发明创造名称：聚集粒子
外观设计名称：
决定号：181068
决定日：2019-06-17
委内编号：1F244905
优先权日：
申请（专利）号：201380030619.0
申请日：2013-04-11
复审请求人：葛兰素史克知识产权开发有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈蕾
合议组组长：孟晋东
参审员：张玲玲
国际分类号：A61K9/14，A61K9/16，A61K45/06，A61K31/138，A61K31/439
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380030619.0，名称为“聚集粒子”的发明专利申请。申请人为葛兰素史克知识产权开发有限公司。本申请的申请日为2013年04月11日，最早优先权日为2012年04月13日，公开日为2015年03月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月26日发出驳回决定，以权利要求1-15不具备专利法第22条第3款规定的创造性，权利要求1-15与权利要求16-20不具备单一性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：2014年12月11日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-185段（即第1-28页）、说明书附图图1-图16、说明书摘要，以及2016年11月16日提交的权利要求第1-20项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 包含芜地溴铵(umeclidinium bromide)、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物粒子的聚集粒子，其中所述聚集粒子具有小于大约100微米的质量中位空气动力学直径。
2. 权利要求1的聚集粒子，其中umeclidinium与维兰特罗的比率为5:1。
3. 权利要求1或2的聚集粒子，其中umeclidinium与糠酸氟替卡松的比率为1.25:1。
4. 权利要求1至3中任一项的聚集粒子，其中所述聚集粒子进一步包含一种或多种赋形剂的纳米微粒状赋形剂粒子。
5. 权利要求4的聚集粒子，其中所述纳米微粒状赋形剂粒子包含硬脂酸镁。
6. 权利要求1至5中任一项的聚集粒子，其中所述聚集粒子具有大约1微米至大约6微米的质量中位空气动力学直径。
7. 权利要求1至6中任一项的聚集粒子，其中所述纳米微粒状药物粒子具有小于大约400纳米的有效平均粒度。
8. 粉末组合物，其包含权利要求1至7中任一项的聚集粒子和一种或多种可药用赋形剂。
9. 权利要求8的粉末组合物，其中所述可药用赋形剂包含乳糖和任选地硬脂酸镁。
10. 吸入器，其包含根据权利要求1至7中任一项的聚集粒子或根据权利要求8或9的粉末组合物，其中所述吸入器是干粉吸入器或定量吸入器。
11. 根据权利要求1至7中任一项的聚集粒子的制备方法，所述方法包括：
(a)形成纳米微粒状药物粒子和任选纳米微粒状赋形剂粒子在非水液体中的分散体，其中所述纳米微粒状药物粒子和当存在时所述纳米微粒状赋形剂粒子在所述非水液体中具有小于10毫克/毫升的溶解度，且其中所述纳米微粒状药物粒子和当存在时所述纳米微粒状赋形剂粒子具有预选的基本结晶形式，然后
(b)任选将一种或多种粘合剂添加到步骤(a)的分散体中；然后
(c)喷雾干燥所述分散体以生成聚集粒子，其中所述纳米微粒状药物和当存在时纳米微粒状赋形剂粒子已保持它们的预选的基本结晶形式。
12. 权利要求11的方法，其进一步包括形成所述纳米微粒状药物粒子和任选纳米微粒状赋形剂粒子的步骤，其中所述形成步骤包括在非水液体中珠磨所述药物和当存在时所述赋形剂的较大粒子以生成纳米微粒状药物粒子和当存在时纳米微粒状赋形剂粒子。
13. 权利要求11或12的方法，其中所述纳米微粒状药物粒子具有小于大约400纳米的有效平均粒度。
14. 权利要求11至13中任一项的方法，其中所述非水液体选自异辛烷、环己烷、乙酸异丙酯及其混合物。
15. 如权利要求1至7中任一项所述的聚集粒子或如权利要求8或9中所述的粉末组合物，其用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或COPD。
16. 硬脂酸镁在聚集粒子中以改进所述聚集粒子的稳健性的用途，所述聚集粒子具有小于大约100微米的质量中位空气动力学直径，其中所述聚集粒子包含一种或多种药物活性成分的纳米微粒状药物粒子。
17. 根据权利要求16的用途，其中所述一种或多种药物活性成分选自β-激动剂、抗胆碱能药和皮质类固醇。
18. 根据权利要求16的用途，其中所述聚集粒子包含大约20.0至40.0％w/w的量的硬脂酸镁。
19. 根据权利要求16的用途，其中所述聚集粒子具有大约1微米至大约6微米的质量中位空气动力学直径。
