发明创造名称：SECA抑制剂以及其制备和使用方法
外观设计名称：
决定号：182308
决定日：2019-06-11
委内编号：1F253473
优先权日：
申请（专利）号：201380030261.1
申请日：2013-06-05
复审请求人：佐治亚州立大学研究基金会公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨轶
合议组组长：刘芳
参审员：周宇
国际分类号：C07D401/14
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果本领域技术人员根据说明书的记载，在现有技术的基础上，不能预见一项权利要求的部分技术方案能够解决其声称要解决的技术问题，获得预期的技术效果，即存在未对现有技术做出贡献的技术方案，鉴于此，该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380030261.1，名称为“SECA抑制剂以及其制备和使用方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为佐治亚州立大学研究基金会公司。本申请的申请日为2013年06月05日，最早优先权日为2012年06月07日，公开日为2015年08月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月23日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-11不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为2014年12月08日进入中国国家阶段时提交的原始国际申请中文译文的说明书第1-117页、说明书附图第1-135页和说明书摘要，以及2017年03月30日提交的权利要求第1-11项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.有效抑制SecA的量的一或多种化合物在制备用于治疗感染的药物中的应用，其中所述化合物具有下式：
其中
Z和W是S；
X和Y是N；
Cy是三唑或噁二唑环；且
R2为卤素；
R1和R3独立地是选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或杂芳基；卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸、羧酸根、伯酰胺、-CONHR11、-CONR11R11、-OCONHR11、-NHCOOR11、-OCONR11R11、-NR14COOR11、NHCONHR11、-NR11CONHR11、-NHCONR11R11、-NR14CONR11R11、-CH2OH、-CHR11OH、-CR11R11OH)、-COOR11、硫醇、伯胺、-NHR11、-NR11R11、-SR11、-SOR11和-SOOR11，其中R11与R1或R3相同地定义；
R4是被取代或未被取代的芳基；或
其中所述变量是如上文对于式X所定义；
或其医药学上可接受的盐。”
2. 根据权利要求1所述的应用，其中所述R4是苯基。
3. 根据权利要求2所述的应用，其中所述苯基是3,5-二甲基苯基或3,5-二(三氟甲基)苯基。
4. 根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物是选自由以下组成的群组的化合物：
5. 根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物是：
6. 根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物是：
7. 有效抑制SecA的量的一种或多种化合物在制备用于治疗感染的药物中的应用，其中所述化合物具有下式：
其中
X和Y是N；
D和G是NR7；
A、B、E和F是N；
L和M是S；
J是S；且
R1、R4和R7独立地是不存在或选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、烯基或炔基；卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸、羧酸根、伯酰胺、-CONHR17、-CONR17R17、-OCONHR17、-NHCOOR17、-OCONR17R17、-NR14COOR17、NHCONHR17、-NR14CONHR17、-NHCONR17R17、-NR17CONR17R17、-CH2OH、-CHR17OH、-CR17R17OH、-COOR17、硫醇、伯胺、-NHR17、-NR17R17、-SR17、-SOR17和-SOOR17，其中R14和R17与R1、R4和R7相同地定义；
