发明创造名称：无精氨酸的TNFR：FC-融合多肽组合物及使用方法
外观设计名称：
决定号：181348
决定日：2019-06-17
委内编号：1F251726
优先权日：2011-07-01
申请（专利）号：201280032584.X
申请日：2012-06-29
复审请求人：生物基因MA公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张起
合议组组长：吴立
参审员：王翔宇
国际分类号：A61K38/17、A61K47/02、C07K16/24
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断一项权利要求的技术方案是否具备创造性时，首先应当确定与该权利要求中记载的技术方案最接近的现有技术，然后将该权利要求中记载的技术方案与最接近的现有技术进行技术特征对比分析，确定二者是否存在区别技术特征；如果存在区别技术特征，且对于本领域的普通技术人员来说，根据现有技术的教导，将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题是非显而易见的，并且该技术方案能产生有益的技术效果，则该权利要求所限定的技术方案具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280032584.X，名称为“无精氨酸的TNFR：FC-融合多肽组合物及使用方法”的发明专利申请。申请人于2015年06月23日由“生物基因IDEC MA公司”变更为生物基因MA公司。本申请的申请日为2012年06月29日，优先权日为2011年07月01日，公开日为2014年07月16日。
经实质审查，针对2013年12月30日提交的进入中国国家阶段时提交国际申请文件中文文本的说明书第1-80段、说明书摘要以及2017年08月07日提交的权利要求第1-37项，国家知识产权局原审查部门于2018年01月29日以权利要求1-37项不具备专利法第22条第3款规定的创造性为理由驳回了本发明专利申请。驳回决定所针对的独立权利要求1、17和20如下：
“1. 一种组合物，包含：
分离的多肽，其为融合到人IgG1的Fc区的人p75肿瘤坏死因子受体的胞外配体结合部分；和
浓度大于100mM的盐；和
浓度低于25mM的水性缓冲剂，
其中所述组合物不含游离氨基酸。
17. 一种组合物，其基本上由以下组成：
分离的多肽，其为融合到人IgG1的Fc区的人p75肿瘤坏死因子受体的胞外配体结合部分；
浓度为10mM的水性缓冲剂；
浓度为140mM的盐；和
蔗糖。
20. 组合物在制备施用至个体之药物中的用途，其中所述组合物包含：
分离的多肽，其为融合到人IgG1的Fc区的人p75肿瘤坏死因子受体的胞外配体结合部分；
浓度低于25mM的水性缓冲剂；和
浓度大于100mM的盐，
其中所述组合物不含游离氨基酸。
”
驳回决定认为：权利要求1 要求保护一种水性组合物，对比文件2（WO03072060 A2 公开时间：2003年09月04日）公开了一种药物组合物（参见对比文件2说明书第9页第2段，第1页最后一段至第2页第3段，第10页最后一段至第11页第一段)。权利要求1与对比文件2的区别在于：本申请的水性组合物不含添加的游离氨基酸。基于以上区别特征可以确定，权利要求1相对于对比文件2来说将要解决的实际问题是：通过其他稳定剂替换游离氨基酸稳定剂，调节组合物稳定性。对比文件3（CN1612752 A公开时间：2005年05月04日）公开的药物组合物包含：a)一种药物活性量的促红细胞生成素；b)一种药物可接受的pH缓冲剂，使pH保持在大约6～大约9之间；c)一种等渗剂，浓度为大约0～大约200毫摩尔；和d)羧甲基醚纤维素钠（参见对比文件3权利要求1），其中pH缓冲剂的浓度为大约10mM～ 大约30mM，并且其中pH缓冲剂为磷酸氢钠/磷酸二氢钠缓冲体系（参见对比文件3权利要求3）。等渗剂选自氯化钠、氯化钾和甘氨酸（参见对比文件3权利要求4）。可见对比文件3已经公开了含肽水性溶液中可以使用本申请含量范围的氯化钠，且其中不含游离氨基酸。因此本领域技术人员在对比文件2技术方案的基础上结合对比文件3和常规实验手段可以选择除游离氨基酸外的其他稳定剂替换精氨酸得到同样浓度氯化钠的组合物以获得该权利要求的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，该权利要求不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于与评述权利要求1时类似的理由，加之权利要求17中的缓冲液和盐浓度本领域技术人员通过常规调整即可得到，权利要求17、20也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。