发明创造名称：一种丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体及其制备方法
外观设计名称：
决定号：181577
决定日：2019-06-17
委内编号：1F254809
优先权日：
申请（专利）号：201510270797.1
申请日：2015-05-25
复审请求人：泸州医学院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：凌宇静
合议组组长：沈丽鸰
参审员：张志聪
国际分类号：A61K9/127，A61K31/58，A61P9/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510270797.1，名称为“一种丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体及其制备方法”的发明专利申请。申请人为泸州医学院。本申请的申请日为2015年05月25日，公开日为2015年08月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月09日发出驳回决定，以本申请权利要求1-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为申请日2015年05月25日提交的说明书摘要、说明书第1-108段（即第1-12页）、说明书附图图1-图9（即第1-5页）；2018年01月17日提交的权利要求第1-8项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，它的组分主要包括丹参酮ⅡA磺酸钠、磷脂、胆固醇，其特征在于：各组分的重量份配比为丹参酮ⅡA磺酸钠0.20-0.35份、磷脂25-40份、胆固醇4-8份；
所述磷脂为大豆磷脂、大豆卵磷脂或卵磷脂；
所述脂质体按照如下步骤进行制备：
（1）按比例分别称取丹参酮ⅡA磺酸钠、磷脂和胆固醇；
将磷脂溶解于氯仿中，配制成磷脂的氯仿溶液；
将胆固醇溶解于氯仿中，配制成胆固醇的氯仿溶液；
将葡萄糖溶解于水中，配制成等渗葡萄糖溶液，然后将丹参酮ⅡA磺酸钠溶解于等渗葡萄糖溶液中，配制成丹参酮ⅡA磺酸钠的葡萄糖溶液；
（2）将磷脂的氯仿溶液和胆固醇的氯仿溶液加入到烧瓶中，水浴超声；然后置于旋转蒸发仪上，水浴温度设置为20-30℃，除去氯仿，在瓶底形成乳白色薄膜；
（3）将丹参酮ⅡA磺酸钠的葡萄糖溶液加入到烧瓶中，在摇床上振荡，得到脂质体混悬液；
（4）对步骤（3）得到的脂质体混悬液进行探头超声，形成橙色透明液体；过滤，收集滤液，得到丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体。
2. 根据权利要求1所述的丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，其特征在于：所述各组分的重量份配比为丹参酮ⅡA磺酸钠0.25-0.29 份、磷脂30-35 份、胆固醇5-7 份。
3. 根据权利要求2所述的丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，其特征在于：所述各组分的重量份配比为丹参酮ⅡA磺酸钠0.29 份、磷脂33 份、胆固醇6 份。
4. 根据权利要求1所述的丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，其特征在于：制备过程中，所述磷脂的氯仿溶液中磷脂的浓度为9-12mg/ml；所述胆固醇的氯仿溶液中胆固醇的浓度为9-12mg/ml。
5. 根据权利要求1所述的丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，其特征在于：制备过程中，所述丹参酮ⅡA磺酸钠的葡萄糖溶液中丹参酮ⅡA磺酸钠的浓度为150-240μmol/L。