R5和R6是被取代或未被取代的芳基；
或其医药学上可接受的盐。
8. 根据权利要求7所述的应用，其中所述化合物是选自由以下组成的群组的化合物：
其医药学上可接受的盐。
9. 根据权利要求1到8中任一权利要求所述的应用，所述一或多种化合物存在于包含所述一或多种化合物和一或多种医药学上可接受的载剂的医药组合物中。
10. 根据权利要求1到9中任一权利要求所述的应用，其中所述感染是真菌、细菌或病毒感染。
11. 根据权利要求1到10中任一权利要求所述的应用，其中所述的药物通过一或多种选自由以下组成的群组的途径投予：经颊、舌下、静脉内、皮下、皮内、经皮、腹膜内、口服、滴眼剂、肠胃外和表面投予。”
驳回决定指出：对比文件7（DOLLY GHOSH等，2,4-Bis(aryloxy)pyrimidines as Antimicrobial Agents, Journal of Medicinal Chemistry，第11卷，第1237-1238页，公开日为1968年11月30日）公开了化合物I-VI，其具有抗微生物活性，并测定了其对乳酸粪链球菌、鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌B和一种酵母致病菌白色念珠菌的抑制活性（参见第1238页Table 1、2，左栏倒数第2段），相当于公开了化合物I-VI在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。对于权利要求1中化合物是式X化合物时的技术方案，权利要求1与对比文件7公开的化合物I-VI中任一化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用相比，其区别在于：1）权利要求1的化合物为有效抑制SecA的量，而对比文件7未公开；2）权利要求1与对比文件7的化合物上的基团不同：权利要求1的化合物中Z和W是S，而对比文件7的相应基团为O；权利要求1的化合物中Cy是三唑或噁二唑环，而对比文件7的相应基团为苯基；权利要求1的化合物中R2为卤素，而对比文件7中化合物的相应基团为氢；权利要求1的化合物中R4是被取代或未被取代的芳基，而对比文件7中化合物的相应基团为氢、甲基、甲氧基、氯、溴或硝基。基于上述区别，权利要求1相对于对比文件7实际解决的技术问题是提供一种可替代的化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。对于区别1），在具有抗微生物活性的化合物的基础上本领域技术人员容易想到得到其抗微生物的介导途径，例如抑制SecA，使用有效抑制SecA的量的化合物制备药物。对于区别2），-S-和-O-经典的生物电子等排体，其相互替换是本领域为了得到具有相似药理活性的化合物时采用的常规技术手段，而权利要求1中限定的基团Cy、R2、R4也是本领域的常见基团，用其进行相应替换也是本领域为了得到具有相似药理活性的化合物时采用的常规技术手段。对于权利要求1中化合物是式X化合物时的其它技术方案或其医药学上可接受的盐时的技术方案，权利要求1与对比文件7的区别除了以上评述过的区别之外，还在于权利要求1的化合物上的R1和/或R3与对比文件7的化合物的相应基团不同，和/或权利要求1的化合物为医药学上可接受的盐，而对比文件7的化合物不是盐。对于上述不同，权利要求1中限定的基团R1、R3是本领域的常见基团，用其进行相应替换是本领域为了得到具有相似药理活性的化合物时采用的常规技术手段，而在化合物的基础上得到其医药学上可接受的盐也是本领域为了得到具有相似药理活性的化合物时采用的常规技术手段。由此可见，在对比文件7的基础上得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1相对于对比文件7不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。同理，权利要求1中化合物是式Xa化合物或其医药学上可接受的盐时的技术方案以及权利要求2-8也不具备创造性。
权利要求9-11直接或间接引用权利要求1到8，对其作了进一步的限定。其中，权利要求10限定的所述感染是真菌或细菌感染的附加技术特征已经被对比文件7公开（参见以上评述），而病毒感染是常见的微生物感染，将一或多种具有抗微生物活性的化合物和一或多种医药学上可接受的载剂组成医药组合物是本领域的常规技术手段，具有抗微生物活性的药物的给药途径是本领域的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求9-11也不具备创造性。