此外，从属权利要求2-16、18、19、21-37中限定的各成分种类和浓度、pH特征、剂型、灭菌、施用和储存特征均已经被对比文件2公开或者属于本领域常规技术手段，因而同理，其也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人生物基因MA公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月14日向专利复审委员会提出了复审请求，同时提交了经过修改的权利要求书：删除了原权利要求9、28项、进一步限定了原权利要求1和20、27中的组合物包括糖，及原权利要求8和27糖的种类。但是，复审请求人没有对权利要求的编号进行相应调整，因此，复审请求人提出复审请求时提交的新修改的权利要求1、8、20和27如下：
“1. 一种组合物，其由以下组成：
分离的多肽，其为融合到人IgG1的Fc区的人p75肿瘤坏死因子受体的胞外配体结合部分；
糖；
浓度大于100mM的盐；和
浓度低于25mM的水性缓冲剂，
其中所述组合物不含游离氨基酸。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述糖为蔗糖、乳糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖、肌醇、海藻糖、葡萄糖或其组合。
20. 组合物在制备施用至个体之药物中的用途，其中所述组合物由以下组成：
分离的多肽，其为融合到人IgG1的Fc区的人p75肿瘤坏死因子受体的胞外配体结合部分；
糖；
浓度低于25mM的水性缓冲剂；和
浓度大于100mM的盐，
其中所述组合物不舍游离氨基酸。
27. 根据权利要求20至26中任一项所述的用途，其中所述糖为蔗糖、乳糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖、肌醇、海藻糖、葡萄糖或其组合。
”
复审请求人认为：（1）本领域技术人员在阅读对比文件2后可以理解，为了获得稳定的依那西普组合物，添加聚集抑制剂如L一精氨酸和L一半胱氨酸是必要的；（2）对比文件3与本发明的多肽种类不同，性质也不同，其组合物中盐的作用为等渗调节剂，无稳定作用，并不是必要成分，而羧甲基醚纤维素聚合物才是必要组成成分；（3）引用的参考文献CN 101217979A 要求的是盐浓度小于150 mM，从而避免盐介导的蛋白质凝集或降解，未教导高盐可以使蛋白稳定；因此现有技术的总体教导盐浓度和多元醇的稳定作用并不足以使蛋白尤其是依那西普长时间稳定，需要添加聚集抑制剂如氨基酸、表面活性剂等来使依那西普溶液保持稳定；（4）权利要求1的技术方案获得了预料不到的技术效果，即不包含氨基酸等聚集抑制剂，但是仍能够使所述分离的多肽稳定保存。
经形式审查合格，专利复审委员会于2018年05月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：对比文件3虽然与本申请肽不同，但其公开了不含游离氨基酸采用其他成分保持蛋白稳定，其中羧甲基醚纤维素聚合物的作用是维持药物持续释放，并不影响对比文件3给出的启示。本领域已知非游离氨基酸的稳定剂有很多比如：糖类和多元醇等，它们可以达到与游离氨基酸稳定剂同样的技术效果，本领域技术人员可以根据常识选择这些稳定剂得到的组合物。参考文献CN101217979 A就公开了包含药物蛋白的组合物，包含一种或多种药学上可接受的盐，其中总盐浓度小于150mM。包含一种或多种药学上可接受的多元醇，多元醇是一种或多种山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、海藻糖或甘油（参见权利要求1-10），蛋白可以选自依那西普（权利要求22）而本申请权利要求1中限定的盐浓度为大于100mM，与参考文献的范围重叠。对于复审请求人所强调的预料不到的技术效果，说明书仅证实了特定糖和盐含量的组合物的稳定性，不能认可权利要求1全部范围都能达到声称的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018 年11 月19 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1 要求保护一种水性组合物，对比文件2公开了一种药物组合物，其包含：依那西普（由人P75肿瘤坏死因子受体的胞外配体结合部分连接到人IgG1的Fc部分组成的TNFR：Fc）25-50mg/L（优选25mg/L），10mM-100mM L-精氨酸，10-50mM磷酸盐（水性缓冲剂），0.75-1.25％蔗糖，50mM-150mM NaCl，其pH6.0-7.0，精氨酸可以用L-半胱氨酸替换 (参见对比文件2：说明书第10页最后一段至第11页第一段)。