6. 根据权利要求1所述的丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，其特征在于：制备过程中，所述水浴超声为在20-30℃水浴中超声3-5min，超声功率为120-200 W。
7. 根据权利要求1所述的丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，其特征在于：制备过程中，所述探头超声的方法为：设置功率为80-120 W；采用循环超声，每次超声18-22s，间隔8-13s，循环40-60次。
8. 根据权利要求1所述的丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，其特征在于：制备过程中，所述旋转蒸发仪的旋转速度为4-8 转/min，旋转蒸发时间为1.5-3h。”
驳回决定认为：1）权利要求1请求保护一种丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，采用“主要包括”的撰写方式，为一开放式权利要求。对比文件1（CN1298697A）公开了一种丹参酮前体脂质体球形粉末制剂及其制备方法（参见权利要求1-7）。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：使用丹参酮ⅡA磺酸钠替代了丹参酮，以及在其重量份范围0.1-6份内具体选择了0.20-0.35份；将磷脂、胆固醇分别溶解于氯仿中，将丹参酮ⅡA磺酸钠溶解于葡萄糖溶液中，然后再将磷脂、胆固醇的氯仿溶液混合，旋转蒸发，水浴，再加入丹参酮ⅡA磺酸钠的葡萄糖液，摇床上振荡，然后对脂质体混悬液进行探头超声，收集滤液即得，磷脂还可以为大豆磷脂、大豆卵磷脂。对于该区别技术特征，对比文件1还公开了丹参酮的两个主要化学成分：丹参酮Ⅰ和丹参酮ⅡA（参见说明书第1页第2段），因此，在对比文件1已经给出了活性成分为丹参酮的情况下，本领域技术人员想到选择使用丹参酮ⅡA并使用其常见的盐形式丹参酮ⅡA磺酸钠是容易的，且本领域技术人员可根据需要通过试验即可得到在其重量份范围0.1-6份内具体选择0.20-0.35份，支持剂葡萄糖也被对比文件1公开，大豆磷脂和大豆卵磷脂也是本领域常见的磷脂种类，至于磷脂、胆固醇、丹参酮ⅡA磺酸钠、葡萄糖的加入顺序，本领域技术人员根据制备脂质体的需要经过适当调整即可得到，其所限定的上述其余的制备工艺也是本领域制备脂质体的常规工艺，并且这些工艺并没有给本发明带来任何预料不到的技术效果。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段而得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2）从属权利要求2-8的附加技术特征也都是本领域技术人员通过常规试验就可以筛选得到的。因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求2-8同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人泸州医学院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年06月28日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的修改替换页（共2页8项），所做修改在于：将权利要求1的“它的组分主要包括丹参酮ⅡA磺酸钠、磷脂、胆固醇，其特征在于：各组分的重量份配比为”修改为“其特征在于：它是由重量份配比的以下组分制成：”。复审请求人认为本申请具有创造性的理由为：1)成分组成不同：权利要求1以丹参酮ⅡA磺酸钠作为活性成分，产品成型后为具有磷脂双分子层结构的大单室脂质体。对比文件1以丹参酮作为活性成分，其原料成分还应用了PVP，产品为球形粉末制剂。且丹参酮和丹参酮ⅡA磺酸钠的理化性质和生物学活性显著不同。