申请人佐治亚州立大学研究基金会公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年06月08日向国家知识产权局提出了复审请求，但未对申请文件进行修改。复审请求人认为本申请权利要求1-11具备创造性的理由主要是：对比文件7没有公开权利要求1的化合物中的具体基团（如三唑或噁二唑环），本领域技术人员不会进行相应的基团替换；本申请说明书记载的实施例化合物的活性数据差别较大，表明对对比文件7的化合物的结构进行多个基团的替换并期望可获得相同的效果是不合理的；对比文件7没有公开或暗示将其化合物用于抑制任何特定的靶标，如SecA，本领域技术人员在对比文件7的基础上不会有动机获得当前权利要求所要求保护的化合物。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：对于权利要求1中化合物是式X化合物时的技术方案，与对比文件7公开的化合物I-VI在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用相比，其区别在于：1）权利要求1的化合物为有效抑制SecA的量，而对比文件7未公开；2）权利要求1与对比文件7的化合物在嘧啶环上各位置的取代基不同：权利要求1的化合物中Z和W是S，而对比文件7的相应基团为O；权利要求1的化合物中Cy是三唑或噁二唑环，而对比文件7的相应基团为苯基；权利要求1的化合物中R2为卤素，而对比文件7中化合物的相应基团为氢；权利要求1的化合物中R4是被取代或未被取代的芳基，而对比文件7中化合物的相应基团为氢、甲基、甲氧基、氯、溴或硝基。类似地，对于权利要求1中化合物是式Xa化合物时的技术方案，与对比文件7公开的化合物I-VI在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用相比，其区别也在于：1）权利要求1的化合物为有效抑制SecA的量，而对比文件7未公开；2）权利要求1与对比文件7的化合物在嘧啶环上各位置的取代基团不同。
本申请说明书第1页背景技术部分和第2页第2-3段记载，本申请声称要解决的技术问题是寻找具有SecA抑制效果的化合物，从而在有效抑制SecA的量用于制备治疗感染的药物。根据在本申请说明书附图图8中记录的本申请SecA抑制剂的编号和类别、结构以及测定结果，其中落在权利要求1通式范围内的化合物中有些化合物如BW-SCA-133-C等的抑菌效果并不理想，其最小抑菌浓度大于100微摩尔，且未标注上限，可见权利要求1通式范围内的化合物并不能都达到说明书中声称的抑菌效果。对于图8中经测试证实达到了本申请说明书中声称的抑菌效果的化合物，这些化合物结构中在R3位均为H，R1基本为短链烷基或苯基，可见这些经测试证实具有良好抑菌效果的化合物结构比较相近，从权利要求1的通式范围来看，这些化合物并未分散分布在通式范围内以支撑起通式定义的各个部分。而且，从上述分析的图8中的测试结果来看，此类化合物构效关系密切，结构上的微小改变会引起抑菌效果发生明显变化，因此本领域技术人员难以预期权利要求1所包含的所有技术方案都能解决本申请说明书声称的技术问题。
从现有技术来看，对比文件7公开了化合物I-VI可用于制备治疗微生物感染的药物。但化合物I-VI与本申请权利要求1的化合物存在嘧啶环上多处取代基团不同的差别，且对比文件7没有提及选择SecA作为靶点以克服现有抗菌剂的耐药性问题。因此，本领域技术人员由现有技术公开的内容无法推断出本申请权利要求1通式范围内的所有化合物均具有其说明书中声称的技术效果。
基于上述分析，本领域技术人员由本申请说明书公开的内容以及现有技术难以预见权利要求1中包含的所有技术方案能够获得本申请说明书中声称的技术效果，即权利要求1中存在部分技术方案不能解决本申请声称要解决的技术问题，未对现有技术作出技术贡献，这部分未解决本申请声称要解决的技术问题的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，在此基础上，权利要求1的整个技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。同理，从属权利要求2-4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对于权利要求7请求保护的技术方案中涉及的式III化合物，在本申请记载了测试抑菌作用的测试结果的说明书附图图8中，仅编号BW-SCA-20-C、BW-SCA-21-C的化合物落在权利要求7中式III范围内，且达到了本申请说明书中声称的抑菌效果，这两个化合物结构中在R4、R7位均为H，R1为甲基。