发明创造名称：对1-氟-2-取代的-3-氯苯选择性脱质子化和官能化的方法
外观设计名称：
决定号：181450
决定日：2019-06-18
委内编号：1F247432
优先权日：2008-01-11
申请（专利）号：201510740885.3
申请日：2009-01-08
复审请求人：陶氏益农公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张春艳
合议组组长：肖鹏
参审员：马进
国际分类号：C07F1/02；C07C47/575；C07C65/21
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及发明名称为“对1-氟-2-取代的-3-氯苯选择性脱质子化和官能化的方法”的第201510740885.3号发明专利申请（下称本申请），申请人为“陶氏益农公司”，申请日为2009年01月08日，优先权日为2008年01月11日，公开日为2016年01月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月07日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-6不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
驳回决定所依据的文本为2015年11月04日分案申请递交日提交的说明书第1-8页（即第[0001]-[0070]段）和说明书摘要，2017年04月19日提交的权利要求第1-6项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 制备式I的苯基锂的方法，
其中
X表示F、OR1或NR2R3；
Y表示H或F；和
R1、R2和R3独立地表示C1-C4烷基；
所述方法包括：在惰性有机溶剂中使式II的取代的氟苯与烷基锂接触，
式II的取代的氟苯为：
其中X、Y、R1、R2和R3如上所定义。
2. 权利要求1的方法，其中所述烷基锂是正丁基锂。
3. 权利要求1的方法，其中所述惰性有机溶剂是烃、醚或它们的混合物。
4. 权利要求1的方法，其中X表示OR1。
5. 权利要求1的方法，其中使反应混合物进一步与亲电子试剂接触。
6. 权利要求5的方法，其中所述亲电子试剂是硼酸酯、二氧化碳、N,N-二烷基甲酰胺或甲酸烷基酯。”
驳回决定认为：
1、权利要求1请求保护制备式Ⅰ的苯基锂的方法，对比文件2（CN1568326A，公开日为2005年01月19日）为最接近的现有技术，公开了一种制备具有通式Ⅳ芳基锂的方法（参见说明书第3页第3段-第5页第5段，说明书第9页实施例4）。和对比文件2公开的内容相比，权利要求1区别在于：苯基锂结构稍有不同以及由此导致的原料结构的不同。权利要求1实际要解决的技术问题是提供一种取代基稍有不同的苯基锂的制备方法。然而对比文件2公开了其通式Ⅲ的芳基化合物和Ⅳ表示的芳基锂化合物中的取代基R1可以为F、烷氧基和二烷基氨基，R2可以为Cl，R4可以为氢（参见说明书第4页13-18行）。因此，在对比文件2的基础上结合本领域常规实验手段得出权利要求1所要求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、从属权利要求2-6所限定的附加技术特征或者已经被对比文件2所披露，或者可以通过本领域的常规技术手段获得，因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-6也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人在意见陈述中认为：权利要求1所要求保护的方法中对式II化合物进行的锂化选择性地发生在X（具体为F、OR1或NR2R3）的间位和Cl的对位，上述苯基上的X（具体为F、OR1或NR2R3）和Cl对锂化位置具有影响，而这种影响是本领域技术人员在对比文件2的基础上所无法预测的。
