发明创造名称：包含多巴胺受体配体的药物制剂
外观设计名称：
决定号：181775
决定日：2019-06-17
委内编号：1F252515
优先权日：2008-07-16
申请（专利）号：201510433904.8
申请日：2009-07-16
复审请求人：吉瑞工厂
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王斯婷
合议组组长：赵菁
参审员：刘会英
国际分类号：A61K9/20,A61K9/48,A61K31/495,A61K47/36,A61K47/04,A61K47/38,A61P25/18
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510433904.8，名称为“包含多巴胺受体配体的药物制剂”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为吉瑞工厂，原案申请号为2009801307461，申请日为2009年07月16日，优先权日为2008年07月16日，公开日为2015年10月28日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门以权利要求1-24不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由，于2018年02月23日发出驳回决定，驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日2015年07月22日提交的权利要求第1-24项，说明书第1-42页和说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种药物制剂，为固体口服剂型，其包含
反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐、和
缓冲剂或选自预胶化淀粉和无水磷酸氢钙的赋形剂，且
其中所述制剂包含小于约1％w/w的反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺或其药学可接受的盐。
2. 权利要求1的药物制剂，包含约0.05至约15mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其中所述制剂提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约26.3ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约10ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
3. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约0.1mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约0.2ng/mL的平均Cmax,
(ii)大于约2ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
4. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约0.25mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约0.5ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约5ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
5. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约0.5mg的反式-l{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约0.9ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约10ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
6. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约1mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约1.8ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约20ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
7. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约1.5mg的反式-l{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约2.7ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约30ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
8. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约2mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约3.5ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约40ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
9. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约2.5mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二 甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约4.4ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约50ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
10. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约3mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约5.3ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约60ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
11. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约4.5mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约7.9ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约90ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
12. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约5mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约8.8ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约100ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
13. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约6mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约10.5ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约120ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
14. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约7.5mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约13.2ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约150ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
15. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约9mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约15.8ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约180ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
16. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约12.5mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约21.9ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约250ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
17. 权利要求2的制剂，其中所述制剂包含约15mg的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其提供的体内血浆特征包括：
(i)小于约26.3ng/mL的平均Cmax，
(ii)大于约300ng·hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约3小时或以上的平均Tmax。
18. 权利要求1或2的制剂，其中所述制剂包含反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲盐酸盐。
19. 权利要求1或2的药物制剂，包含
(a)约0.5％至约15％的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲盐酸盐，
(b)约0.1％至约20％的碳酸钠，
(c)0％至约10％的滑石粉，
(d)0％至约5％的胶体二氧化硅，
(e)0％至约15％的淀粉羟乙酸钠，
(f)约5％至约95％的微晶纤维素，和
(g)约0.1％至约3％的硬脂酸镁。
20. 权利要求1或2的药物制剂，其中，在向有此需要的患者给予所述制剂后的约第一个60分钟内，所述制剂以超过约80％的比例释放反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐。
21. 权利要求1的制剂在制备用于治疗需要调节多巴胺受体的疾病的药物中的应用。
22. 权利要求21的应用，其中所述疾病为精神分裂症。
23. 权利要求21的应用，其中所述疾病为双相性精神障碍。
24. 权利要求21的应用，其中所述疾病为急性躁狂症。”
驳回决定认为：1）对比文件1（CN1829703A；公开日为2006年09月06日）公开了一种作为D3/D2受体拮抗剂的（硫代）氨基甲酰基-环己烷衍生物，并具体公开了含式(I)化合物的药剂，以及具体的式（I）化合物可为反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲（参见对比文件1说明书第6页第13行，第17页的方法A）。固体片剂形式的组合物可以使用任何适当的常规用于制备固体制剂的药学载体来制备。这些载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素等（参见说明书第11页第24-26行）。说明书进一步给出了式（I）化合物的片剂配方，包括1-40mg的式（I）化合物，50-250mg的稀释剂/填充剂（也可包括环糊精），其中稀释剂可以是例如微晶纤维素、乳糖、淀粉（参见说明书第22页第14-24行）。权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：1）权利要求1限定了反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺或其药学可接受的盐的量小于约1%w/w，对比文件1未指明；2） 权利要求1限定了赋形剂为预胶化淀粉、无水磷酸钙，或者含有缓冲剂，对比文件1的稀释剂/填充剂为微晶纤维素、乳糖或淀粉。基于上述区别，本申请实际解决的技术问题是提供一种反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲及其药学可接受盐的水解稳定的固体制剂。