2）制备工艺方法不同、包封率不同：权利要求1的制备工艺中，先形成磷脂双分子层结构的薄膜，再加入丹参酮ⅡA磺酸钠溶液，形成的脂质体包封结构稳定，可提高药物的利用率。本申请的对比例表明本申请的制备工艺的顺序及参数条件控制等，对于丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体的包封率有重要影响，并非简单的任意调整工艺参数造成的结果变化。本申请说明书实施例部分记载的多个细胞实验结果也表明，权利要求1请求保护的丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体具有包封率高、包封效果好、载药量更高的优势特点，脂质体载药输送释放溶出性好，对于细胞BKCa通道开放概率显著升高，具有良好靶向吸附作用，生物利用度高，疗效显著突出，取得了难以预料的技术效果。本申请制备的脂质体4℃放置30天后的稳定包封率为66.66%，对比文件1公布的丹参酮前体脂质体球形粉末制剂对丹参酮的包封率为78.30%，但对比文件1脂质体的稳定性和药物递送效果明显低于本申请的磷脂双分子层。3）药效作用不同：本申请脂质体是将丹参酮ⅡA磺酸钠投递到细胞内，激活BKCa通道，发挥作用，对比文件1公开的脂质体是否能将丹参酮转运至细胞内并没有涉及。本申请权利要求1请求保护的丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，与对比文件1 公开的丹参酮前体脂质体球形粉末制剂从药效成分、脂质体成分、脂质体结构、制作工艺、包封率及药效作用方面存在着本质的区别。复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，其特征在于：它是由重量份配比的以下组分制成：丹参酮ⅡA磺酸钠0.20-0.35份、磷脂25-40份、胆固醇4-8份；
所述磷脂为大豆磷脂、大豆卵磷脂或卵磷脂；
所述脂质体按照如下步骤进行制备：
（1）按比例分别称取丹参酮ⅡA磺酸钠、磷脂和胆固醇；
将磷脂溶解于氯仿中，配制成磷脂的氯仿溶液；
将胆固醇溶解于氯仿中，配制成胆固醇的氯仿溶液；
将葡萄糖溶解于水中，配制成等渗葡萄糖溶液，然后将丹参酮ⅡA磺酸钠溶解于等渗葡萄糖溶液中，配制成丹参酮ⅡA磺酸钠的葡萄糖溶液；
（2）将磷脂的氯仿溶液和胆固醇的氯仿溶液加入到烧瓶中，水浴超声；然后置于旋转蒸发仪上，水浴温度设置为20-30℃，除去氯仿，在瓶底形成乳白色薄膜；
（3）将丹参酮ⅡA磺酸钠的葡萄糖溶液加入到烧瓶中，在摇床上振荡，得到脂质体混悬液；
（4）对步骤（3）得到的脂质体混悬液进行探头超声，形成橙色透明液体；过滤，收集滤液，得到丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，1）关于修改超范围：复审请求人将权利要求1修改为封闭式权利要求项是修改超范围的，因为修改后的权利要求1限定了脂质体由重量份配比的丹参酮ⅡA磺酸钠0.20-0.35份、磷脂25-40份、胆固醇4-8份制成，意味着其不再含有其它成分，而实际上该脂质体还含有葡萄糖，因此修改为封闭式权利要求修改超范围。2）关于创造性：对比文件1还公开了丹参酮的两个主要化学成分：丹参酮1和丹参酮IIA（参见说明书第1页第2段），因此，在对比文件1已经给出了活性成分为丹参酮的情况下，本领域技术人员想到选择使用丹参酮IIA并使用其常见的盐形式丹参酮IIA磺酸钠是容易的，且本领域技术人员可根据需要通过试验即可得到在其重量份范围0.1-6份内具体选择0.20-0.35份；同时，制备工艺的不同也并没有给本申请带来预料不到的技术效果，因此复审请求人的意见陈述不具有说服力。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月30日向复审请求人发出复审通知书，指出：1）对比文件1公开了一种丹参酮前体脂质体球形粉末制剂及其制备方法（参见权利要求1-7）。