20. 根据权利要求16的用途，其中所述纳米微粒状药物和赋形剂粒子具有小于大约400纳米的有效平均粒度。”
驳回决定认为：（1）权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1（WO2011067212 A1，公开日为2011年06月09日，参见说明书实施例“干粉吸入器装置”）公开的内容相比，区别特征在于：权利要求1限定了聚集粒子包含芜地溴铵等三种药物的纳米微粒状药物粒子，并限定了聚集粒子的质量中位空气动力学直径。基于上述区别特征，本申请实际解决的技术问题是提供一种芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松是纳米微粒状药物粒子的聚集粒子。对比文件1给出同时包含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松三种成分的教导（参见说明书第13页第2段）。因此，本领域技术人员容易想到将三种组分制成组合产品。并且在对比文件2（CN101189001 A，公开日为2008年05月28日，参见说明书第4页第3段-第5页第2段，第16页第3段）的启示下，本领域技术人员容易想到将芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松制成纳米微粒状药物粒子。此外，对比文件2还公开了纳米微粒苯并二氮杂粒子的有效平均粒度和气雾剂液滴的质量空气动力学直径中值(MMAD)（参见权利要求4-5）。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的普通技术知识得到权利要求1对本领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。同理，权利要求8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）在所引用并制备的聚集粒子或粉末组合物不具备创造性的情况下，权利要求10请求保护的吸入器也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）权利要求11引用的聚集粒子不具备创造性，在对比文件2公开的内容的基础上（参见权利要求5，说明书第14页最后1段-第15页第2段，第51页第1段）对制备步骤进行调整是本领域的常规手段。因此在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）从属权利要求2-7，9，12-15进一步限定的特征被对比文件1或2公开或是常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2-7，9，12-15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（5）权利要求1、8、10、11与权利要求16之间相同的技术特征不能构成特定技术特征，因此，权利要求1-15与权利要求16-20之间不具备单一性，不符合专利法第31条第1款的规定。
申请人葛兰素史克知识产权开发有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年02月12日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了经修改的权利要求书（共2页15项）。相对驳回决定针对的权利要求书，其修改为删除了权利要求16-20。复审请求人陈述意见认为：（1）对比文件1公开的常规配制方式不同于本发明的聚集粒子方法，本发明取得了与聚集粒子有关的预料不到的技术效果，如改进的化学稳定性，以及相比于常规的掺合物来说，将三种活性成分结合到聚集粒子导致三种活性成分之间的%FPD的变化的降低，从而允许活性成分一起沉积到相同靶向位置。因此本发明相比于对比文件1，对于本领域技术人员来说不是显而易见的，且取得了预料不到的技术效果。（2）提供附件1-2证明，本案的欧洲专利申请同族的审查员已经认可了权利要求1-15的创造性。综上所述，权利要求1-15具备创造性。
提出复审请求时提交的附件1-2如下：
附件1：欧洲专利局于2017年09月15日发文的对本案同族申请的审查意见通知书及其正文，英文，复印件共5页。