对此审查部门认为：对比文件2还公开了，其通式Ⅲ的芳基化合物和Ⅳ表示的芳基锂化合物中的取代基R1可以为F、烷氧基和二烷基氨基等，R2可以为Cl，R3-4可以为氢，上述选择所对应的通式Ⅳ表示的芳基锂化合物落入权利要求1的通式范围内。苯环上取代基的定位效应是针对苯环上芳香亲电取代反应，对于苯环的理化反应来说，该反应类似酸碱中和反应，对于Li取代的位置主要考虑苯环上H的酸性，由于F电负性很强，因此其邻位C上的氢，酸性强，容易断裂，因此锂化反应发生在F的邻位是本领域技术人员基于普通化学知识可以合理预期的。因此，申请人的意见审查部门不予支持。
申请人“陶氏益农公司”（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年03月22日向专利复审委员会提出了复审请求，并提交了权利要求书的全文替换页（共1页6项），其中以“条件是所述方法不包括卤素-金属置换”对原权利要求1进行进一步限定，并在复审请求书中陈述了认为本申请具备创造性的理由：①本申请所述方法不涉及卤素-金属置换而避免了卤化废气的产生，而对比文件2中公开的内容引导本领域技术人员使用卤素-金属置换且由此必然产生卤化废气；②权利要求4中限定了“X表示OR1”，即现权利要求4中的X为C1-C4烷氧基，这使得待制备的产物与相应的原料在结构上都与对比文件2中所记载的不同。
复审请求人在提出复审请求时提交的权利要求书如下：
“1. 制备式I的苯基锂的方法，
其中
X表示F、OR1或NR2R3；
Y表示H或F；和
R1、R2和R3独立地表示C1-C4烷基；
所述方法包括：在惰性有机溶剂中使式II的取代的氟苯与烷基锂接触，
式II的取代的氟苯为：
其中X、Y、R1、R2和R3如上所定义，
条件是所述方法不包括卤素-金属置换。
2. 权利要求1的方法，其中所述烷基锂是正丁基锂。
3. 权利要求1的方法，其中所述惰性有机溶剂是烃、醚或它们的混合物。
4. 权利要求1的方法，其中X表示OR1。
5. 权利要求1的方法，其中使反应混合物进一步与亲电子试剂接触。
6. 权利要求5的方法，其中所述亲电子试剂是硼酸酯、二氧化碳、N,N-二烷基甲酰胺或甲酸烷基酯。”
经形式审查合格后，专利局复审和无效审理部于2018年03月29日依法受理了该请求，并将本申请转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
在前置审查意见书中，国家知识产权局原审查部门坚持认为修改后的权利要求仍存在驳回决定中指出的问题，其具体理由与驳回决定中相同，并认为复审请求人陈述的理由不具备说服力。
随后，专利局复审和无效审理部组成合议组，对本复审请求案进行了审理。
合议组于2018年09月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：
1、复审请求人在提交复审请求时，将权利要求1中添加了“条件是所述方法不包括卤素-金属置换”，即排除了涉及卤素-金属置换的技术方案。该修改既未记载在原说明书和权利要求书中，也不能由原说明书和权利要求书直接地、毫无疑义地确定，不符合专利法第33条的规定，基于驳回决定所针对的文本所作出复审意见。
2、权利要求1请求保护一种制备苯基锂的方法，对比文件2公开了一种通式Ⅳ的芳基锂的制备方法，还具体公开了通式Ⅳ中R4、Z为氟，X1-X4为碳，R1-R3为氢时的1,3-二氟苯与叔丁基锂（烷基锂的下位概念）在THF（惰性溶剂的下位概念）中反应制备2,6-二氟-1-锂苯的方法（参见说明书第3页第3段至第5页第5段，以及说明书第9页实施例4）。权利要求1请求保护的技术方案和对比文件2公开的内容相比，其区别在于：苯基锂的结构略有不同以及由此导致的原料结构的不同。其实际解决的技术问题是提供一种取代基不同的苯基锂的制备方法。然而，对于苯基的结构，对比文件2还公开了所述通式Ⅳ化合物中基团R1-R4和基团Z可以为氢、氟、氯、烷氧基、二烷基氨基等基团（参见对比文件2说明书第4页第6段）。并且本领域技术人员根据公知常识能够预见将对比文件2中式IV化合物选择为本申请权利要求1中所述的化合物作为原料也能够进行所述质子化反应。