基于上述评述权利要求1的同样理由，权利要求7中存在部分技术方案不能解决本申请声称要解决的技术问题，未对现有技术作出技术贡献，这部分未解决本申请声称要解决的技术问题的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，在此基础上，权利要求7的整个技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在权利要求1-4和7不具备创造性的情况下，与其相应的权利要求9-11的技术方案中也存在部分技术方案不能解决本申请声称要解决的技术问题，未对现有技术作出技术贡献。因此，权利要求9-11也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对于复审请求理由，合议组认为：在本申请说明书附图8中记载的在权利要求1、7通式范围内且经测试能达到其说明书中声称的抑菌效果的化合物，与权利要求1、7中R1、R4等中定义的部分基团在结构上相差较大，且这些化合物结构比较相近，未分散分布在通式范围内以支撑起通式定义的各个部分，图8中的测试结果也说明此类化合物构效关系密切，结构上的微小改变会引起抑制效果发生明显变化，因此，仅由图8中经测试证实达到了本申请说明书中声称的抑菌效果的化合物，如上述列出的BW-SCA-106-C，难以推断权利要求1范围内的所有化合物均具有这样的抑制活性，可以以有效抑制SecA的量用于制备治疗感染的药物。对比文件7公开了具有抑菌作用的化合物I-VI，与本申请权利要求1、7的化合物存在嘧啶环上多处取代基团不同的差别，且对比文件7没有提及选择SecA作为靶点以克服现有抗菌剂的耐药性问题。因此，本领域技术人员由对比文件7公开的内容也无法推断出本申请权利要求1、7通式范围内的所有化合物均具有其说明书中声称的技术效果。
复审请求人于2019年03月13日提交了意见陈述书，同时提交了修改的权利要求书（共5页11项）。相对于复审通知书所针对的权利要求书，本次修改对权利要求1中R1、R3、R4进行了进一步限定，将式X中的Cy限定为三唑基和将式Xa中的Cy限定为三唑或噁二唑环，并对权利要求4、7进行了相应地修改。复审请求人认为：1）对独立权利要求的修改大幅地缩小了权利要求的保护范围，修改后的权利要求保护的所有技术方案均能够获得本申请说明书中声称的技术效果，解决本申请要解决的技术问题，并对现有技术作出技术贡献。2）对比文件7没有给出或提及作用机制的任何发现或技术启示，也没有公开或暗示具有通过硫原子与嘧啶连接的三唑或噁二唑基团的化合物以及与其结合的芳基，修改后的权利要求1、7的化合物取得了在抑制SecA方面预料不到的技术效果。
修改后的权利要求1、7如下：
“1. 有效抑制SecA的量的一或多种化合物在制备用于治疗感染的药物中的应用，其中所述化合物具有下式：
其中
Z和W是S；
X和Y是N；
Cy是三唑环；且
R2为卤素；
R1和R3独立地是选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或6元环杂芳基；三唑、噁二唑、卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟基、-CH2OH、-CHR11OH、-CR11R11OH、-NHR11、-NR11R11和-SR11，其中R11是选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或杂芳基；卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸、羧酸根、伯酰胺、-CONHR11、-CONR11R11、-OCONHR11、-NHCOOR11、-OCONR11R11、-NR14COOR11、NHCONHR11、-NR11CONHR11、-NHCONR11R11、-NR14CONR11R11、-CH2OH、-CHR11OH、-CR11R11OH、-COOR11、硫醇、伯胺、-NHR11、-NR11R11、-SR11、-SOR11和-SOOR11；
R4是被取代或未被取代的芳基，其中所述芳基在对位或间位被被取代或未被取代的烷基或卤素取代；或
其中Z、X、Y及R1-R4是如上文对于式X所定义；其中Cy是三唑或噁二唑环；
或其医药学上可接受的盐。
7. 有效抑制SecA的量的一种或多种化合物在制备用于治疗感染的药物中的应 用，其中所述化合物具有下式：
其中