附件2：2016年05月25日向欧洲专利局提交的修改的权利要求书，英文，复印件共3页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月20日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件2公开了喷雾干燥的技术，并给出了将对比文件1的药物制成纳米微粒代替微粉的启示。对于多种效果，对比文件2公开了纳米微粒能够提高制造和/或递送效率；改进的药物递送特性；提供更大的选择；纳米微粒提高了物理和化学性质，尤其是结晶度的控制，以及稳定性。至于制造中更高的灵活性，允许对各种药物活性材料和赋形剂使用单一技术平台，这是制备方法带来的，并非本发明与对比文件1的区别特征所产生的效果，因此坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月09日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1（参见说明书第31页第11行-第33页第2行，权利要求52）相比，区别特征在于：①权利要求1限定了三种药物共同存在，而对比文件1为三种药物分别处于两个泡眼长条中，②权利要求1限定了的组合物为纳米微粒以聚集粒子状态存在的形式，并限定了聚集粒子的质量中位空气动力学直径，而对比文件1为微粉化的吸入粉末。基于上述区别特征，本申请实际解决的技术问题是提供一种用药和制备更方便，并且药物能在肺内有效沉积、溶出更好的药物组合物形式。对区别特征①，对比文件1给出了药物组合物同时包含三种药物成分的教导（参见说明书第13页第6-15行）。因此，本领域技术人员有动机将三种组分制成组分共同存在的组合产品。对区别特征②，本领域技术人员在公知常识（参见塔苏等，《纳米粒药物输送系统》，北京大学医学出版社，2010年09月第1版，第78-79、87-88页）的启示下，面对组合物中溶解度不佳的药物，例如皮质类固醇激素糠酸氟替卡松，有动机选择将微粉化药物经由纳米混悬剂进一步制成可自由流动的粉末，也即纳米微粒状药物粒子的聚集粒子。另外，对比文件1还公开了用于通过吸入给药的活性组分具有控制的粒度（参见说明书第20页第23-25行，第27页第13-14行，第29页第19-21行）。结合关于吸入粉末气动粒径（即空气动力直径）的公知常识（参见崔九思主编，《室内空气污染监测方法》，化学工业出版社，2002年11月第1版，第34页；陆彬，《药物新剂型与新技术 第2版》，人民卫生出版社，2005年07月第2版，第656-657、659页），本领域技术人员有动机根据所需的肺部沉积效果选择权利要求1所述的质量中位空气动力学直径范围。综上，对本领域的技术人员来说，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识得到权利要求1的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款的规定的创造性。同理，可药用赋形剂也已被对比文件1公开，因而权利要求8请求保护的粉末组合物不具备专利法第22条第3款的规定的创造性。（2）权利要求10引用的聚集粒子或粉末组合物不具备创造性，在对比文件1（参见说明书第31页第11行-第33页第2行）和公知常识的启示下，权利要求10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）权利要求1-7任一所述的聚集粒子不具备创造性，而且公知常识给出了形成纳米药物粒子非水液体分散体，并且喷雾干燥以生成聚集粒子的启示，并且“晶体”明示了药物为结晶形式。对于本领域技术人员来说，为了保证药物或辅料在非水液体中为粒子状态而非溶液状态，溶解度属于基于常规技术手段的一般选择。在公知常识教导下（参见塔苏等，《纳米粒药物输送系统》，同上，第79-83、87-88页，第88页图5-6），本领域技术人员可以选择将预选的结晶形式的赋形剂直接加入药物混悬剂中并一同形成纳米微粒状分散体，并且可以根据实际需要选择将粘合剂加入纳米微粒状分散体中进行喷雾干燥，可选择将药物纳米晶体与黏合材料结合以及赋形剂具有预选的基本结晶形式。综上，在其引用并制备的聚集粒子不具备创造性的情况下，权利要求11也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（5）从属权利要求2-7、9、12-15的附加技术特征均被对比文件1公开或是本领域常规选择（参见塔苏等，《纳米粒药物输送系统》，同上，第80-81页，第87-88页），在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2-7、9、12-15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（6）针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：①首先，实施例5及其相应的样品和结果不能证明本申请权利要求范围内的所有技术方案都取得比最接近的现有技术更稳定的技术效果；其次，实施例2及其相应的样品和结果中只有部分特定的非水媒介物能使聚集粒子处于可吸入尺寸范围内，况且，表11中的微粉化API不能代表最接近的现有技术，而且仅从表11数据也不能得出其活性成分一起沉积到相同靶向位置的结论。另外，由于本领域技术人员出于提高属于皮质类固醇激素的糠酸氟替卡松的溶出的目的，有动机选择将微粉化药物制成经由纳米混悬剂进一步制成的可自由流动的粉末，也即纳米微粒状药物粒子的聚集粒子，即有动机结合对比文件1和公知常识获得权利要求1-15的技术方案，也即权利要求1-15要求保护的技术方案所产生的技术效果包括了预料得到的技术效果，因此这些权利要求仍然不具备创造性。②专利申请授权与否取决于专利申请是否符合我国专利法的各项规定，与其同族是否已被其他国家或地区组织授权没有必然联系。附件1-2不能必然使本申请在中国获得专利授权。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力，权利要求1-15不具备创造性。