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-6对权利要求1进行了进一步的限定，但其所限定的附加技术特征或者已经被对比文件2所披露，或者本领域技术人员可以通过常规技术手段获得，因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-6也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3、针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：①对比文件2中采用的制备通式IV芳基锂化合物的方法并未涉及卤素-金属置换反应，其也采用的为与本申请相同的脱质子化方法，因此该步反应同样可以避免使用卤素-金属置换而产生的卤化废气问题。此外，对比文件2摘要以及说明书第5页倒数第3段中的内容并不能说明其制备芳基锂的反应涉及卤素-金属置换。②对比文件2已经公开了其通式IV化合物中的R1（对应于本申请的基团X）可以为烷氧基。可见对比文件2已经给出了所述基团可以为烷氧基的技术启示。对于烷氧基基团的碳数，本领域技术人员也可以通过实验手段选择获得。
因此，综上所述，合议组对复审请求人的上述主张不予支持。
复审请求人于2019年01月14日提交了意见陈述书并提交了权利要求书的全文替换页（共1页6项），其中删除“条件是所述方法不包括卤素-金属置换”的表述，并添加“其中用所述烷基锂在与式II的取代的氟苯的氟取代基相邻的位置进行选择性脱质子化”。修改后的权利要求书如下：
“1. 制备式I的苯基锂的方法，
其中
X表示F、OR1或NR2R3；
Y表示H或F；和
R1、R2和R3独立地表示C1-C4烷基；
所述方法包括：在惰性有机溶剂中使式II的取代的氟苯与烷基锂接触，
式II的取代的氟苯为：
其中X、Y、R1、R2和R3如上所定义，
其中用所述烷基锂在与式II的取代的氟苯的氟取代基相邻的位置进行选择性脱质子化。
权利要求2-6同驳回文本”。
此外复审请求人还在复审请求书中陈述了认为本申请具备创造性的理由：①对比文件2对R2、R3、R4 和Z进行了广泛的定义，因此本领域技术人员在没有知晓本申请的情况下无法以对比文件2为基础构思出本申请能够选择性脱质子化的技术方案；②对比文件2仅披露了5个实施例，其没有教导本领域技术人员哪种组合能够在氟取代邻位实现选择性脱质子化且由此得到现权利要求1所要求保护的方法。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1．关于审查文本
复审请求人于2019年01月14日在答复复审通知书时，提交了权利要求书替换页（共1页6项）。其修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此本复审请求审查决定所针对的文本为：2019年01月14日提交的权利要求第1-6项，2015年11月04日分案申请递交日提交的说明书第1-8页（即第[0001]-[0070]段）和说明书摘要（下称复审决定文本）。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
2.1、就本申请而言，权利要求1请求保护一种制备苯基锂的方法（具体参见案由部分）。
对比文件2公开了一种经由有机金属化合物制备有机中间产物的方法，具体公开了通式Ⅳ的芳基锂的制备方法，还具体公开了通式Ⅳ中R4、Z为氟，X1-X4为碳，R1-R3为氢时的1,3-二氟苯与叔丁基锂（烷基锂的下位概念）在THF（惰性溶剂的下位概念）中反应制备2,6-二氟-1-锂苯的方法（参见说明书第3页第3段至第5页第5段，以及说明书第9页实施例4）。
权利要求1请求保护的技术方案和对比文件2公开的内容相比，其区别在于：苯基锂的结构略有不同以及由此导致的原料结构的不同；具体而言，权利要求1苯基锂中Li的间位为取代基F、OR1或NR2R3，对位为取代基Cl，对比文件2苯基锂化合物中Li的间位和对位均为氢。
根据本申请说明书的记载：现有技术中采用卤素-金属置换制备2-氟-3-取代的-4-氯苯基-硼酸衍生物，而有利的是通过直接质子化而不是卤素-金属置换来制备这些材料。例如，这容许可以使用较不复杂的起始物质，并且避免形成溴化的废气。本发明涉及用烷基锂化合物在与1-氟-2-取代的-3-氯苯的氟取代基相邻的位置进行高度选择性脱质子化。所生成的苯基锂通过与亲电子试剂反应可被进一步衍生化或官能化（以上内容参见本申请说明书第1页第24至31行）。并且在实施例1-4中公开了采用2-氯-6-氟苯甲醚与正丁基锂反应制备相应的苯基锂化合物，但其并未公开所得相应苯基锂化合物的收率和纯度，而是直接将其进行官能化而制备其他化合物，所得化合物反应收率在75%至88.3%之间（参见实施例1-4）。