对于区别1），虽然对比文件1没有说明所述制剂中是否含有反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺及其药学可接受的盐，但是所述反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲是由反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺三盐酸盐（即反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺的药学可接受的盐）为起始原料制备得到（参见说明书第6页第14行，第17页的方法A），而化合物制备之后会含有少量或微量的制备原料。对比文件1进一步公开了可以用各种方法进行反应混合物的后处理，产物可以通过例如结晶或柱色谱纯化（参见说明书第8页第1段），而产物通过结晶、柱色谱纯化后其纯度较高，通常可达到99%以上，因此本领域技术人员在对比文件1的教导下容易想到通过结晶、柱色谱纯化，提高纯度，使所述药物制剂中的反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺或药学上可接受的盐的量可以小于约1%w/w。对于区别2），本领域技术人员公知，由于存在固体药物制剂需要符合FDA降解产物的指导原则的要求，研发降解稳定的剂型是药物制剂领域的基本要求，而水分是影响药物稳定性的一个重要因素（参见公知证据：《药用辅料应用技术》，上海医药工业研究院药物制剂研究中心，药物制剂国家工程研究中心编著，中国医药科技出版社，2002年07月，第53-54页）。所述领域技术人员在对比文件1教导的常规稀释剂/填充剂微晶纤维素、乳糖或淀粉的基础上，容易想到利用常规技术手段选择合适的稀释剂/填充剂来控制活性成分的水解以达到符合FDA降解产物的指导原则，因此对比文件1中水解产物的含量De-BOC也必然小于1％w/w，而本申请限定的预胶化淀粉、无水磷酸钙本身属于固体药物制剂的常规稀释剂/填充剂，本领域技术人员可对其进行常规选择。制备稳定的制剂是本领域的普遍追求，且本领域技术人员常关注具有药用活性的化合物的理化性质，以根据活性成分的性质等确定合适的辅料，而是否易于水解是本领域常关注的药用活性化合物的理化性质之一，而在制剂中加入缓冲剂抑制易水解活性成分的电离，从而抑制其水解属于常规技术。而且本申请说明书未记载，所述稀释剂/填充剂的选择给本申请带来何种预料不到的技术效果。因此权利要求1要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。2）从属权利要求2-20进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1公开，或者属于常规选择，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-20也不具备创造性。3）权利要求21要求保护权利要求1的制剂在制备用于治疗需要调节多巴胺受体的的疾病的药物中的用途。如前所述，本领域技术人员有动机得到权利要求1中的制剂。此外，对比文件1公开了其式（I）结构的化合物为D3/D2配体，所述化合物对于多巴胺D3、D2具有亲和性，可以用于治疗或预防需要调节多巴胺受体的病症（参见说明书第1页第3段至第2页倒数第2段）。因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求21要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定，不具备创造性。4）权利要求22-24进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1公开，或者属于常规选择，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求22-24也不具备创造性。
申请人吉瑞工厂（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月23日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了权利要求书全文修改替换页（共5页23项）。相对于驳回决定所针对的权利要求书，其修改在于：删除原权利要求1中特征“缓冲剂或选自无水磷酸氢钙的赋形剂”，仅保留“预胶化淀粉”，同时删除从属权利要求19，并适应性调整权利要求引用关系和序号。复审请求时新修改的独立权利要求1如下：
“1. 一种药物制剂，为固体口服剂型，其包含
反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐、和
预胶化淀粉，且
其中所述制剂包含小于约1％w/w的反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺或其药学可接受的盐。”
复审请求人认为：（1）对比文件1仅公开了最终化合物的杂质特性，而没有提及最终药物组合物的水解降解产物，其含量不仅受原料的杂质特性影响，而且受生产和储存过程的影响。即，对比文件1没有给出获得包含小于约1％w/w的反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺的固体口服制剂的教导。（2）本申请的实施例已经证明了预胶化淀粉的优越活性。实施例1B的强制降解研究显示，具有最大活性成分量的胶囊Ⅲ具有最低量的De-BOC，其杂质特性是最好的。而本领域技术人员基于公知常识预期，更高含量的原料会导致更高量的降解产物。因此，胶囊Ⅲ的降解实验证明本申请取得了预料不到的技术效果。综上，本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月31日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月17日向复审请求人发出复审通知书，指出：1) 权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：权利要求1限定了所述制剂中包含预胶化淀粉作为赋形剂，并限定了包含小于约1%w/w的反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺或其药学可接受的盐，而对比文件1公开的稀释剂可以是淀粉,并未公开对上述化合物的含量控制。而根据本申请说明书中的记载：“存在对包含这些化合物的符合FDA降解产物的指导原则的稳定的剂型的需要。……研发了包含(硫代)-氨基甲酰基-环己烷衍生物的稳定的、生物可利用的速释制剂”（参见说明书第2页第5-7行）。并且，说明书实施例1-3进一步通过监测胶囊和片剂中水解产物反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺（即De-BOC）的含量测试了不同稀释剂/填充剂对反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲（下称Cariprazine）的盐酸盐固体制剂的稳定性影响。