复审请求人于2019年02月25日针对复审通知书提交了意见陈述书，但没有陈述实质性意见，也没有提交申请文件替换页；后又于2019年04月26日提交了经修改的权利要求书替换页（共2页16项），相对复审通知书针对的权利要求，修改为：独立权利要求1进一步限定给药途径为吸入，权利要求15修改为制药用途权利要求15和16，删除权利要求中的“大约”，使权利要求清楚；以及调整权利要求的引用关系。复审请求人认为：（1）本发明相对于对比文件1或者对比文件1与公知常识结合来说不是显而易见的，两者不会启发本领域技术人员制备根据本发明的聚集粒子以解决所述的技术问题。理由是，《纳米粒药物输送系统》第88页使用的是“乳糖和其他基质形成的材料”，而没有使用“纳米微粒状赋形剂粒子”，因此所述的可自由流动的粉末不能等同于本发明的纳米微粒状药物粒子的聚集粒子；另外，上述粉末最终用于制备片剂和胶囊，而非像本发明一样被吸入。所以本领域技术人员没有动机结合公知常识的教导将对比文件l的微粉化药物制备成本发明的“纳米微粒状赋形剂粒子”。《药物新剂型与新技术》第657和659页分别涉及气雾剂和干粉末吸入剂的给药，两部分内容不能相互结合，而且都与本发明的主题“纳米微粒状赋形剂粒子”无关。总之，“本领域技术人员有动机根据所需的肺部沉积效果选择权利要求1所述的质量中位空气动力学直径范围”是没有根据的。（2）要求申请人证明“本申请权利要求范围内的所有技术方案都取得比最接近的现有技术更稳定的技术效果”是不可能完成的任务。合议组确定的本发明解决的技术问题没有承认本发明的聚集粒子相对对比文件1或者对比文件1与公知常识的组合所取得的预料不到的技术效果，其提供了改善的稳定性（参见说明书图11）以及联合给予的活性成分之间的％FPD的降低变化（参见说明书表11，并进行归一化的均方值计算），即本发明能够取得比最接近的现有技术沉积到更一致靶向位置的技术效果。至于微粉化API或微粉化药物的特征在于药物颗粒的减小的尺寸，其具体方法不重要。综上所述，本申请提供的数据能够证明本发明与现有技术相比产生了有益的技术效果，权利要求1-16具有创造性。
答复复审通知书提交的独立权利要求1、15、16如下：
“1. 用于吸入的聚集粒子，其包含芜地溴铵(umeclidinium bromide)、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物粒子，其中所述聚集粒子具有小于100微米的质量中位空气动力学直径。
15. 如权利要求1至7中任一项所述的聚集粒子或如权利要求8或9中所述的粉末组合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
16. 如权利要求1至7中任一项所述的聚集粒子或如权利要求8或9中所述的粉末组合物在制备用于治疗哮喘或COPD的药物中的用途。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年04月26日针对复审通知书提交了权利要求书全文替换页（共2页16项）。经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条的规定。因此，本复审决定所针对的审查文本为：2014年12月11日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-185段（即第1-28页）、说明书附图图1-图16、说明书摘要，以及2019年04月26日提交的权利要求第1-16项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护用于吸入的聚集粒子，其包含芜地溴铵(umeclidinium bromide)、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物粒子，其中所述聚集粒子具有小于100微米的质量中位空气动力学直径。
对比文件1公开了毒蕈碱受体拮抗剂和β-2肾上腺素受体激动剂的组合，并具体公开了：作为吸入粉末的化合物(I)溴化物（即权利要求1中的芜地溴铵）和化合物(II)三苯基乙酸盐（即权利要求1中的三苯乙酸维兰特罗）可以在含有两个泡眼长条的干粉吸入器装置中给药，其中一个长条含有微粉化的化合物(I)溴化物(每个泡眼大约125或62.5微克)、化合物(II)三苯基乙酸盐(每个泡眼大约25微克)、硬脂酸镁和乳糖一水合物的混合物。第二个长条含有用量为每个泡眼大约100微克的6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)和乳糖一水合物的混合物。当启动时，DPI装置同时从两个泡眼长条中的每一个递送一个泡眼的内容物（参见说明书第31页第11行-第33页第2行）；所述装置可用于治疗慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、囊性纤维化等疾病（参见权利要求52）。