X和Y是N；
D和G是NR7；
A、B、E和F是N；
L、M和J是S；且
R1、R4和R7独立地是不存在或选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、烯基或炔基；卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟基-CH2OH、-CHR17OH、-CR17R17OH、-NHR17、-NR17R17和-SR17，其中R17是不存在或选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、烯基或炔基；卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧酸、羧酸根、伯酰胺、被取代或未被取代的烷氧基；羟基、-CONHR17、-CONR17R17、-OCONHR17、-NHCOOR17、-OCONR17R17、NHCONHR17、-NR14COOR17、-NR14CONHR17、-NHCONR17R17、-NR17CONR17R17、-CH2OH、-CHR17OH、-CR17R17OH、-COOR17、硫醇、伯胺、-NHR17、-NR17R17、-SR17、-SOR17和-SOOR17；
R5和R6是被取代或未被取代的芳基，其中所述芳基在对位或两个间位被被取代或未被取代的烷基或卤素取代；
或其医药学上可接受的盐。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了修改的权利要求书。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定针对的文本为：复审请求人于2014年12月08日进入中国国家阶段时提交的原始国际申请中文译文的说明书第1-117页、说明书附图第1至135页和说明书摘要，以及于2019年03月13日提交的权利要求第1-11项。
2、具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果本领域技术人员根据说明书的记载，在现有技术的基础上，不能预见一项权利要求的部分技术方案能够解决其声称要解决的技术问题，获得预期的技术效果，即存在未对现有技术做出贡献的技术方案，鉴于此，该权利要求不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护有效抑制SecA的量的一或多种化合物在制备用于治疗感染的药物中的应用（具体参见案由部分）。对比文件7公开了化合物I-VI，其具有抗微生物活性，并测定了其对乳酸粪链球菌、鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌B和一种酵母致病菌白色念珠菌的抑制活性（参见第1238页表1、2，左栏倒数第2段）。将具有某种药理活性的化合物用于制备相应的药物是本领域所熟知的，对比文件7相当于公开了化合物I-VI可用于制备治疗微生物感染的药物。
对于权利要求1中化合物是式X化合物时的技术方案，与对比文件7公开的化合物I-VI在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用相比，其区别在于：1）权利要求1的化合物为有效抑制SecA的量，而对比文件7未公开；2）权利要求1与对比文件7的化合物在嘧啶环上各位置的取代基不同：权利要求1的化合物中Z和W是S，而对比文件7的相应基团为O；权利要求1的化合物中Cy是三唑基，而对比文件7的相应基团为苯基；权利要求1的化合物中R2为卤素，而对比文件7中化合物的相应基团为氢；权利要求1的化合物中R4是被取代或未被取代的芳基，而对比文件7中化合物的相应基团为氢、甲基、甲氧基、氯、溴或硝基。类似地，对于权利要求1中化合物是式Xa化合物时的技术方案，与对比文件7公开的化合物I-VI在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用相比，其区别也在于：1）权利要求1的化合物为有效抑制SecA的量，而对比文件7未公开；2）权利要求1与对比文件7的化合物在嘧啶环上各位置的取代基团不同。
本申请说明书第1页背景技术部分记载，由于耐药性的普遍出现，迫切需要发展新的抗微生物剂，尤其是具有新靶点的那些，以便克服耐药性。SecA（一种必不可少的蛋白质易位机构的ATP酶）存在于所有细菌中，负责分泌许多重要蛋白质、重要毒素以及其它毒性因子，且为细菌存活所必需，故SecA可用于发展广谱抗微生物剂的靶点，SecA抑制剂可为潜在抗微生物剂。同时，在本申请说明书第2页第2-3段记载：“对于活性在低或高纳摩尔到低微摩尔范围的新的SecA抑制剂存在需求。因此，本发明的目的是提供活性在低或高纳摩尔到低微摩尔范围的SecA抑制剂以及其制备和使用方法。”可见，本申请声称要解决的技术问题是寻找具有SecA抑制效果的化合物，从而在有效抑制SecA的量用于制备治疗感染的药物。
