射分析得知，对比文件1的衍射图谱与现有技术中的四水合物B晶相同（参见复审请求人在实质审查阶段答复第一次审查意见通知书时提交的附件1，图谱编号YSXBJ-D1-50YJ，以下简称附件1，图1，表1），对比文件2的衍射图谱与现有技术中的二水合物A晶相同（参见复审请求人在实质审查阶段答复第一次审查意见通知书时提交的附件1，图谱编号YSXBJ-D2-S-pH1.2，以下简称附件1，图2，表2）。附件1表1、附件1表2与权利要求1限定的衍射峰位置和衍射峰相对强度不同，因此对比文件1和对比文件2对应晶体与本申请的E型晶体不同。
依据对比文件3第90页图3中公开的所述晶体的XRD谱图可见，其与权利要求1限定的衍射峰位置和衍射峰相对强度不同，因此晶体不同。
对比文件4中虽未公开所述6个生产企业生产的3种盐酸小檗碱晶型的粉末衍射图，但通过对比文件4第964页图2和表2的DSC数据与本申请说明书中E晶附图3的DSC图谱比较可知，吸热峰位置不同，因此可以合理推知对比文件4与本申请E晶的晶型不同，因此其衍射峰位置和衍射峰相对强度也不同。
因此合议组查明，权利要求1限定了衍射峰位置和衍射峰相对强度、制备方法的晶体与对比文件1-4中的晶体不同，即本申请权利要求1请求保护的盐酸小檗碱E型固体物质与对比文件1-4中的晶体属于不同晶型。
本申请说明书第2-3页[0017]、[0023]-[0025]段记载了本申请的多种发明目的，“为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的盐酸小檗碱的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据”、“提供盐酸小檗碱晶型提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用”、“提供盐酸小檗碱新晶E型及晶E型的混合晶型作为药物有效成分的原料，在制备神经系统疾病、心脑血管疾病、消化疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用”。因此本申请想要解决的技术问题是通过提高生物体内血药浓度的新型盐酸小檗碱晶体，拓宽其在制备神经系统疾病、心脑血管疾病、消化疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用。
说明书提供了所述盐酸小檗碱E型固体物质的制备方法1-2，E型固体物质的粉末衍射图谱、红外吸收光谱和DSC图谱，还提供了所述E型固体物质的胶囊、片剂的配方和每日合适剂量范围。对于本申请所述E型固体物质是否可以“提高生物体内血药浓度”，进一步是否可以“拓宽其在制备神经系统疾病、心脑血管疾病、消化疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用”，说明书中并未提供任何实验数据加以证实，因此，没有证据显示所述晶型解决了本申请想要解决的提高生物体内血药浓度、拓宽其在制备神经系统疾病、心脑血管疾病、消化疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用等技术问题。本申请实际解决的技术问题仅是提供了一种新的盐酸小檗碱晶型，盐酸小檗碱易于与结晶溶剂或结晶水结合，中国药典中盐酸小檗碱以二水合物形式成药，本申请说明书中仅表征了所述E型固体物质的粉末衍射图谱、红外吸收光谱和DSC图谱，并未研究确定所述E型固体物质的水含量、水的种类及稳定性，仅由DSC图谱的吸热峰位置及吸热峰能量也不能证实所述E型固体物质相比对比文件1-4中的已知盐酸小檗碱晶型具有更高的稳定性、成药性或其他产业应用上的显著进步。本领域技术人员有动机对盐酸小檗碱进行常规性的不同晶型的研究，通过改变溶剂种类等常规方法来寻找盐酸小檗碱的不同晶型。因此本申请所述E型固体物质相对于对比文件1-4中已知的盐酸小檗碱晶体不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
2.从属权利要求2-3对红外光谱特征峰位置、DSC图谱中吸热峰位置进一步限定，依据相同的理由，本申请仅仅是提供了一种具有不同的盐酸小檗碱晶型，并没有证据显示解决了其想要解决的技术问题，也不能证实所述E型固体物质相比对比文件1-4中的已知盐酸小檗碱晶型具有更高的稳定性和成药性的显著进步。因此从属权利要求2-3相对于对比文件1-4中已知的晶型不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
3.权利要求4请求保护含有任意比例的权利要求1所述的盐酸小檗碱E型混晶固体物质，自然也包括纯的E型固体物质，因此权利要求4中混晶固体的创造性取决于权利要求1所述的盐酸小檗碱E型固体物质。在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