对比文件1已经公开了吸入的给药途径，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：（1）权利要求1限定了三种药物共同存在，而对比文件1为三种药物分别处于两个泡眼长条中，（2）权利要求1限定了的组合物为纳米微粒以聚集粒子状态存在的形式，并限定了聚集粒子的质量中位空气动力学直径，而对比文件1为微粉化的吸入粉末。基于上述区别特征，本申请实际解决的技术问题是提供一种用药和制备更方便，并且药物能在肺内有效沉积、溶出更好的药物组合物形式。
对于上述区别特征（1），对比文件1还公开了当本发明的药物组合产品还包括吸入的皮质类固醇药物，例如6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯（糠酸氟替卡松）时，其同样可以独立配制，采用或不采用一种或多种药物载体或赋形剂，并且用于依次或同时给药，或者，吸入的皮质类固醇药物可以与化合物(I)和/或化合物(II)混合（参见说明书第13页第6-15行）。可见，对比文件1给出了药物组合物同时包含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松三种成分的教导。因此，本领域技术人员有动机将三种组分制成组分共同存在的组合产品。
对于区别特征（2），根据本领域公知常识，水不溶性药物的呼吸道给药对于疾病的局部或全身治疗具有重要意义。许多肺部给药的重要药物具有在水及非水介质中溶解度均不佳的特点，如布地奈德、二丙酸倍氯米松等重要的皮质类固醇激素。微粉化药物粉末平均粒径在微米级（3-25μm）范围内时，较大粒子会在口咽部沉积，从而增加念珠菌并发生的几率，其引起胃肠吸收还会导致全身性副作用。应用纳米混悬剂可以成功地解决这些问题（参见塔苏等，《纳米粒药物输送系统》，北京大学医学出版社，2010年09月第1版，第78-79页）。对于纳米混悬剂，本领域还公知，可以应用喷雾干燥，即将乳糖和其他基质形成的材料，与预先制备的纳米混悬剂混合，生成的混悬剂通过喷雾干燥转化成一种药物-基质复合物，从而得到可自由流动的粉末（参见塔苏等，《纳米粒药物输送系统》，同上，第87-88页），至于纳米微粒状药物粒子的聚集状态是由于喷雾干燥的制备方法和微细颗粒的物理性质客观决定的，并且体现于其可自由流动的粉末形态。因而本领域技术人员在上述公知常识的启示下，面对组合物中溶解度不佳的药物，例如皮质类固醇激素糠酸氟替卡松，有动机选择将微粉化药物经由纳米混悬剂进一步制成可自由流动的粉末，也即纳米微粒状药物粒子的聚集粒子。另外，对比文件1还公开了用于通过吸入给药的活性组分具有控制的粒度，对于吸入到支气管系统内的情形，最佳粒度通常为1-10μm，优选2-5μm（参见说明书第20页第23-25行）。在使用之前，将化合物(I)溴化物在APTM微粉化仪器中微粉化，以得到1-5微米，例如2-5微米的质量中值直径；将化合物(II)三苯基乙酸盐在APTM微粉化仪器中微粉化，以得到1-5微米，例如2-5微米如1.8微米的质量中值直径（参见说明书第27页第13-14行，第29页第19-21行）。本领域公知，质量中值直径是指在颗粒物粒度分布曲线中，颗粒物的累积质量占总颗粒物质量一半(50％)时所对应的空气动力学粒径（崔九思主编，《室内空气污染监测方法》，化学工业出版社，2002年11月第1版，第34页）。近年来随着对肺功能以及哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病的深入了解，人们已认识到吸入给药是治疗上述疾病较为简单有效的给药途径。给药时药物粒子的惰性嵌入、沉降及扩散等作用决定药物的有效沉积。粒子的动量越大，在经呼吸道分支处时因碰撞而越易沉积下来。微粒的大小及速度是决定气雾剂有效给药的关键因素。粒径大于8μm的粒子，50％以上沉积于口咽部和上呼吸道的分支处；粒径小于3μm的粒子沉积于细支气管和肺泡；太小的粒子容易进人到下呼吸道，但也容易随呼气排出。吸入粉末常采用气动粒径（即空气动力直径）来表示，一般为1-5μm（参见陆彬，《药物新剂型与新技术 第2版》，人民卫生出版社，2005年7月第2版，第656-657、659页）。结合上述公知常识，本领域技术人员有动机根据所需的肺部沉积效果选择权利要求1所述的质量中位空气动力学直径范围。