权利要求1与对比文件1相比，其区别在于：1）使用丹参酮ⅡA磺酸钠替代了丹参酮，以及在其重量份范围0.1-6份内具体选择了0.20-0.35份；2）将磷脂、胆固醇分别溶解于氯仿中，将丹参酮ⅡA磺酸钠溶解于葡萄糖溶液中，然后再将磷脂、胆固醇的氯仿溶液混合，旋转蒸发，水浴，再加入丹参酮ⅡA磺酸钠的葡萄糖液，摇床上振荡，然后对脂质体混悬液进行探头超声，收集滤液即得；不再加入聚乙烯吡咯烷酮和喷雾干燥。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体。对于区别技术特征1），对比文件1还公开了丹参酮具有心血管药理作用等作用，其的两个主要化学成分：丹参酮Ⅰ和丹参酮ⅡA（参见说明书第1页第2段），且本领域公知，丹参酮ⅡA磺酸钠是临床常用于冠心病心绞痛、心肌梗死的药物（参见张会明等主编，临床新药特药手册，北京：金盾出版社，2011年10月第1版，第422页）。因此，本领域技术人员有动机选择具有相似治疗作用、临床常用的丹参酮ⅡA磺酸钠作为活性成分。对于在其重量份范围0.1-6份内具体选择0.20-0.35份，也是本领域技术人员根据临床实际需要通过常规试验就可以筛选确定的。对于区别技术特征2），丹参酮ⅡA磺酸钠与丹参酮的溶解性不同，丹参酮难溶于水，易溶于氯仿，而丹参酮ⅡA磺酸钠难溶于氯仿，可溶于5%的葡萄糖溶液（参见张会明等主编，临床新药特药手册，北京：金盾出版社，2011年10月第1版，第422页）。因此本领域技术人员有动机根据活性成分溶解性的不同而选择将丹参酮ⅡA磺酸钠溶解于5%的葡萄糖注射液来进一步制备脂质体。且如对比文件1公开的内容可知，葡萄糖溶液在制备脂质体的过程中也可以作为支持剂。其余制备步骤、获得的脂质体液体不干燥以及不再加入冻干保护剂PVP也都是本领域的常规操作和常规选择。除去氯仿时的水浴温度也是本领域技术人员通过常规试验就可以筛选确定的。并且其技术效果也是可以预料的。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2）从属权利要求2-8的附加技术特征也都是本领域技术人员通过常规试验就可以筛选得到的。因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求2-8同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年02月28日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为本申请具备创造的理由为：1）权利要求1和对比文件1属于完全不同的脂质体产品，不仅原料成分的选用完全不同，而且制备工艺方法也不同，最终获得的脂质体微球结构中药效成分的负载情况也完全不同。对比文件1所述丹参酮不包含权利要求1中的丹参酮ⅡA磺酸钠，二者也不能够发挥相同的功效作用。权利要求1脂质体具体发挥功效作用机理：水溶性丹参酮ⅡA磺酸钠包裹在脂质体膜内，包装效率高，脂质体与细胞膜融合，水溶性丹参酮ⅡA磺酸钠释放到细胞质中，胞内转运效率高，丹参酮ⅡA磺酸钠作用于细胞膜内侧BKca通道蛋白发挥作用，舒张血管的作用显著提高。对比文件1脂质体：脂溶性丹参酮包裹在脂质体膜上磷脂双分子层中，包装效率低，脂质体与细胞膜融合，脂溶性丹参酮分布在细胞膜上，胞内转运效率低，丹参酮不能作用于细胞膜内侧靶点，不能激活BKca通道，不能发挥出权利要求1相同的功效作用。2）权利要求请求保护的丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体中，制备磷脂双分子层的原料成分配合比例对于脂质体的最终品质非常重要，并不是任意选择配合比例或者添加成分都可以满足制备要求的。只有当精选权利要求1中控制的最佳原料成分配合比例以及制备工艺方法，才能够获得品质优良达到设计预期的包封丹参酮ⅡA磺酸钠的脂质体产品，实现设计预期的作用细胞膜内部靶点，实现BKca通道开放概率大幅度提升的效果，实现舒张血管，降低血压的目的。3）针对合议组在复审通知书中的意见，复审请求人认为：①合议组认为丹参酮和丹参酮ⅡA磺酸钠本身的理化性质不同，生物学活性不同，致使其应用效果不同，这是从单一的原料特征进行分析评价的，忽视了脂质体产物的整体作用。