同时，在本申请说明书中实例5式I-X化合物作为SecA抑制剂中记载了测试抑菌作用的实验方法和相应的测试结果，其结果显示在附图图8中。在图8的表格中记录了本申请SecA抑制剂的编号和类别、结构以及测定结果，其中编号BW-SCA-106-C、BW-SCA-107-C、BW-SCA-112-C、BW-SCA-113-C、BW-SCA-130-C、BW-SCA-138-C、BW-SCA-153-C至BW-SCA-163-C、BW-SCA-167-C、BW-SCA-180-C、BW-SCA-181-C、BW-SCA-182-C、BW-SCA-210-C、BW-SCA-211-C、BW-SCA-213-C、BW-SCA-216-C、BW-SCA-219-C、BW-SCA-220-C、BW-SCA-223-C的化合物落在权利要求1中式X范围内，编号BW-SCA-116-C、BW-SCA- 124-C、BW-SCA-152-C、BW-SCA-135-C的化合物落在权利要求1中式Xa范围内。合议组注意到上述这些落在权利要求1通式范围内的化合物中有些化合物如BW-SCA-152-C、BW-SCA-153-C、BW-SCA-154-C、BW-SCA-157-C、BW-SCA-159-C、BW-SCA-160-C、BW-SCA-163-C、BW-SCA-167-C、BW-SCA-180-C、BW-SCA-181-C、BW-SCA-182-C、BW-SCA-220-C、BW-SCA-223-C的抑菌效果并不理想，其最小抑菌浓度大于100微摩尔，且未标注上限，所述化合物是否具有抑制活性是不确切的。退一步来说，即便所述化合物具有抑制活性，但所述活性也很低，其能否用于治疗感染也是无法预期的，即本领域技术人员无法确定实验结果这些化合物具有治疗感染的活性。由此可见，经本申请说明书中记载的抑菌效果测试证实，权利要求1通式范围内的化合物并不能都达到说明书中声称的抑菌效果。
对于图8中经测试证实达到了本申请说明书中声称的抑菌效果的化合物，如上述列出的BW-SCA-106-C、BW-SCA-107-C、BW-SCA-112-C、BW-SCA-113-C、BW-SCA-130-C、BW-SCA-135-C、BW-SCA-138-C、BW-SCA-155-C、BW-SCA-156-C等等，合议组进一步考察了这些化合物的结构，注意到这些化合物结构中在R3位均为H，R1基本为短链烷基或苯基，而权利要求1中对于R1和R3的定义则包含了大量不同类型的基团，且对于这些基团采用较为上位的概念来定义，如酰基、羧酸、伯酰胺、硫醇、伯胺等，对于烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基等涵盖基团较宽泛的基团定义未加以任何限定，对多个基团冠以“被取代的”，但未说明被何种基团取代和取代基数目。可见，本申请实例5中这些经测试证实具有良好抑菌效果的化合物结构比较相近，从权利要求1的通式范围来看，这些化合物并未分散分布在通式范围内以支撑起通式定义的各个部分。而且，从上述分析的图8中的测试结果来看，即使这些被测试化合物的结构相近，但所具有的活性却相差很大，这也说明此类化合物构效关系密切，结构上的微小改变会引起抑菌效果发生明显变化，因此，本领域技术人员难以预测具体化合物的具体抑菌作用。
上述分析表明：由本申请说明书公开的内容可知，本申请化合物的构效关系密切，取代基的变化会导致活性发生较大变化，甚至无活性，本领域技术人员难以预期权利要求1所包含的所有技术方案都能解决本申请说明书声称的技术问题。
从现有技术来看，如前所述，对比文件7公开了化合物I-VI，其具有抗微生物活性，并测定了其对乳酸粪链球菌等菌的抑制活性，相当于对比文件7公开了化合物I-VI可用于制备治疗微生物感染的药物。但化合物I-VI与本申请权利要求1的化合物存在嘧啶环上多处取代基团不同的差别，且对比文件7没有提及选择SecA作为靶点以克服现有抗菌剂的耐药性问题。因此，本领域技术人员由现有技术公开的内容无法推断出本申请权利要求1通式范围内的所有化合物均具有其说明书中声称的技术效果。