然而， 对比文件2中已经公开了对芳基底物直接去质子化制备芳基锂化合物的方法：，其同样采用烷基锂化合物与卤代苯基的脱质子化反应制备苯基锂，因此其同样能够使用较不复杂的起始物质，并且避免形成溴化的废气。此外，对比文件2中公开的采用通式Ⅳ中R4、Z为氟，X1-X4为碳，R1-R3为氢时的1,3-二氟苯与叔丁基锂在THF中反应制备2,6-二氟-1-锂苯的方法（参见说明书第9页实施例4），其同样实现了在取代的氟苯的氟取代基相邻的位置进行脱质子化，而利用该2,6-二氟-1-锂苯进行后续反应以92%的产率获得2,6-二氟苯乙酮（参见说明书第9页实施例4），即该反应同样对氟苯的氟取代基相邻的位置具有选择性。因此从本申请说明书记载的内容中不能证明本申请的反应方法相对于现有技术取得了何种预想不到的高选择性。因此本申请实际解决的技术问题是提供一种取代基不同的苯基锂的制备方法。
然而，对于上述区别技术特征，即对于苯基的结构，对比文件2还公开了所述通式Ⅳ化合物中基团R1-R4和基团Z可以为氢、氟、氯、烷氧基、二烷基氨基等基团（参见对比文件2说明书第4页第6段），可见对比文件2已经给出了能够改变苯基上的取代基进行反应，例如可以采用具有本申请式II结构化合物制备式I结构化合物的技术启示。此外，本领域技术人员已知的是，卤素为吸电子基团，并且氟的吸电子性要大于氯。因此本领域技术人员能够预见，将对比文件2中式IV化合物中X1-X4选择为碳，Z选择为氟，R1选择为氟、烷氧基、二烷基氨基，R2选择为氯，R3选择为氢、R4选择为氢或氟，以所得化合物（即本申请权利要求1中所述的化合物）作为原料也能够进行所述质子化反应，也能够获得芳基锂化合物。
综上所述，本领域技术人员能够在对比文件2公开的制备方法的基础上结合上述公知常识通过取代基的替换来选择原料，进而获得本申请权利要求1所请求保护的制备方法，这对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.2、从属权利要求2进一步限定所述烷基锂是正丁基锂。然而，对比文件2公开了其通式Ⅱ表示的烷基锂化合物R-Li中的R可以是具有2-12个碳原子的伯、仲或叔烷基（参见对比文件2说明书第4页第2-3行）。在对比文件2公开的上述内容的基础上，本领域技术人员容易想到在2-12个碳原子的伯、仲或叔烷基中进行选择，而正丁基锂为本领域常见的易获得的烷基锂。因此本领域人员能够在对比文件2公开内容的基础上想到可以采用正丁基锂作为烷基锂试剂进行反应。
从属权利要求3进一步对惰性溶剂进行了限定。然而对比文件2已经公开了采用THF（属于一种醚）的反应。此外在有机合成中，烃和醚类溶剂均为常用溶剂，为了不影响反应的进行，本领域技术人员很容易想到可以采用烃或醚类惰性有机溶剂作为反应溶剂。
从属权利要求4进一步限定X为OR1基团。然而对比文件2已经公开了其R1（对应于本申请的基团X）可以为烷氧基。对于烷氧基基团的碳数，本领域技术人员也可以通过实验手段选择获得。
综上所述，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-4同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.3、从属权利要求5进一步限定在所述方法中使反应混合物进一步与亲电子试剂接触。对比文件2公开了“与亲电试剂的反应可在制备锂化的化合物（Ⅳ）之后进行”（参见说明书第6页第5段）。由此可见权利要求5的附加技术特征应被对比文件2所公开。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求5同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求6进一步对亲电试剂采用的具体物质进行了限定。对比文件2公开了所述碳亲电试剂可以为二氧化碳、酰胺、酯，硼亲电试剂可以为三烷氧基硼烷（属于一种硼酸酯）（参见说明书第6页第6段-第7页倒数第4段）。由此可见，权利要求6的附加技术特征中的“硼酸酯、二氧化碳”已经被对比文件2公开，并且在对比文件2公开了亲电试剂为酰胺和酯的情况下，本领域技术人员能够根据所需合成的化合物的结构在酰胺和酯中进一步选择从而得到N,N-二烷基甲酰胺和甲酸烷基酯。因此，在其引用的权利要求5不具备创造性的基础上，权利要求6同样也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、关于复审请求人的意见陈述