综上，对本领域的技术人员来说，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识得到权利要求1的技术方案是显而易见的，其产生的效果也是本领域技术人员可以预期的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2-5直接或间接引用权利要求1，其中从属权利要求2进一步限定了芜地溴铵和三苯乙酸维兰特罗的用量比；从属权利要求3进一步限定了芜地溴铵与糠酸氟替卡松的用量比；从属权利要求4和5 分别进一步限定了所包含的赋形剂及种类。然而，对比文件1公开了化合物(I)溴化物为125微克、化合物(II)三苯基乙酸盐为25微克，即芜地溴铵和三苯乙酸维兰特罗用量比为5:1；包含100微克的糠酸氟替卡松，即芜地溴铵与糠酸氟替卡松的用量比1.25:1；包含乳糖一水合物和硬脂酸镁（参见说明书第31页第11行-第33页第2行）；对比文件1还公开了粉剂组合物通常含有活性组分与合适的粉剂基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)例如单糖、二糖或多糖(例如乳糖或淀粉)的用于吸入的粉末混合物。优选使用乳糖。乳糖可以是例如无水乳糖或α-乳糖一水合物（参见说明书第14页第25-31行）。在公知常识关于中关于纳米混悬剂通过喷雾干燥制备药物-基质复合物的技术启示下，本领域技术人员显然可以选择使用部分纳米级粒径的辅料如赋形剂与药物共同制备聚集粒子，以提供其相应的功能。可见，权利要求2-5的附加技术特征或者被对比文件1公开，或者属于本领域技术人员基于常规技术手段的选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求6和7引用权利要求1-2中任一项，分别进一步限定了聚集粒子的质量中位空气动力学直径和纳米微粒状药物粒子的有效平均粒度。对比文件1公开了，在使用之前，将化合物(I)溴化物在APTM微粉化仪器中微粉化，以得到1-5微米，例如2-5微米的质量中值直径；将化合物(II)三苯基乙酸盐在APTM微粉化仪器中微粉化，以得到1-5微米，例如2-5微米如1.8微米的质量中值直径（参见说明书第27页第13-14行，第29页第19-21行）。至于有效平均粒度，根据本领域技术人员的公知常识，有效平均粒径（即有效平均粒度）指微粒通过上层筛孔直径和留在下层筛孔直径的平均值（即平均粒径）与其颗粒分布的分数之积的和（参见元天佑，《化学计量 第2卷》，原子能出版社，2002年09月第1版，第713页），也即根据颗粒分布加权的平均粒径。可见权利要求6的附加技术特征已被对比文件1公开，此外，本领域技术人员也容易基于本领域常规技术手段在对比文件1公开的技术内容的基础上选择所需的有效平均粒度范围。因此，在其引用的权利要求均不具备创造性的情况下，从属权利要求6-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8请求保护粉末组合物，其包含权利要求1-7中任一项的聚集粒子和一种或多种可药用赋形剂。参见对权利要求1-7的评述，权利要求1-7中的聚集粒子均不具备创造性，而可药用赋形剂也已被对比文件1公开，因而权利要求8也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求9引用权利要求8，对赋形剂的种类作了进一步的限定。然而该附加技术特征已被对比文件1公开（参见说明书第31页第11行-第33页第2行，第14页第25-31行）。因此，在其引用的权利要求8不具备创造性的情况下，从属权利要求9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10请求保护一种吸入器，其包含根据权利要求1至7中任一项的聚集粒子或根据权利要求8或9的粉末组合物，其中所述吸入器是干粉吸入器或定量吸入器。首先，参见对权利要求1-9的评述可知，其引用的权利要求1-7任一所述的聚集粒子或根据权利要求8或9的粉末组合物均不具备创造性；其次，对比文件1公开了作为吸入粉末的化合物(I)溴化物和化合物(II)三苯基乙酸盐可以在含有两个泡眼长条的干粉吸入器装置中给药（参见说明书第31页第11行-第33页第2行），而定量吸入器也是本领域常规的肺部给药装置。因此，在其引用并包含的权利要求1-7任一所述的聚集粒子或根据权利要求8或9的粉末组合物均不具备创造性的情况下，权利要求10也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求11请求保护根据权利要求1至7中任一项的聚集粒子的制备方法，所述方法包括：(a)形成纳米微粒状药物粒子和任选纳米微粒状赋形剂粒子在非水液体中的分散体，其中所述纳米微粒状药物粒子和当存在时所述纳米微粒状赋形剂粒子在所述非水液体中具有小于10毫克/毫升的溶解度，且其中所述纳米微粒状药物粒子和当存在时所述纳米微粒状赋形剂粒子具有预选的基本结晶形式，然后(b)任选将一种或多种粘合剂添加到步骤(a)的分散体中；然后(c)喷雾干燥所述分散体以生成聚集粒子，其中所述纳米微粒状药物和当存在时纳米微粒状赋形剂粒子已保持它们的预选的基本结晶形式。