权利要求1与对比文件1的区别在于：本申请的水性组合物不含游离氨基酸。本申请中仅证明了实施例1的配方（依那西普50mg/ml、10mM磷酸钠缓冲剂、氯化钠140mM、蔗糖1%）能实现提高稳定性的技术效果，而权利要求1中没有限定糖的种类和浓度以及盐的种类和浓度上限，本领域技术人员根据说明书公开的内容结合现有技术的知识，无法合理预期权利要求1要求保护的全部组合物都能达到提高稳定性的技术效果。因此，对于实施例1的配方以外的请求保护的组合物，其解决的技术问题是：提供一种不含游离氨基酸的依那西普制剂配方。对比文件3公开了一种药物组合物，包含：a)一种药物活性量的促红细胞生成素；b)一种药物可接受的pH缓冲剂，使pH保持在大约6～大约9之间；c)一种等渗剂，浓度为大约0～大约200毫摩尔；和d)羧甲基醚纤维素钠，其中pH缓冲剂的浓度为大约10mM～ 大约30mM，并且其中pH缓冲剂为磷酸氢钠/磷酸二氢钠缓冲体系，等渗剂选自氯化钠、氯化钾和甘氨酸（参见对比文件3权利要求1-4），即对比文件3已经公开了不含游离氨基酸的肽制剂。在对比文件2技术方案的基础上结合对比文件3和本领域的常规实验手段设计不包含游离氨基酸的依那西普制剂配方以获得权利要求1的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于与评述权利要求1时类似的理由，加之权利要求17中的缓冲液和盐浓度本领域技术人员通过常规调整即可得到，权利要求17、20也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-16、18、19、21-37中的各成分种类和浓度、pH特征、剂型、灭菌、施用和储存特征均已经被对比文件2公开或者属于本领域常规技术手段，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：在本申请未能证明权利要求要求保护的全部范围都能达到提高稳定性的技术效果的情况下，本申请相对对比文件1实际解决的技术问题仅为提供一种不含游离氨基酸的依那西普制剂配方，并非提高稳定性；虽然对比文件3涉及的肽与本申请的肽不同，但本领域技术人员依然有动机参考配方中的其他成分以及肽制剂中的惯用成分；说明书仅证实了实施例1和2中验证过的组合物的稳定性，而根据本领域常识和复审请求人的陈述，组分如盐的种类和浓度和以及糖的种类和浓度对蛋白制剂的稳定效果有显著的影响，本领域技术人员无法合理预期本申请权利要求中的全部制剂配方范围都能达到声称的预料不到的技术效果。
复审请求人于2019 年03 月04 日提交了意见陈述书，同时提交了经过修改的权利要求书：删除了原权利要求2-12、19和21-31项；进一步限定了原权利要求1、20项中的各成分种类和含量、pH，对其他权利要求的编号和引用关系做适应性修改。复审请求人本次提交的权利要求书如下：
“1. 一种组合物，其由以下组成：
10 mg/ml至100mg/ml依那西普；
浓度为0.5%至1.5%的蔗糖；
浓度为120mM至150mM的氯化钠；和
浓度为1mM至15mM的磷酸钠，
其中所述组合物不含游离氨基酸，并且其中所述组合物的pH为5.5-7.8。
2. 根据权利要求1所述的组合物，包含50mg/ml的依那西普、10mM的磷酸钠、140mM的氯化钠和1％的蔗糖，其中所述组合物的pH为pH 6.0至pH 7.0。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物适于皮下施用。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中对所述依那西普进行纯化。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中对所述组合物进行灭菌。
6. 一种组合物，其基本上由以下组成：
分离的多肽，其为融合到人IgG1的Fc区的人p75肿瘤坏死因子受体的胞外配体结合部分；
浓度为10mM的水性缓冲剂；
浓度为140mM的盐；和
蔗糖。
7. 根据权利要求17所述的组合物，其中所述依那西普以50mg/mL的浓度存在。
8. 组合物在制备施用至个体之药物中的用途，其中所述组合物由以下组成：