基于所述区别技术特征和本申请说明书记载的上述内容可以确定，本申请实际解决的技术问题是提供一种Cariprazine及其药学可接受盐的水解稳定的固体制剂。然而针对上述区别技术特征，首先，本领域公知：药物的稳定性主要由其化学结构决定，而大多数原料药物要制备成制剂才可以使用，药物制备成制剂首先要进行制剂处方设计，因此制剂处方的组成对主药稳定性有很大的影响，如其中包括的溶剂、附加剂等（参见公知常识性证据1：《医院药事管理学》，张健等，浙江科学技术出版社，第102页“（一）影响药品质量的内在因素”，2006年08月第1版）。而对比文件1中已经公开了所述Cariprazine是由反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺三盐酸盐（即反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺的药学可接受的盐）为起始原料通过形成酰胺键制备得到（参见对比文件1说明书第6页第14行-第7页第3行，第17页的方法A），且本领域公知存在酯键、酰胺键的药物易于水解(参见公知常识性证据2：《药品技术评价文集（第二辑）》，国家食品药品监督管理局药品评审中心编，中国医药出版社，第183页“一、杂质的分析预测”，2007年11月第1版)，因此本领域技术人员能够确定对比文件1中的药物Cariprazine是不稳定的，基于此本领域技术人员有动机也有能力通过制剂的处方设计来优化所述制剂中主药成分Cariprazine的稳定性，尤其是在对比文件1已经公开了可以采用淀粉作为稀释剂制备相应片剂的基础上，本领域技术人员容易想到选择本领域常规的其他稀释剂种类，并对其形成的制剂稳定性进行考察。而且本领域公知：预胶化淀粉是淀粉经物理改性制成的，与淀粉比较，它只改变了物理性质，而原有的化学结构无变化，内含直链淀粉和支链淀粉。它既具有天然淀粉的特点，又有其特殊的优异性能。国外预胶化淀粉商品如Starch RX 1500（美国Colorcon公司）中含有5%的游离态直链淀粉，15%的游离态支链淀粉，80%非游离态淀粉，将这三种不同物理状态的淀粉配合，形成其特殊的性能。而预胶化淀粉含水量一般为10%-13%，对湿敏感的药物并无明显的影响。（参见公知常识性证据3：《药用高分子材料第二版》，姚日生等，化学工艺出版社，第101-102页，2008年04月第1版）。即本领域已经公知预胶化淀粉对湿敏感的药物并无明显影响，结合前述分析，本领域技术人员能够想到选择预胶化淀粉作为稀释剂用于制备易于水解的Cariprazine的固体制剂。其次，本领域公知：制剂中需要重点关注的杂质就是降解产物，通过对组成复方制剂各原料药化学结构、理化性质、稳定性等的分析，可以初步预测复方制剂中可能存在的降解产物。例如存在酯键、酰胺键的药物易于水解，通过结构分析基本可以确定因原料药水解而产生的杂质。此外，原料药及单方制剂贮藏过程中容易出现的降解产物在复方制剂中一般也会存在（参见公知常识性证据2，第183页“一、杂质的分析预测”）。即基于对比文件1公开的内容结合上述公知常识的教导，本领域技术人员能够根据Cariprazine的化学结构，预期由于其结构中存在的酰胺键易于水解，因此会产生相应的杂质化合物，也即权利要求1中限定的反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺或其药学可接受的盐，并通过一般性的实验方法测定制剂中该杂质的含量范围。此外，本申请说明书中并未记载或者提供任何证据能够证明采用预胶化淀粉作为赋形剂制备获得的Cariprazine的固体制剂相较于对比文件1中提及的采用淀粉作为稀释剂制备获得的制剂产生了任何预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2）从属权利要求2-19进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1公开，或者属于常规选择，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-19也不具备创造性。3）权利要求20要求保护权利要求1的制剂在制备用于治疗需要调节多巴胺受体的的疾病的药物中的用途。如前所述，本领域技术人员有动机得到权利要求1中的制剂。此外，对比文件1公开了其式（I）结构的化合物为D3/D2配体，所述化合物对于多巴胺D3、D2具有亲和性，可以用于治疗或预防需要调节多巴胺受体的病症（参见说明书第1页第3段至第2页倒数第2段）。因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求20要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定，不具备创造性。4）权利要求21-23进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1公开，或者属于常规选择，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求21-23也不具备创造性。
针对复审通知书，复审请求人于2019年03月20日仅提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）预胶化淀粉和淀粉具有类似的水含量（参见附件1），因此本领域技术人员没有动机为了阻止水解降解而替换淀粉。（2）CN102014909B（参见附件2）也包括本申请的卡利拉嗪药物组合物的稳定性试验结果，由其说明书可知在贮存过程中至少形成了4种降解产物（即相关物质），因此本领域技术人员难以预料本申请权利要求1中限定的“反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺化合物”（即De-BOC）会大量形成，也即主要降解途径是水解降解这一点对本领域技术人员来说是非显而易见的。（3）通过与CN102014909B（表5）的对比可知，比较实施例1中含有淀粉，其稳定性试验结果显示了在60℃保存2个月的条件下所产生的降解产物的含量分别为5.75%、2.12%、0.41%和0.2%（相关物质1-4），而本申请实施例1B中含有预胶化淀粉，其表6关于制剂稳定性的试验结果显示De-BOC的含量仅为0.061%（胶囊Ⅰ），0.070%（胶囊Ⅱ）和＜0.05%（胶囊Ⅲ）。此外，结合本申请实施例1B中的胶囊Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ之间的差异可知，本申请的活性成分含量显著增加，这些都说明了本申请制剂中的使用预胶化淀粉作为赋形剂产生了预料不到的技术效果。综上，本申请具备创造性。
复审请求人提交了如下附件：