复审请求人在意见陈述书中的陈述意见具体参见案由部分。对于其陈述的意见，合议组认为。
（1）首先，虽然对比文件2对R2、R3、R4 和Z的定义包含了许多不同的取代基，由此可组合获得多种不同结构的化合物。但其已经具体公开了采用其通式Ⅳ中R4、Z为氟，X1-X4为碳，R1-R3为氢时的1,3-二氟苯与叔丁基锂在THF中反应制备2,6-二氟-1-锂苯的方法（参见说明书第9页实施例4），即对比文件2已经在其说明书中公开了能够实现在取代的氟苯的氟取代基相邻的位置进行脱质子化的反应。对于反应原料其他取代基的变化，在反应原理和反应目标已经确定的情况下，本领域技术人员能够根据对比文件2中对R2、R3、R4 和Z的限定以及本领域的公知常识进行改变和选择。其次，对于反应的选择性，本申请说明书其并未公开所得相应苯基锂化合物的收率和纯度，而是仅在实施例1-4中公开了采用2-氯-6-氟苯甲醚与正丁基锂反应后直接将其进行官能化而制备其他化合物，所实现的反应收率在75%至88.3%之间（参见实施例1-4）。然而，对比文件2在其实施例4中同样实现了在取代的氟苯的氟取代基相邻的位置进行脱质子化获得了2,6-二氟-1-锂苯，并利用生成的2,6-二氟-1-锂苯进行后续官能化反应制备2,6-二氟苯乙酮，其收率可达92%（参见说明书第9页实施例4）。由此可见对比文件2公开的技术方案同样对氟苯的氟取代基相邻的位置具有较好选择性，用其进行后续反应同样能够获得较高的收率。
（2）本领域公知可以通过改变反应物或原料的结构改变反应的选择性，在对比文件2已经公开了可以通过对芳基底物直接去质子化制备芳基锂化合物的方法的情况下，本领域技术人员能够想到可以通过改变反应物的结构，通过使其更利于脱质子化在氟邻位的进行而提高反应的选择性。即使对比文件2对R2、R3、R4 和Z进行了广泛的定义，即使对比文件2仅披露了5个实施例，本领域技术人员仍能够通过一般反应原理筛选出利于所述去质子化反应的原料进行反应。
具体而言，对比文件2已经公开了可以采用1,3-二氟苯与叔丁基锂通过反应制备2,6-二氟-1-锂苯的方法（参见说明书第9页实施例4），并且还公开了1,3-二氟苯中苯上的取代基可以为氢、氟、氯、烷氧基、二烷基氨基等其他基团（参见说明书第3页第3段至第5页第5段），即对比文件2已经给出了能够改变苯基上的取代基反应也能够进行的技术启示。在上述技术启示的基础上，本领域技术人员能够想到可以通过改变反应原料的结构使其更利于氟邻位的脱质子化反应而提高反应的选择性。本领域已知的是，卤素为吸电子基团，并且氟的吸电子性要大于氯。因此本领域技术人员能够预见，当苯环上存在氟或氯取代基时，能提高其邻位和对位的氢的反应活性，使其易于发生取代反应，并且邻位活性通常高于对位，氟的影响通常高于氯。因此本领域技术人员能够预见，在1,3-二氟苯中氟的对位设置氯，并且在利用取代基占据所述氟和氯之间的取代位置可以进步增强在所述氟的邻位，例如1,3-二氟苯中两个氟之间发生脱质子化反应的几率，即提高反应的选择性。因此在对比文件2的基础上，本领域技术人员能够预见，将对比文件2中式IV化合物中X1-X4选择为碳，Z选择为氟，R1选择为氟、烷氧基、二烷基氨基，R2选择为氯，R3选择为氢、R4选择为氢或氟，以所得化合物（即本申请权利要求1中所述的化合物）作为原料也能够进行所述质子化反应，也能够获得芳基锂化合物。
综上所述，合议组对复审请求人的上述主张不予支持。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月07日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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