10 mg/ml至100mg/ml依那西普；
浓度为0.5%至1.5%的蔗糖；
浓度为120mM至150mM的氯化钠；和
浓度为1mM至15mM的磷酸钠，
其中所述组合物不含游离氨基酸，并且其中所述组合物的pH为5.5-7.8。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中所述组合物包含50mg/ml的依那西普、10mM的磷酸钠、140mM的氯化钠和1％的蔗糖，其中所述组合物的pH为pH 6.0至pH 7.0。
10. 根据权利要求8或权利要求9所述的用途，其中所述组合物适于皮下施用。
11. 根据权利要求8至10中任一项所述的用途，其中对所述分离的多肽进行纯化。
12. 根据权利要求8至11中任一项所述的用途，其中对所述组合物进行灭菌。
13. 根据权利要求8至12中任一项所述的用途，其中所述个体被诊断患有选自类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、韦格纳病(肉芽肿)、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、丙肝、子宫内膜异位、哮喘、恶病质、牛皮癣、或特应性皮炎的疾病或病症。
14. 根据权利要求13所述的用途，其中将所述组合物以足以治 疗所述疾病或病症的量施用给所述个体。”
复审请求人认为：（1）修改后的权利要求具体限定了组合物的组成，特别是糖和盐的种类和浓度，权利要求要求保护的范围与实施例验证过的组合物相符；（2）本领域技术人员在阅读对比文件2后可以理解，为了获得稳定的依那西普组合物，添加聚集抑制剂如L一精氨酸和L一半胱氨酸是必要的；（3）对比文件3与本发明的多肽种类不同，性质也不同，其组合物中盐的作用为等渗调节剂，无稳定作用，并不是必要成分，而羧甲基醚纤维素聚合物才是必要组成成分，本领域技术人员不会抛弃稳定剂而仅采用等渗剂来稳定；（4）审查员引用的参考文献CN 101217979A 要求的是盐浓度小于150 mM，从而避免盐介导的蛋白质凝集或降解，未教导高盐可以使蛋白稳定；因此现有技术的总体教导盐浓度和多元醇的稳定作用并不足以使蛋白尤其是依那西普长时间稳定，需要添加聚集抑制剂如氨基酸、表面活性剂等来使依那西普溶液保持稳定依那西普；（5）权利要求1的技术方案获得了预料不到的技术效果，即不包含氨基酸等聚集抑制剂，但是仍能够使所述分离的多肽稳定保存。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人2018年05月14日提出复审请求时以及2019年03月04日答复复审意见通知书时均提交了经过修改的权利要求书，经审查上述经过修改的权利要求书符合专利法第33条的规定和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的审查文本是：2013年12月30日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-80段（第1-20页）、说明书摘要；2019年03月04日提交的权利要求第1-14项（第1-3页）。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断一项权利要求的技术方案是否具备创造性时，首先应当确定与该权利要求中记载的技术方案最接近的现有技术，然后将该权利要求中记载的技术方案与最接近的现有技术进行技术特征对比分析，确定二者是否存在区别技术特征；如果存在区别技术特征，且对于本领域的普通技术人员来说，根据现有技术的教导，将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题是非显而易见的，并且该技术方案能产生有益的技术效果，则该权利要求所限定的技术方案具备创造性。具体到本案，权利要求1 要求保护“一种组合物，其由以下组成：10 mg/ml至100mg/ml依那西普；浓度为0.5%至1.5%的蔗糖；浓度为120mM至150mM的氯化钠；和浓度为1mM至15mM的磷酸钠，其中所述组合物不含游离氨基酸，并且其中所述组合物的pH为5.5-7.8。”