基于上述分析，本领域技术人员由本申请说明书公开的内容以及现有技术难以预见权利要求1中包含的所有技术方案能够获得本申请说明书中声称的技术效果，即权利要求1中存在部分技术方案不能解决本申请声称要解决的技术问题，未对现有技术作出技术贡献，这部分未解决本申请声称要解决的技术问题的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，在此基础上，目前的权利要求1的整个技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-4中均包含了上述不能解决本申请声称要解决的技术问题的技术方案，同上文评述，权利要求2-4中这部分技术方案未对现有技术作出技术贡献，不具有突出的实质性特点和显著的进步，相对于对比文件7也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
同理，对于权利要求7请求保护的技术方案中涉及的式III化合物，在本申请记载了测试抑菌作用的测试结果的说明书附图图8中，仅编号BW-SCA-20-C、BW-SCA-21-C的化合物落在权利要求7中式III范围内，且达到了本申请说明书中声称的 抑菌效果。合议组进一步考察了这两个化合物的结构，注意到这些化合物结构中在R4、R7位均为H，R1为甲基，而权利要求1中对于R1、R4和R7的定义则包含了大量不同类型的基团，且对于这些基团采用较为上位的概念来定义，如酰基、羧酸、伯酰胺、硫醇、伯胺等，对于烷基、烯基、炔基、芳基等涵盖基团较宽泛的基团定义未加以任何限定，对多个基团冠以“被取代的”但未说明被何种基团取代和取代基数目。由于经测试证实具有良好抑菌效果的化合物结构较为相近，并未分散分布在权利要求7通式范围内以支撑起通式定义的各个部分。而且，从上述分析的图8中的测试结果来看，即使这些被测试化合物的结构相近，但所具有的活性却相差很大，这也说明此类化合物构效关系密切，结构上的微小改变会引起抑菌效果发生明显变化，因此，本领域技术人员难以预期权利要求7所包含的所有技术方案都能解决本申请说明书声称的技术问题。从现有技术来看，如前所述，对比文件7公开了化合物I-VI，这些化合物与本申请权利要求7的化合物存在嘧啶环上多处取代基团不同的差别，且对比文件7没有提及选择SecA作为靶点以克服现有抗菌剂的耐药性问题。因此，本领域技术人员由本申请说明书记载的内容和现有技术公开的内容均无法推断出本申请权利要求7通式范围内的所有化合物均具有其说明书中声称的技术效果，即权利要求7中存在部分技术方案不能解决本申请声称要解决的技术问题，未对现有技术作出技术贡献，这部分未解决本申请声称要解决的技术问题的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，在此基础上，目前的权利要求7的整个技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在权利要求1-4和7不具备创造性的情况下，与其相应的权利要求9-11的技术方案中也存在部分技术方案不能解决本申请声称要解决的技术问题，未对现有技术作出技术贡献。因此，权利要求9-11相对于对比文件7也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3、对复审请求人意见的回应
对于复审请求人答复复审通知书时提出的修改后的权利要求1-11具备创造性的理由，合议组认为：如前述分析，在本申请说明书附图8中记载的在权利要求1、7通式范围内且经测试能达到其说明书中声称的抑菌效果的化合物，与权利要求1、7中R1、R4等中定义的部分基团在结构上相差较大，且这些化合物结构比较相近，未分散分布在通式范围内以支撑起通式定义的各个部分，图8中的测试结果也说明此类化合物构效关系密切，结构上的微小改变会引起抑制效果发生明显变化，因此，仅由图8中经测试证实达到了本申请说明书中声称的抑菌效果的化合物，如上述列出的BW-SCA-106-C等，难以推断权利要求1范围内的所有化合物均具有这样的抑制活性，可以以有效抑制SecA的量用于制备治疗感染的药物。对比文件7公开了具有抑菌作用的化合物I-VI，与本申请权利要求1、7的化合物存在嘧啶环上多处取代基团不同的差别，且对比文件7没有提及选择SecA作为靶点以克服现有抗菌剂的耐药性问题。因此，本领域技术人员由对比文件7公开的内容也无法推断出本申请权利要求1、7通式范围内的所有化合物均具有其说明书中声称的技术效果。
基于上述事实、理由和证据，本合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月23日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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