4.权利要求5请求保护权利要求1所述盐酸小檗碱E型的制备方法。对比文件1和对比文件3分别是最接近的现有技术。对比文件1说明书第[0023]、[0036]段公开了盐酸小檗碱结晶I的制备方法：将上述沉淀用95%的乙醇80℃溶解，加入活性碳脱色，过滤活性碳，静置冷却3小时，析出沉淀，母液进一步浓缩析出结晶I；组分IV用50%乙腈结晶得到结晶I。对比文件3第88页左栏第1、5段、第90页左栏倒数第1段至右栏第1段公开了盐酸小檗碱晶体的制备方法：将盐酸小檗碱约10mg溶于90℃水，配置热饱和溶液,将溶液置于90℃水浴锅中缓慢降至室温25℃，结晶时间为48h，溶液中析出针状晶体，得到盐酸小檗碱重结晶晶体。
本申请权利要求5与对比文件1或对比文件3的制备方法相比，区别在于：①制备得到的晶体不同，本申请为E晶型，对比文件1经验证为现有技术中已知的B晶型，对比文件3为现有技术中已知的A晶型；②重结晶的溶剂不同，本申请为异丙醇单一溶剂或异丙醇与甲醇、乙醇、丙酮、水、二氧六环按不同配比制成的混合溶剂，对比文件1和对比文件3分别为50%乙腈或水；静置析晶时间不同。
综上所述，本申请的方法仅仅是制备得到了一种新的盐酸小檗碱晶型，没有证据表明所述晶体的生物体内血药浓度、稳定性等有任何改善，且所述方法为制备晶体通常采用的重结晶或喷雾方法。因此权利要求5实际解决的技术问题是如何制备新到盐酸小檗碱晶体。
对于区别特征①：多晶体现象普遍存在，同一物质的不同晶型往往会表现出不同的理化性质，是影响其稳定性、溶解度等的关键因素之一，因而本领域技术人员有动机对盐酸小檗碱进行不同晶型的研究。对于区别，综上所述，本申请所述方法为制备晶体通常采用的重结晶法，溶剂、析晶时间的区别获得的效果仅仅是得到本申请所述的晶型，且本申请所述晶型相对于对比文件1-4中的已知晶型不具备突出的实质性特点和显著的进步。同时本领域技术人员了解，在重结晶方法中，溶剂通常依据溶解性来选择。在研究盐酸小檗碱不同晶型的动机下，本领域技术人员有能力基于盐酸小檗碱的溶解性参数，通过改变溶剂种类来寻找盐酸小檗碱的不同晶型。因此权利要求6的技术方案相对于对比文件1或对比文件3不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
5.权利要求6-8请求保护一种药物组合物。对比文件2说明书第1页第2段公开了盐酸小檗碱具有非常广谱的抗菌效果，是抗胃肠道细菌感染的特效药。对比文件3第87页左栏第1段公开了小檗碱抗结肠癌的作用。可见，对比文件2或3隐含公开了含有有效剂量的盐酸小檗碱晶体和药学上可接受的载体的药物组合物。权利要求6的创造性取决于权利要求1所述盐酸小檗碱E或权利要求4所述混晶固体的创造性，在权利要求1、4不具备创造性的基础上，权利要求6也不具备创造性。从属权利要求7-8对每日用药剂量或剂型进一步限定，选择合适的给药剂量是本领域技术人员可以确定的；片剂、丸剂、针剂、缓释剂、控释制剂都是本领域中常规的剂型，在权利要求6不具备创造性的基础上，从属权利要求7-8也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
6 .权利要求9请求保护权利要求1所述的晶E型的制药用途。对比文件2-3公开了盐酸小檗碱抗胃肠道细菌感染或抗结肠癌，即防治消化系统疾病的用途。权利要求9的创造性取决于权利要求1所述盐酸小檗碱E的创造性，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求9也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
（三）对复审请求人相关意见的评述
对复审请求人在2019年02月27日的意见陈述，合议组认为：1）对于本申请所述的晶E型具有提高生物体内血药浓度的技术效果，需实验数据加以证实，仅语言描述还不能证实所述效果。2）虽然制备方法特征被限定到请求保护盐酸小檗碱E晶的权利要求1，但在衍射峰位置和衍射峰相对强度已然可以明确限定盐酸小檗碱E晶体种类的前提下，增加的方法特征并未改变权利要求1的本质。没有证据表明所述晶体的生物体内血药浓度、稳定性等有任何改善，因此增加方法特征限定的盐酸小檗碱E晶仍不具备创造性。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年08月11日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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