发明创造名称：制备水性肠溶包衣液的方法、固体制剂及其制备方法
外观设计名称：
决定号：181087
决定日：2019-06-17
委内编号：1F244241
优先权日：2013-06-14
申请（专利）号：201410250539.2
申请日：2014-06-06
复审请求人：信越化学工业株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李晓林
合议组组长：雷耀龙
参审员：韦轶
国际分类号：A61K47/38，A61K47/18，A61K47/02，A61K9/36
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具有创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决所存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这样的启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410250539.2，名称为“制备水性肠溶包衣液的方法、固体制剂及其制备方法”的发明专利申请。申请人为信越化学工业株式会社。本申请的申请日为2014年06月06日，优先权日为2013年06月14日，公开日为2014年12月24日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月25日发出驳回决定，以权利要求1-8不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为本申请申请日2014年06月06日提交的说明书摘要、说明书第1-84段（即第1-13页）以及2016年11月03日提交的权利要求第1-8项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1、用于制备水性肠溶包衣液的方法，其包括以下步骤：
用碱性水溶液部分中和包含纤维素肠溶材料的水性悬浮液，以及
将所述部分中和的水性悬浮液与塑化剂混合，其中用所述碱性水溶液中和的程度为所述纤维素肠溶材料的羧基的5mol％至20mol％。
2、如权利要求1所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法，其中所述纤维素肠溶材料选自醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙基甲酯、马来酸醋酸羟丙基甲酯、偏苯三酸羟丙基甲酯以及羧甲基乙基纤维素。
3、如权利要求1所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法，其中所述碱性水溶液选自氨、单乙醇胺和氢氧化钠的各自水溶液。
4、如权利要求1所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法，其中所述塑化剂选自柠檬酸酯和甘油脂肪酸酯。
5、如权利要求1所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法，其中所述混合步骤包括在将所述部分中的水性悬浮液与塑化剂混合之后、之前或期间将所述部分中和的水性悬浮液与赋形剂混合。
6、如权利要求5所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法，其中所述赋形剂是滑石、氧化钛或二氧化硅。
7、固体制剂，其包含：
含有药物的芯，以及
通过用使用权利要求1至6中任一权利要求所述的方法而制备的所 述水性肠溶包衣液包被所述芯而获得的包衣部分。
8、用于制备固体制剂的方法，其包括：
在权利要求1至6中任一权利要求所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法中的各步骤，以及用所制备的水性肠溶包衣液包被含有药物的芯的步骤。”
驳回决定引用的对比文件为：
对比文件1：WO2010/080970A2，公开日期：2010年07月15日