对比文件2公开了一种药物组合物，其包含：25-50mg/L，优选25mg/L依那西普，10mM-100mM L-精氨酸，10-50mM磷酸盐，0.75-1.25％蔗糖，50mM-150mM NaCl，其pH6.0-7.0，精氨酸可以用L-半胱氨酸替换 (参见对比文件2：说明书第10页最后一段至第11页第一段)。权利要求1与对比文件2的区别在于：本申请权利要求1的组合物不含游离氨基酸且NaCl的浓度为120mM至150mM。上述区别特征实际解决的技术问题为，提供一种不含游离氨基酸的稳定的依那西普制剂配方。对比文件3公开了一种药物组合物，包含：a)一种药物活性量的促红细胞生成素；b)一种药物可接受的pH缓冲剂，使pH保持在大约6～大约9之间；c)一种等渗剂，浓度为大约0～大约200毫摩尔；和d)羧甲基醚纤维素钠，其中pH缓冲剂的浓度为大约10mM～ 大约30mM，并且其中pH缓冲剂为磷酸氢钠/磷酸二氢钠缓冲体系，等渗剂选自氯化钠、氯化钾和甘氨酸（参见对比文件3权利要求1-4）。
驳回决定、前置审查意见书和复审通知书中均指出：对比文件3虽然与本申请肽不同，但其给出了不使用游离氨基酸采用其他成分保持蛋白稳定的启示，本领域技术人员可以根据常识选择本领域已知非游离氨基酸的蛋白稳定剂如糖和多元醇稳定剂来稳定依那西普，如参考文献CN101217979 A公开的含依那西普、多元醇、盐的稳定组合物。对于复审请求人所强调的预料不到的技术效果，说明书仅证实了特定糖和盐含量的组合物的稳定性，不能认可权利要求1全部范围都能达到声称的技术效果。
对此，合议组认为：复审请求人2019年03月04日答复复审意见通知书时提交的独立权利要求1、6、8相比2018年05月14日提出复审请求时提交的权利要求1中已经将氯化钠/盐范围从“大于100mM”进一步限定为“120-150mM”，并进一步限定了糖的种类和/或浓度、缓冲剂的种类和/或浓度。对比文件2中未提出不含精氨酸，仅使用高浓度氯化钠稳定依那西普的技术方案，从说明书发明内容部分，特别是第9页的记载看，其也认为氨基酸是不可缺少的成分；对于不使用氨基酸来稳定肽制剂的现有技术对比文件3中，一方面其中所用的多肽为促红细胞生成素，其稳定性能影响因素与TNFR：FC-融合多肽如依那西普存在差异，另一方面，对比文件3公开的技术方案中还使用了关键成分羧甲基醚纤维素钠来促进稳定性，高浓度盐起的是等渗剂的作用；按照说明书中的记载参考文献CN101217979 A中盐也主要起等渗作用，未公开单独使用高浓度盐所谓稳定剂来稳定依那西普的技术方案（具体见CN101217979 A说明书第52页）。可见现有技术中均未给出不使用游离氨基酸，仅使用高浓度氯化钠（以及蔗糖和磷酸盐缓冲剂）来稳定溶液中依那西普的启示。不使用游离氨基酸，仅使用高浓度氯化钠（以及蔗糖和磷酸盐缓冲剂）来稳定溶液中依那西普也并非本领域公知常识。从效果而言，说明书实施例1-3中给出了依那西普配方的稳定性效果（表1配方中氯化钠140mM，蔗糖1%，磷酸盐缓冲液10mM，依那西普50mg/mL，在零下70摄氏度和5摄氏度的下都实现了至少6个月的保存效果），权利要求1中的各组分范围与实施例中的具体配方处于同一数量级，在本申请说明书实施例公开的具体实验数据的基础上，本领域技术人员能够合理预期，在不使用游离氨基酸的情况下，权利要求1中的技术方案能够实现提高依那西普稳定性的效果。综上所述，将不含游离氨基酸且有一定氯化钠浓度范围的组合物应用到最接近的现有技术中以解决获得稳定的依那西普制剂配方的问题对于本领域普通技术人员来说是非显而易见的，并且本申请权利要求1的技术方案取得了有益的技术效果。因此，权利要求1请求保护的技术方案具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
基于与评述权利要求1时相似的理由，在对比文件2技术方案的基础上结合对比文件3和本领域的公知常识以获得权利要求6或8的技术方案，对本领域技术人员来说并非显而易见，权利要求6和8具有突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
在权利要求1、6、8具备创造性的情况下，进一步限定各成分含量，剂型、纯化和灭菌特征的权利要求3-5、7、9-12也具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，进一步限定疾病种类和剂量的权利要求13、14也具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组做出以下复审请求审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年01月29日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定所针对的审查文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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