参见对权利要求1-7的评述，权利要求1-7任一所述的聚集粒子不具备创造性。而且根据本领域公知常识，在非水介质中可以实现粒径减小效应。均质过程中的强紊流和剪切力可以击碎药物粒子并形成药物纳米晶体。非水介质中的高压均质过程对于最终需要转化为传统剂型的纳米混悬剂来说尤为有利。通过降低分散介质中水的含量，喷雾干燥等干燥过程中所需的能量也可以降到最小（参见塔苏等，《纳米粒药物输送系统》，同上，第79-83、87-88页）。因此公知常识给出了形成纳米药物粒子非水液体分散体，并且喷雾干燥以生成聚集粒子的启示，并且“晶体”明示了药物为结晶形式。对于本领域技术人员来说，为了保证药物或辅料在非水液体中为粒子状态而非溶液状态，“其中所述纳米微粒状药物粒子和当存在时所述纳米微粒状赋形剂粒子在所述非水液体中具有小于10毫克/毫升的溶解度”属于基于常规技术手段的一般选择。此外，本领域还公知，一种应用喷雾干燥的方法被描述成“直接压缩技术”，将乳糖和其他基质形成的材料，与预先制备的纳米混悬剂混合，生成的混悬剂通过喷雾干燥转化成一种药物-基质复合物，从而得到可自由流动的粉末（参见塔苏等,《纳米粒药物输送系统》，同上，第87-88页）。药物纳米晶体可与黏合材料结合（参见塔苏等，《纳米粒药物输送系统》，同上，第88页图5-6）。在此教导下，当任选的赋形剂存在时，其具有预选的基本结晶形式以及纳米级的粒径也是本领域技术人员的常规选择，本领域技术人员可以选择将上述赋形剂直接加入药物混悬剂中并一同形成纳米微粒状分散体，并且可以根据实际需要选择将粘合剂加入纳米微粒状分散体中进行喷雾干燥，至于最终生成的聚集粒子的内部预选的基本结晶形式是通过该显而易见的制备方法客观上获得的。综上，在其引用并制备的权利要求1-7任一所述的聚集粒子不具备创造性的情况下，权利要求11也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求12-14引用权利要求11，权利要求12进一步限定了包括在非水液体中珠磨所述药物和当存在时所述赋形剂的较大粒子以生成纳米微粒状药物粒子和当存在时纳米微粒状赋形剂粒子；权利要求13进一步限定了纳米微粒状药物粒子的粒度；权利要求14进一步限定了非水液体的种类。本领域还公知对于纳米粒药物输送系统可用珠磨机进行湿介质研磨（参见塔苏等，《纳米粒药物输送系统》，同上，第80-81页，第87-88页），有效平均粒度是本领域技术人员基于其溶出和纳米级粉碎的效果并根据常规技术手段作出的选择。异辛烷、环己烷、乙酸异丙酯均是本领域常用的非水液体，本领域技术人员根据药物性质能够通过常规实验对其进行常规选择。因此，在其引用的权利要求11不具备创造性的情况下，从属权利要求12-14也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求15请求保护如权利要求1至7中任一项所述的聚集粒子或如权利要求8或9中所述的粉末组合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。然而，对比文件1公开了组合物用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和相关疾病（参见说明书第1页第5-7行），即公开了呼吸系统疾病的下位概念。因此，在权利要求1至7中任一项所述的聚集粒子或如权利要求8或9中所述的粉末组合物不具备创造性的情况下，权利要求15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16请求保护如权利要求1至7中任一项所述的聚集粒子或如权利要求8或9中所述的粉末组合物在制备用于治疗哮喘或COPD的药物中的用途。然而，对比文件1公开了组合物用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和相关疾病（参见说明书第1页第5-7行）。因此，在权利要求1至7中任一项所述的聚集粒子或如权利要求8或9中所述的粉末组合物不具备创造性的情况下，权利要求16也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人答复复审通知书时所陈述的意见，合议组认为：
（1）对比文件1公开了本发明的三种药物的组成和干粉吸入剂形式。公知常识教导了肺部给药的重要药物如皮质类固醇药物在水及非水介质中溶解度均不佳，而应用纳米晶体混悬剂可以解决药物溶解度以及较大粒子在口咽部沉积引起副作用的问题。对比文件1中的糠酸氟替卡松即属于皮质类固醇药物。因而，对本领域技术人员来说，公知常识给出了应用纳米晶体混悬剂提高药物溶解度以及防止药物吸入后在不需要的部位沉积的技术问题的启示。进一步地，教导了非水介质形成的药物纳米晶体混悬剂可以喷雾干燥以形成可自由流动的粉末，并最终转化为传统剂型（参见塔苏等，《纳米粒药物输送系统》，同上，第78-83、87-88页）。复审请求人强调了本发明相对于对比文件1与公知常识结合的非显而易见性。然而首先，对于“纳米微粒状赋形剂粒子”，根据本申请说明书的记载，不论聚集粒子含有“纳米微粒状赋形剂粒子”乳糖、亮氨酸和/或硬脂酸镁时（例如样品6-10），还是不含有任何“纳米微粒状赋形剂粒子”时（例如样品3-4），都能够制备得到可吸入尺寸内的聚集粒子，可见是否添加“纳米微粒状赋形剂粒子”不必然影响本发明的成型性和吸入性能，因而其是否添加于粒子中是本领域技术人员的常规选择。