驳回决定指出：（1）对比文件1公开了口服肠溶制剂并具体公开了一种水性肠溶包衣液的制备方法：用氨水中和肠溶聚合物HPMCAS-LF以将其溶于水中；使用足量水以制备5%w/w溶液，并加入足量氨水以实现约6.9的pH；聚合物被中和后，将柠檬酸三乙酯和滑石加至该溶液，并温和搅拌以分散滑石，然后将悬浮液施用于亚包衣颗粒以进行肠溶层包衣（参见说明书实施例5）。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：权利要求1限定“部分中和”以得到“水性悬浮液”，且用碱性水溶液中和的程度为纤维素肠溶材料的羧基的5mol％至20mol％。由于对比文件1还公开了“完全中和导致聚合物在约pH 5.7-5.9完全溶解，当通过加入少于当量的氨水而部分中和聚合物时也获得了良好结果，未中和的聚合物保持悬浮在中和聚合物的溶液中；特别当肠溶层施用在非常光滑的分离层上时，通过部分中和的肠溶聚合物可获得优异结果；中和的程度可以在一定范围内变化，而不会不利地影响结果或易于操作，例如中和程度可为约25%至约100%范围”（参见说明书第45-46段），在此基础上本领域技术人员也不难想到部分中和聚合物以得到包含纤维素肠溶材料的水性悬浮液，其具体中和程度也是本领域技术人员在对比文件1公开的“不会不利影响结果或操作难度”的前提下，适当参考其约25%至约100%的示例范围并由此调整/选择得到的，且本申请也未记载所述其部分中和程度的选择相比其它选择随之产生了何种预料不到的技术效果。因此，在对比文件1的基础上得到权利要求1请求保护的方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具备创造性。（2）权利要求2-6所进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1所公开，或者根据本领域的常规技术手段就可以确定。在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-6也不具备创造性。（3）在其引用的包衣液的制备方法权利要求不具备创造性的情况下，权利要求7和权利要求8所要求保护的技术方案也不具备创造性。
申请人越信化学工业株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年02月06日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改权利要求书。复审请求人认为：（1）对比文件1实施例8涉及“部分中和”，因此是最接近的现有技术，本申请与其公开的“部分中和”的技术方案相比，区别技术特征在于“改变塑化剂的添加顺序”、“减少了冷却步骤”。由于纤维素肠溶材料例如HPMCAS的悬浮液会在室温下形成聚集体，因此通常先将塑化剂溶解在预先冷却的溶液中然后再将纤维素肠溶材料分散其中以阻止塑化剂沉淀。而本申请的方法是先通过碱性水溶液来部分中和纤维素肠溶性材料形成水溶性铵盐，所述铵盐具有表面活性作用，降低了颗粒间聚集的静电相互作用，因此不用预先添加塑化剂也不用冷却步骤，由此解决了“部分中和”制备方法中的技术问题。(2) 对比文件1的说明书0044-0045段教导了部分中和的聚合物悬浮液状态下容易阻塞喷口，特别是使用HPMCAS悬浮液时建议冷却，因此得出“对于部分中和必须冷却悬浮液”、“对比文件1鼓励本领域技术人员提高中和度避免部分中和”的结论。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，驳回决定中已就所述意见进行了答复，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月12日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别技术特征是：权利要求1的技术方案采用限定“部分中和”以得到“水性悬浮液”，并且碱性水溶液中和的程度为纤维素肠溶材料的羧基的5mol％至20mol％。可见该权利要求实际解决的技术问题是提供制备部分中和的水溶性肠溶包衣液的方法。然而，对比文件1还公开了完全中和导致聚合物在约pH 5.7-5.9完全溶解，当通过加入少于当量的氨水而部分中和聚合物时也获得了良好结果，在此情况下，未中和的聚合物保持悬浮形式，悬浮在中和聚合物的溶液中；完全中和的聚合物可以提供光滑的连续性良好的包衣层，而部分中和的肠溶聚合物特别适合施用在非常光滑的分离层上。而且中和的程度可以在一定范围内变化，不会不利地影响结果或操作，例如中和程度可为约25%至约100%范围（参见说明书第45-46段）。