②因为丹参酮和丹参酮ⅡA磺酸钠的溶解特性不同，本领域技术人员更加没有动机将对比文件1中的丹参酮替换为丹参酮ⅡA磺酸钠。③就具体的包封率而言，本申请着重考察稳定的脂质体包封丹参酮ⅡA磺酸钠的比例情况，对比文件1仅测量新鲜的脂质体包封率，两者不能直接进行比较。根据发明人的研究经验，对比文件1的脂质体在贮存一段时间后包封率会出现较大降低。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2018年06月28日提复审请求时提交了权利要求书的全文替换页（共2页8项）。所做修改在于：将权利要求1的“它的组分主要包括丹参酮ⅡA磺酸钠、磷脂、胆固醇，其特征在于：各组分的重量份配比为”修改为“其特征在于：它是由重量份配比的以下组分制成：”。经审查，上述修改符合专利法实施细则第61条第1款的规定。由此可知，本复审决定针对的文本是复审请求人于申请日2015年05月25日提交的说明书摘要、说明书第1-108段（即第1-12页）、说明书附图图1-图9（即第1-5页），2018年06月28日提交的权利要求第1-8项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1要求保护一种丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体，其特征在于：它是由重量份配比的以下组分制成：丹参酮ⅡA磺酸钠0.20-0.35份、磷脂25-40份、胆固醇4-8份；
所述磷脂为大豆磷脂、大豆卵磷脂或卵磷脂；
所述脂质体按照如下步骤进行制备：
（1）按比例分别称取丹参酮ⅡA磺酸钠、磷脂和胆固醇；
将磷脂溶解于氯仿中，配制成磷脂的氯仿溶液；
将胆固醇溶解于氯仿中，配制成胆固醇的氯仿溶液；
将葡萄糖溶解于水中，配制成等渗葡萄糖溶液，然后将丹参酮ⅡA磺酸钠溶解于等渗葡萄糖溶液中，配制成丹参酮ⅡA磺酸钠的葡萄糖溶液；
（2）将磷脂的氯仿溶液和胆固醇的氯仿溶液加入到烧瓶中，水浴超声；然后置于旋转蒸发仪上，水浴温度设置为20-30℃，除去氯仿，在瓶底形成乳白色薄膜；
（3）将丹参酮ⅡA磺酸钠的葡萄糖溶液加入到烧瓶中，在摇床上振荡，得到脂质体混悬液；
（4）对步骤（3）得到的脂质体混悬液进行探头超声，形成橙色透明液体；过滤，收集滤液，得到丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体。
对比文件1（CN1298697A，公开日为2001年06月13日）公开了一种丹参酮前体脂质体球形粉末制剂，其组分和含量为：丹参酮0.1-6%，磷脂30-60%，胆固醇5-40%，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）5－40％，支持剂5-40%，以上均为质量百分比。其制备方法为：（1）将丹参酮、磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中，有机溶剂为氯仿等，过滤，除去有机溶剂成薄膜，然后加入pH=5.0-8.0的磷酸盐缓冲液或0.9%的生理盐水浸泡，然后高速搅拌或超声波处理或加压挤出，并向其中滴加用同样缓冲液溶剂的聚乙烯吡咯烷酮和支持剂，支持剂为葡萄糖等，高速搅拌或超声波处理的混悬液可进一步用微孔滤膜过滤，即得丹参酮脂质体混悬液，（2）将丹参酮脂质体混悬液通过喷雾干燥设备喷雾干燥，喷雾干燥后所获得的产物即为丹参酮前体脂质体微球粉末制剂，磷脂为卵磷脂,进一步为大豆卵磷脂（参见权利要求1-7）。其中大豆卵磷脂即大豆磷脂。经换算可知，按重量比计，相当于丹参酮0.1-6份，磷脂30-60份，胆固醇5-40份；且将磷脂溶于氯仿、将胆固醇溶解于氯仿，去除氯仿，超声处理，过滤等步骤也已被对比文件1所公开。可见，对比文件1已经公开了类似活性成分的类似制剂，权利要求1和对比文件1相比，其区别技术特征在于：1）使用丹参酮ⅡA磺酸钠替代了丹参酮，以及在其重量份范围0.1-6份内具体选择了0.20-0.35份；2）将磷脂、胆固醇分别溶解于氯仿中，将丹参酮ⅡA磺酸钠溶解于葡萄糖溶液中，然后再将磷脂、胆固醇的氯仿溶液混合，旋转蒸发，水浴，再加入丹参酮ⅡA磺酸钠的葡萄糖液，摇床上振荡，然后对脂质体混悬液进行探头超声，收集滤液即得；不再加入聚乙烯吡咯烷酮和喷雾干燥。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种丹参酮ⅡA磺酸钠脂质体。