附件1：Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，2006，复印件，共16页；
附件2：CN102014909B，复印件，共19页。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人在 2018年05月23日提出复审请求时提交了权利要求书全文修改替换页（共5页23项）。相对于驳回决定所针对的权利要求书，其修改在于：删除原权利要求1中特征“缓冲剂或选自无水磷酸氢钙的赋形剂”，仅保留“预胶化淀粉”，同时删除从属权利要求19，并适应性调整权利要求引用关系和序号。经核实，该修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所依据的文本为：2018年05月23日提交的权利要求第1-23项，分案申请递交日2015年07月22日提交的说明书第1-42页和说明书摘要。
（二）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1-23不具备专利法第22条第3款规定的创造性，理由如下：
1、权利要求1请求保护“一种药物制剂，为固体口服剂型，其包含反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基-脲或其药学可接受的盐、和预胶化淀粉，且其中所述制剂包含小于约1％w/w的反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺或其药学可接受的盐”。
对比文件1公开了一种作为D3/D2受体拮抗剂的（硫代）氨基甲酰基-环己烷衍生物，并具体公开了含式(I)化合物的药剂，以及具体的式（I）化合物可为反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-3，3-二甲基-脲（参见说明书第6页第13行，第17页的方法A）。固体片剂形式的组合物可以使用任何适当的常规用于制备固体制剂的药学载体来制备。这些载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素等（参见说明书第11页第24-26行）。说明书进一步给出了式（I）化合物的片剂配方，包括1-40mg的式（I）化合物，50-250mg的稀释剂/填充剂（也可包括环糊精），其中稀释剂可以是例如微晶纤维素、乳糖、淀粉（参见说明书第22页第14-24行）。
由此可见，权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：权利要求1限定了所述制剂中包含预胶化淀粉作为赋形剂，并限定了包含小于约1%w/w的反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺或其药学可接受的盐，而对比文件1公开的稀释剂可以是淀粉,并未公开对上述化合物的含量控制。而根据本申请说明书中的记载：“存在对包含这些化合物的符合FDA降解产物的指导原则的稳定的剂型的需要。……研发了包含(硫代)-氨基甲酰基-环己烷衍生物的稳定的、生物可利用的速释制剂”（参见说明书第2页第5-7行）。并且，说明书实施例1-3进一步通过监测胶囊和片剂中水解产物反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺（即De-BOC）的含量测试了不同稀释剂/填充剂对反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲（下称Cariprazine）的盐酸盐固体制剂的稳定性影响。基于所述区别技术特征和本申请说明书记载的上述内容可以确定，本申请实际解决的技术问题是提供一种Cariprazine及其药学可接受盐的水解稳定的固体制剂。
然而针对上述区别技术特征，首先，本领域公知：药物的稳定性主要由其化学结构决定，而大多数原料药物要制备成制剂才可以使用，药物制备成制剂首先要进行制剂处方设计，因此制剂处方的组成对主药稳定性有很大的影响，如其中包括的溶剂、附加剂等（参见公知常识性证据1，第102页）。而对比文件1中已经公开了所述Cariprazine是由反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺三盐酸盐（即反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺的药学可接受的盐）为起始原料通过形成酰胺键制备得到（参见说明书第6页第14行-第7页第3行，第17页的方法A），且本领域公知存在酯键、酰胺键的药物易于水解(参见公知常识性证据2，第183页)，因此本领域技术人员能够确定对比文件1中的药物Cariprazine是不稳定的，基于此本领域技术人员有动机也有能力通过制剂的处方设计来优化所述制剂中主药成分Cariprazine的稳定性，尤其是在对比文件1已经公开了可以采用淀粉作为稀释剂制备相应片剂的基础上，本领域技术人员容易想到选择本领域常规的其他稀释剂种类，并对其形成的制剂稳定性进行考察。而且本领域公知：预胶化淀粉是淀粉经物理改性制成的，与淀粉比较，它只改变了物理性质，而原有的化学结构无变化，内含直链淀粉和支链淀粉。它既具有天然淀粉的特点，又有其特殊的优异性能。国外预胶化淀粉商品如Starch RX 1500（美国Colorcon公司）中含有5%的游离态直链淀粉，15%的游离态支链淀粉，80%非游离态淀粉，将这三种不同物理状态的淀粉配合，形成其特殊的性能。而预胶化淀粉含水量一般为10%-13%，对湿敏感的药物并无明显的影响。（参见公知常识性证据3，第101-102页）。即本领域已经公知预胶化淀粉对湿敏感的药物并无明显影响，结合前述分析，本领域技术人员能够想到选择预胶化淀粉作为稀释剂用于制备易于水解的Cariprazine的固体制剂。其次，本领域公知：制剂中需要重点关注的杂质就是降解产物，通过对组成复方制剂各原料药化学结构、理化性质、稳定性等的分析，可以初步预测复方制剂中可能存在的降解产物。例如存在酯键、酰胺键的药物易于水解，通过结构分析基本可以确定因原料药水解而产生的杂质。此外，原料药及单方制剂贮藏过程中容易出现的降解产物在复方制剂中一般也会存在（参见公知常识性证据2，第183页）。即基于对比文件1公开的内容结合上述公知常识的教导，本领域技术人员能够根据Cariprazine的化学结构，预期由于其结构中存在的酰胺键易于水解，因此会产生相应的杂质化合物，也即权利要求1中限定的反式-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺或其药学可接受的盐，并通过一般性的实验方法测定制剂中该杂质的含量范围。