因此，在对比文件1的整体技术启示下，本领域技术人员在希望将包衣层应用到例如非常光滑的分离层表面时，能够容易地想到制备“部分中和”聚合物，并尝试通过减少实施例5中氨水的用量来实现，其具体中和程度也是本领域技术人员在对比文件1公开的“不会不利影响结果或操作难度”的前提下可以调整得到的，此外，说明书实施例并未记载所述部分中和程度的选择产生了何种预料不到的技术效果，综上所述，权利要求1相对于对比文件1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-4分别进一步限定纤维素肠溶材料、碱性水溶液和塑化剂的类型，权利要求5-6进一步限定了制备方法，所述权利要求的技术特征或已被对比文件1公开、或为本领域的常规技术选择，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，所述权利要求也不具备创造性。权利要求7请求保护固体制剂，权利要求8请求保护用于制备固体制剂的方法，由于权利要求1-6的制备包衣液的方法是显而易见的，本领域技术人员容易想到使用权利要求1-6的方法替代对比文件1的方法制备包衣液并对药物的芯进行包衣，得到权利要求7要求保护的固体制剂以及权利要求8要求保护的固体制剂的制备方法。因此，权利要求7和8也不具备创造性。针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）由于对比文件1的实施例5的制备方法中塑化剂的加入顺序与本申请相同且没有冷却步骤，因此是最接近的现有技术，本申请相对于该技术方案的区别技术特征在于“部分中和”，而当施用对象不同时可以选择制备“部分中和”的纤维素肠溶材料包衣液的技术教导在对比文件1中已经明确记载，对于本领域技术人员来说，在对比文件1公开的减少氨水用量“部分中和”的技术启示下，直接尝试减少实施例5中氨水的用量并在有限的常规实验下调整中和度，客观上就可以获得本申请的技术方案以及与本申请同样的技术效果。（2）对比文件1的实施例5公开的技术方案就是先将肠溶性材料与氨基水溶液反应形成水溶性铵盐，所获得的铵盐客观上具有同样表面活性作用，因此在采用实施例5时不用考虑冷却步骤或调整塑化剂添加的顺序等问题，无论是完全中和还是部分中和。本申请说明书记载的实施例和对比例之间关于部分中和时塑化剂添加顺序的效果实验没有参考作用。同时，对比文件1中并没有记载“对于部分中和，必须冷却悬浮液”以及“鼓励提高中和度避免部分中和”的技术内容。对比文件1的说明书0044段记载了“当使用HPMCAS时，特别是建议在应用前将悬浮液冷却至20℃以下，然后在开始泵入悬浮液之前先将少许冷水泵入冷却管道和喷嘴，并且使用具有如喷雾速度允许的小直径的供应管，使得悬架可以在管道中快速保持移动。”可见对比文件1中仅提示建议而并非必须要求在使用HPMCAS作为肠溶性聚合物进行部分中和时采用冷却操作，即对比文件1没有给出对于部分中和必须冷却悬浮液以及不要使用部分中和的教导。（3）中和度的调整是本领域技术人员在有限的常规实验下可以确定的，中和度低粘度降低包被量小等技术效果也是本领域技术人员根据肠溶包衣材料本身的性质可以合理预期的，从说明书的记载也无法看出有何种预料不到的技术效果。
复审请求人于2019年02月25日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：“部分中和”仅是技术手段，本申请实际解决的技术问题是通过部分中和以及与塑化剂混合的步骤消除冷却装置的使用，保持或增加成膜性质和水溶肠溶包衣液的耐酸性。然而，对比文件1虽然教导了通过部分中和得到了悬浮液，但是也教导了为获得均匀连贯的水性悬浮液涂层时应用冷却装置是必需的。此外，由于对比文件1的实施例5进行的是完全中和，所以没有使用冷却装置。而对比文件1的实施例8是对比文件1中唯一一个进行部分中和的实施例，因此应当将其作为最接近的现有技术。对比文件1中部分中和的实施例均教导了使用了冷却装置，因此本申请的技术方案相对于现有技术具有预料不到的技术效果，因而具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提交复审请求书和复审意见陈述书的过程中均没有修改申请文件。因此本复审决定所针对的文本与驳回决定针对的文本相同，即本申请申请日2014年06月06日提交的说明书摘要、说明书第1-84段（即第1-13页）以及2016年11月03日提交的权利要求第1-8项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具有创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决所存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这样的启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护用于制备水性肠溶包衣液的方法。