对于区别技术特征1），对比文件1还公开了丹参酮具有心血管药理作用等作用，其包括两个主要化学成分：丹参酮Ⅰ和丹参酮ⅡA（参见说明书第1页第2段），且本领域公知，丹参酮ⅡA磺酸钠是临床常用于冠心病心绞痛、心肌梗死的药物（参见张会明等主编，临床新药特药手册，北京：金盾出版社，2011年10月第1版，第422页）。因此，在对比文件1已经给出了活性成分为丹参酮的情况下，本领域技术人员有动机选择具有相似治疗作用、临床常用的丹参酮ⅡA磺酸钠作为活性成分，对于在其重量份范围0.1-6份内具体选择0.20-0.35份，也是本领域技术人员根据临床实际需要通过常规试验就可以筛选确定的。对于区别技术特征2），丹参酮ⅡA磺酸钠与丹参酮的溶解性不同，丹参酮难溶于水，易溶于氯仿，而丹参酮ⅡA磺酸钠难溶于氯仿，可溶于5%的葡萄糖溶液（参见张会明等主编，临床新药特药手册，北京：金盾出版社，2011年10月第1版，第422页）。因此本领域技术人员有动机根据活性成分溶解性的不同而选择将丹参酮ⅡA磺酸钠溶解于5%的葡萄糖注射液来进一步制备脂质体。即将5%的葡萄糖溶液作为溶剂来使用是本领域技术人员基于药物活性成分的溶解性而作出的常规选择。磷脂、胆固醇分别溶入氯仿、磷脂、胆固醇的氯仿溶液先超声，旋转蒸发除去氯仿，再加入丹参酮ⅡA磺酸钠的葡萄糖溶液振荡、超声也都是本领域技术人员根据本领域常规的脂质体的制备方法，例如薄膜分散法和超声分散法，就可以调整得到的。而获得的脂质体液体干燥与不干燥都是本领域的常规操作，因此，本申请获得脂质体液体后不再进行喷雾干燥也是本领域技术人员的常规选择。在不进行干燥时，不再加入冻干保护剂PVP和支持剂葡萄糖也是本领域技术人员的常规选择。除去氯仿时的水浴温度也是本领域技术人员通过常规试验就可以筛选确定的。并且其技术效果也是可以预料的。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-3分别进一步限定了各组分的含量。而其所限定的各组分的重量份配比是本领域技术人员在对比文件1的基础上，通过常规试验就可以筛选确定的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-3同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4-8分别进一步限定了各液体的浓度和具体的工艺参数。而磷脂氯仿溶液、胆固醇氯仿溶液、丹参酮ⅡA磺酸钠葡萄糖溶液的浓度，水浴超声的水浴温度、超声时间、功率，探头超声的功率、超声方式、每次超声时间、间隔时间、循环次数，旋转蒸发的转速、蒸发时间等参数是本领域技术人员通过常规试验就可以筛选确定的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求4-8同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：1）如前所述，对比文件1公开了丹参酮具有心血管药理作用等作用，其的两个主要化学成分：丹参酮Ⅰ和丹参酮ⅡA（参见说明书第1页第2段），且本领域公知，丹参酮ⅡA经磺化成盐形成丹参酮ⅡA磺酸钠，丹参酮ⅡA磺酸钠是临床常用于冠心病心绞痛、心肌梗死的药物（参见张会明等主编，临床新药特药手册，北京：金盾出版社，2011年10月第1版，第422页）。因此，在对比文件1已经给出了活性成分为丹参酮的情况下，本领域技术人员有动机选择具有相似治疗作用、而临床上又常用的丹参酮ⅡA磺酸钠作为活性成分制备脂质体。