对比文件1公开的上述干粉吸入剂含有乳糖、硬脂酸镁等赋形剂，因而在公知常识教导了药物纳米晶体混悬剂通过喷雾干燥转化成药物-基质复合物的情况下，本领域技术人员有动机选择根据实际赋型需求将所需赋形剂与药物一起研磨以形成纳米颗粒，并且能合理预期这样能够使聚集粒子内部颗粒结构大小较为均匀一致，并且提供相应的赋型效果。其次，权利要求中仅通过纳米微粒状药物粒子的聚集粒子和其空气动力学直径对其进行了性状限定。而根据公知常识的教导，纳米晶体混悬剂通过喷雾干燥制备成可自由流动的粉末，这种粉末由于可自由流动通常都具有球体或类球体的形状，并且其是由药物纳米晶体聚集而成的，因而本领域技术人员可以据此推断，这种可自由流动的粉末符合本发明权利要求中所限定的纳米微粒状药物粒子的聚集粒子，本领域技术人员并不能仅通过名称就将两者区别。对于药物最终剂型，公知常识教导为了环保，药物纳米晶体在肺部给药中应避免使用气雾剂形式，而使用干粉吸入剂和不含氯氟烃的压力定量气雾剂，并且还教导了纳米晶体混悬剂最终需转化为传统剂型，其可以直接用于非口服给药途径（参见塔苏等，《纳米粒药物输送系统》，同上，第78、83、87页）。可见本领域公知常识并未教导粉末最终只能用于制备片剂和胶囊，相反，其还明确教导了粉末可用于非口服给药途径，而本领域技术人员可以根据对比文件1和公知常识的如上教导选择肺部给药的吸入途径。第三，对于粉末粒径，合议组引用《药物新剂型与新技术 第2版》论述了本领域公知肺部给药时呼吸道分支结构及其直径对药物粒子的碰撞和机械截留等导致的沉积作用，而这种碰撞和机械截留作用对于气雾剂和干粉吸入剂产生的微细粒子而言是类似的，两者所记载的适合肺部给药的粒径范围也相似，因此并没有两者不能结合的启示。况且对比文件1也已经公开了用于通过吸入给药的活性组分具有控制的粒度，对于吸入到支气管系统内的情形，最佳粒度通常为1-10μm，优选2-5μm（参见说明书第20页第23-25行）。此外，本发明的主题也并非“纳米微粒状赋形剂粒子”，而是用于吸入的纳米微粒状药物的聚集粒子，如前所述，其呈粉末状态，因而同样由于其粒径而受到呼吸道的各种导致其沉积的作用，所以本领域技术人员基于本领域的常规技术手段能够选择药物以各种不同方式表示的粒径范围。
（2）复审请求人强调本发明取得了改善的稳定性以及联合给予的活性成分之间的％FPD的降低变化的技术效果。然而，在本发明的技术方案显而易见的情况下，用于证明本发明的技术方案具备创造性的试验证据必须与本发明请求保护的范围相适应，即说明书中记载的具体实施例必须能够使本领域技术人员根据现有技术和说明书的记载预期，权利要求所请求保护的范围内的技术方案都能取得所声称的预料不到的技术效果。本申请说明书的记载只证明了，在聚集粒子中不添加赋形剂或者赋形剂仅为硬脂酸镁的情况下（参见说明书表1样品5和7、图11），聚集粒子及其乳糖掺和物相对于传统微粉化API乳糖掺和物（说明书表1样品11）均取得了更稳定的技术效果。而根据本申请说明书的明确记载，传统微粉化API乳糖掺和物杂质增加主要归因于API-C和乳糖之间的化学相互作用（参见说明书实施例5）。本申请说明书第[0082]段记载了：“这种赋形剂，例如乳糖的粒度通常比本发明的聚集粒子大得多。当载体是乳糖时，其通常作为具有60-90微米MMD（质量中值直径）的磨碎乳糖存在。”本领域技术人员容易合理预期，不含有乳糖的聚集粒子相对于传统微粉化API乳糖掺和物中的离散粒子，更好地隔绝了内部的API-C与作为载体的大颗粒的乳糖之间的化学相互作用，因而表现出更稳定的化学性质。而对于说明书没有证明的含有其他赋形剂的聚集粒子，例如含有乳糖的聚集粒子，说明书的记载并不能证明这些聚集粒子及其乳糖掺和物在请求保护的权利要求所限定的范围内的任何情况下都比传统微粉化API乳糖掺和物更稳定，因而不能证明本发明在提高稳定性方面取得了预料不到的技术效果。另一方面，对于沉积部位的一致性，本领域技术人员容易预期未经过筛的微粉化API通常呈现正态分布的粒径，也即其粒径范围离散程度较高，而通过喷雾干燥法制得的微粒粒径通常可以控制，即具有更窄的粒径分布范围，更窄的粒径范围显然导致更为一致的肺部给药沉积位置；而且，在本发明形成了药物组合物的聚集粒子的情况下，同一聚集粒子中包含的三种药物能随着每一颗微粒同时沉积到同一位置，聚集粒子的沉积位置一致性显然也会比传统微粉化API乳糖掺和物中相互离散的三种药物微粒好，因而聚集粒子沉积位置更一致的技术效果是本领域技术人员能够预料到的，不属于预料不到的技术效果。
综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力，权利要求1-16不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年10月26日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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