对比文件1公开了口服肠溶制剂，并具体公开了一种水性肠溶包衣液的制备方法：使用足量水以制备5%w/w的肠溶聚合物（HPMCAS-LF）溶液，并加入足量氨水（28%氨溶液）进行中和达到约6.9的pH以实现使聚合物溶于水中；聚合物被中和后，将柠檬酸三乙酯（即权利要求1所述塑化剂）和滑石加至该溶液，并温和搅拌以分散滑石；然后将悬浮液施用于亚包衣颗粒以进行肠溶层包衣（参见说明书实施例5）。权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的技术方案相比，区别技术特征是：权利要求1的技术方案采用限定“部分中和”以得到“水性悬浮液”，并且碱性水溶液中和的程度为纤维素肠溶材料的羧基的5mol％至20mol％。可见该权利要求实际解决的技术问题是提供制备部分中和的水溶性肠溶包衣液的方法。然而，对比文件1还公开了完全中和导致聚合物在约pH 5.7-5.9完全溶解，当通过加入少于当量的氨水而部分中和聚合物时也获得了良好结果，在此情况下，未中和的聚合物保持悬浮形式，悬浮在中和聚合物的溶液中；完全中和的聚合物可以提供光滑的连续性良好的包衣层，而部分中和的肠溶聚合物特别适合施用在非常光滑的分离层上。而且中和的程度可以在一定范围内变化，不会不利地影响结果或操作，例如中和程度可为约25%至约100%范围（参见说明书第0045-0046段）。因此，在对比文件1的整体技术启示下，本领域技术人员在希望将包衣层应用到例如非常光滑的分离层表面时，能够容易地想到制备“部分中和”聚合物，并尝试通过减少实施例5中氨水的用量来实现，其具体中和程度也是本领域技术人员在对比文件1公开的“不会不利影响结果或操作难度”的前提下可以调整得到的，此外，说明书实施例并未记载所述部分中和程度的选择产生了何种预料不到的技术效果，综上所述，权利要求1相对于对比文件1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-4分别进一步限定纤维素肠溶材料、碱性水溶液和塑化剂的类型。对比文件1的实施例5已经公开了纤维素肠溶材料为HPMCAS、碱性水溶液为氨水、塑化剂为柠檬酸三乙酯的情形；所述权利要求限定的其它类型也是本领域技术人员在此基础上通过适当地替换/选择不难得到的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-4也不具备创造性。
权利要求5-6进一步限定了制备方法。对比文件1实施例5已经公开了在混合柠檬酸三乙酯塑化剂期间加入赋形剂滑石，而氧化钛或二氧化硅也是本领域技术人员能够容易想到对滑石进行常规替换的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求5-6也不具备创造性。
权利要求7请求保护固体制剂，包含含有药物的芯和用权利要求1-6的方法得到的水性肠溶包衣液包被所述芯的包衣部分；权利要求8请求保护用于制备固体制剂的方法。基于之前的评述，权利要求1-6的制备包衣液的方法是显而易见的。本领域技术人员容易想到使用权利要求1-6的方法替代对比文件1的方法制备包衣液对药物的芯进行包衣，得到权利要求7要求保护的固体制剂以及权利要求8要求保护的固体制剂的制备方法。因此，权利要求7和8也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为，首先，正如复审请求人所述，因为“部分中和”仅仅是技术手段而并非发明的目的，因此不应将是否“部分中和”作为确定最接近现有技术的标准。由于对比文件1说明书实施例5的制备方法中塑化剂的加入顺序与本申请相同且没有冷却步骤，因此该技术方案是本申请最接近的现有技术。其次，本申请相对于对比文件1说明书实施例5的区别技术特征在于“部分中和”，即技术手段不同。对比文件1已经明确教导了当施用对象不同时可以选择制备部分中和的纤维素肠溶材料包衣液，对于本领域技术人员来说，在对比文件1公开的可以通过减少氨水用量进行“部分中和”聚合物时也获得了良好结果的技术启示下，有动机尝试减少对比文件1说明书实施例5中氨水的用量并通过有限次常规实验来调整中和度，客观上就可以获得本申请的技术方案，并达到同样在不使用冷却装置下与本申请相同的技术效果。综上所述，复审请求人的意见陈述没有说服力，本申请不具备创造性。
基于上述事实和理由，合议组做出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年10月25日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