2）本领域技术人员公知，在确定制备工艺时，需要根据活性成分的理化性质等来选择制备工艺，由于丹参酮ⅡA磺酸钠与丹参酮的溶解性不同，丹参酮难溶于水，易溶于氯仿，而丹参酮ⅡA磺酸钠难溶于氯仿，可溶于5%的葡萄糖溶液（参见张会明等主编，临床新药特药手册，北京：金盾出版社，2011年10月第1版，第422页）。因此本领域技术人员有动机根据活性成分溶解性的不同而选择将丹参酮ⅡA磺酸钠溶解于5%的葡萄糖注射液来进一步制备脂质体。且如前所述，本申请的制备方法是本领域技术人员根据本领域常规的脂质体的制备方法，例如薄膜分散法和超声分散法，就可以调整得到的，其工艺参数的选择也是本领域技术人员通过常规试验就可以筛选确定的。3）对于脂质体来说，脂溶性药物进入细胞膜、水溶性药物进入细胞质；以及由于脂质体既可包封水溶性物质，也可包封脂溶性物质，所以药物分别在水相还是脂相，会影响其释放，体外实验表明，药物包封于水相中比嵌入脂质双层内的释放速率更快，是本领域的公知常识（参见谢麟等编著，兽用药剂技术手册，广西科学技术出版社，1993年10月第1版，第393页；梅兴国主编，微载体药物递送系统，华中科技大学出版社，2009年11月第1版，第133页）。而包封于水相中的是水溶性药物，嵌入脂质双层内的是脂溶性药物，即脂质体制剂中水溶性药物比脂溶性药物的释放速率更快。由此可见，脂质体制剂中的药物是释放到细胞质中还是细胞膜中、药物释放速率的快慢与转运率的高低，是由不同活性成分的溶解性不同所带来的，即本申请所声称的技术效果是随着水溶性的丹参酮ⅡA磺酸钠被制成脂质体剂型而带来的，该效果是本领域技术人员根据活性成分自身的理化性质就可以预期的。且丹参酮ⅡA磺酸钠的细胞BKCa通道激活作用，也是其所具有的作用，并不是其制备成脂质体后才具有的作用。因此，当其制备成脂质体后，能更好发挥细胞BKCa通道激活作用，也是本领域技术人员根据脂质体与细胞膜的亲和性好，可增加被包裹药物透过细胞膜的能力，起到增强疗效的作用（参见范碧亭主编，中药药剂学，上海科学技术出版社，1997年第一版，第505页）就可以合理预期的。4）本申请的说明书中记载了实施例1-4，上述4个实施例制备得到的脂质体的包封率是在4℃贮存30天后测量的，分别为66.66%、60.31%、52.81%和53.92%。对比文件1测量的是新鲜的脂质体包封率，为78.3%。虽然复审请求人强调，根据发明人的研究经验，对比文件1的脂质体在贮存一段时间后包封率会出现较大降低。但复审请求人并没有提供可信的证据来证明，在同等条件下，本申请的包封率比对比文件1的包封率高。5）对比文件1已经公开了经换算后丹参酮用量为0.1-6重量份，而在对比文件1给出的用量范围内，采用本领域的常规试验，以包封率为考察指标，选择合适的丹参酮ⅡA磺酸钠用量是本领域技术人员的常规技术手段。6）对于复审请求人在答复复审通知书时对合议组在复审通知书中给出的意见的不同意见，合议组认为：①合议组并未忽视脂质体产物的整体作用，如前所述，不同活性成分的溶解性不同，制备得到的脂质体的技术效果也不同，即本申请所声称的技术效果是随着水溶性的丹参酮ⅡA磺酸钠被制成脂质体剂型而带来的，该效果是本领域技术人员根据活性成分自身的理化性质就可以合理预期的。②如前所述，虽然丹参酮和丹参酮ⅡA磺酸钠的溶解特性不同，但在对比文件1已经给出了活性成分为丹参酮、其包括两个主要化学成分丹参酮Ⅰ和丹参酮ⅡA的启示（参见说明书第1页第2段），以及本领域公知，丹参酮ⅡA经磺化成盐形成丹参酮ⅡA磺酸钠、丹参酮ⅡA磺酸钠具有细胞BKCa通道激活作用的情况下，本领域技术人员有动机选择具有相似治疗作用、而临床上又常用的丹参酮ⅡA磺酸钠作为活性成分制备脂质体。③复审请求人没有提供可信的证据例如对比试验等来证明，在同等条件下，本申请的包封率比对比文件1的包封率高。因此综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月09日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