因此，在对比文件1的基础上结合上述公知常识和常规技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。此外，本申请说明书中并未记载或者提供任何证据能够证明采用预胶化淀粉作为赋形剂制备获得的Cariprazine的固体制剂相较于对比文件1中提及的采用淀粉作为稀释剂制备获得的制剂产生了任何预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、从属权利要求2要求进一步限定了权利要求1的药物制剂中的活性成分的含量及制剂提供的体内血浆特性；从属权利要求3-17分别进一步限定了权利要求2的制剂中的活性成分的含量及制剂提供的体内血浆特性；然而本领域技术人员具备根据临床使用中的实际需要等确定反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-3，3-二甲基-脲的合适含量的能力，至于制剂提供的体内血浆特征是由其活性成分的含量和速释制剂特性决定的。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-17也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3、从属权利要求18进一步限定了权利要求1或2的制剂中包含Cariprazine盐酸盐，对比文件1进一步公开了式(I)形成酸加成盐，合适的无机酸可以是例如盐酸（参见说明书第4页第2-4行），因此当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求18也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
4、从属权利要求19进一步限定了权利要求1或2的制剂，本领域技术人员具备能力通过本领域常规的实验确定选用合适的制剂以使所述制剂在向有此需要的患者给予所述制剂后的约第一个60分钟内，所述制剂以超过约80％的比例释放反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲。因此当其引用的权利要求要求保护的技术方案不具备创造时，权利要求19要求保护的技术方案同样不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
5、 权利要求20请求保护权利要求1的制剂在制备用于治疗需要调节多巴胺受体的疾病的药物中的用途。在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，对比文件1公开了其式（I）结构的化合物为D3/D2配体，所述化合物对于多巴胺D3、D2具有亲和性，可以用于治疗或预防需要调节多巴胺受体的病症（参见说明书第1页第3段至第2页倒数第2段）。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识得到权利要求20要求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求20要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定，不具备创造性。
6、 权利要求21-23分别进一步限定了权利要求20中的疾病。对比文件1公开了所述需要调节多巴胺受体的病症可以为精神分裂症、精神病、躁狂症等（参见说明书第2页倒数第2段），而双相性精神障碍为常见的精神病，急性躁狂症为常见的躁狂症，本领域技术人员具备能力将所述制剂用于双相性精神障碍、急性躁狂症，且说明书未记载所述选择带来了任何预料不到的技术效果，因此当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求21-23同样不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
（三）对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为：针对理由（1）虽然复审请求人提交了附件1证明淀粉与预胶化淀粉具有类似的水含量，但是本领域公知：预胶化淀粉是淀粉经物理改性制成的，它既具有天然淀粉的特点，又有其特殊的优异性能。国外预胶化淀粉商品如Starch RX 1500（美国Colorcon公司）中含有5%的游离态直链淀粉，15%的游离态支链淀粉，80%非游离态淀粉，将这三种不同物理状态的淀粉配合，形成其特殊的性能。而预胶化淀粉含水量一般为10%-13%，对湿敏感的药物并无明显的影响（参见公知常识性证据3，第101-102页）。也即本领域已经公知预胶化淀粉对湿敏感的药物并无明显影响，基于此本领域技术人员能够想到选择预胶化淀粉作为稀释剂用于制备易于水解的Cariprazine的固体制剂。
针对理由（2）和（3），首先，虽然CN102014909B中记载了卡利拉嗪的药物组合物在贮存过程中至少形成4种降解产物，但是其说明书中仅记载了降解产物为相关物质1-4，并未具体测定相关物质的化学名称、化学结构等信息，因此其并不能说明在所述组合物的贮存过程中不包含De-BOC的形成，复审请求人也没有提供相应证据证明由于产生了相关物质1-4从而抑制了卡利拉嗪的水解降解，从而影响到De-BOC的形成。其次，CN102014909B中的表5提供的稳定性试验是在60℃保存2个月的条件下进行的，而本申请实施例1B中的表6测定的稳定性试验是在40℃和75%RH条件下进行的，上述稳定性试验条件明显不同，尤其是湿度条件的不同显然会影响降解产物的形成种类以及形成量。再次，根据CN102014909B中表5涉及的比较实施例1中的处方组成，经换算可知，其处方中玉米淀粉的含量约为22.38%，而本申请实施例1B中的胶囊Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ包含的预胶化淀粉的含量均高达92.46%、97.365%和98.455%，也即CN102014909B中淀粉的含量与本申请实施例中预胶化淀粉的含量显著不同，因此其提供的稳定性方面的实验数据并不具有说服力，即CN102014909B不能证明本申请制剂中使用预胶化淀粉作为赋形剂在稳定性方面产生了预料不到的技术效果。此外，本申请实施例1B中胶囊Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所包含的活性成分含量的变化是本领域技术人员根据处方组成以及制备过程中的实际情况通过常规实验就能够调整获得的，其活性成分含量的增加并不能证明选择预胶化淀粉产生了预料不到的技术效果。
综上，复审请求人认为本申请权利要求具有创造性的主张不能成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月23日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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