发明创造名称：具有HSP调节活性的1,4-二氢吡啶衍生物
外观设计名称：
决定号：181412
决定日：2019-06-11
委内编号：1F247936
优先权日：2011-11-24
申请（专利）号：201280056976.X
申请日：2012-11-22
复审请求人：里克特吉迪翁公司 里皮达特发展研究及咨询公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：许磊
合议组组长：肖瑛
参审员：樊婵娟
国际分类号：A61K31/4422,C07D211/80,A61P25/28,A61P35/00,A61P5/50,A61P43/00,A61P35/02,A61P17/00,A61P17/02,A61P17/06,A61P25/16,A61K41/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明与最接近现有技术相比虽然存在区别特征，但现有技术给出了将该区别特征应用于该最接近现有技术以解决所要解决技术问题的启示，则认为所要保护的发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280056976.X，名称为“具有HSP调节活性的1,4-二氢吡啶衍生物”的发明专利申请。申请人于2018年07月12日由“里皮达特发展研究及咨询公司”变更为“里克特吉迪翁公司”。本申请的申请日为2012年11月22日，优先权日为2011年11月24日，公开日为2014年08月20日，进入中国国家阶段的日期为2014年05月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月14日发出驳回决定，以本申请权利要求1-10不具备新颖性、权利要求1-24不具备创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为本申请进入中国国际阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书附图1-10、说明书摘要；2016年03月08日提交的说明书第1-341段(即第1-57页)；和2017年07月28日提交的权利要求第1-24。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 由式(I)表示的化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐在制备用于热激蛋白调节的障碍的治疗或预防性治疗的药物或化妆品组合物中的应用，
其中
R1是任选地且独立地被1或2个卤素、直链或支链卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的苯基；呋喃基或噻吩基；
R2和R3独立地是氢或C1-6烷基；
R4是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是氢，-CN，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或者
R4是氢，-CN，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环 通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R6是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
所述热激蛋白调节的障碍选自神经变性疾病、癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病和皮肤障碍病症，其中所述治疗仅影响处于应激下的细胞，同时在治疗过程中，非应激的健康细胞保持基本上未受影响。
2. 根据权利要求1所述的应用，其中在所述式(I)化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐中，
R1是被1或2个卤素、卤代C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是氢，-CN，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或者
R4是氢，-CN，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被 C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R6是C1-6烷基。
3. 根据权利要求1或2所述的应用，其中在所述式(I)化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐中，
R1是被1或2个卤素、卤代C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4和R5独立地是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R6是C1-6烷基。
4. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中在所述式(I)化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐中，
R1是被1或2个卤素、三氟C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4和R5独立地是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-12元任选地苯并稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R6是C1-6烷基。
5. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中所述热激蛋白选自Hsp-70和Hsp-25。
6. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中所述治疗进一步包括，施用至少一种治疗剂，所述至少一种治疗剂选自可用于治疗神经变性疾病、癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病或 皮肤障碍的药剂。
7. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中所述治疗进一步包括，施用至少一种治疗剂，所述至少一种治疗剂选自可用于治疗癌性疾病的药剂。
8. 根据权利要求7所述的应用，其中所述治疗进一步包括，施用至少一种治疗剂，所述至少一种治疗剂选自由植物生物碱组成的可用于治疗癌性疾病的药剂。
9. 根据权利要求8所述的应用，其中所述治疗进一步包括，施用治疗有效量的长春新碱。
10. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中所述治疗进一步包括，与给受试者施用有效量的如上定义的化合物同时地、单独地或顺序地进行热处理。
11. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中所述式(I)化合物选自
1,2,6-三甲基-4-(4-氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
1,2,6-三甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
1,2,6-三甲基-4-(4-甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
1,2,6-三甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
1,2,6-三甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
1,2,6-三甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
1-乙基-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-(2-二甲基氨基乙基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二 氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1,2-二甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1,2,6-三甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
4-(2-氯苯基)-1-甲基-2,6-二-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1,2-二甲基-6-(2-吗啉-4-乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1-甲基-2,6-二-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯四盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(4-三氟甲基苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(3,5-二氟苯基)-1,2,6-三甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
4-(3,5-二氟苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(3,5-二氟苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2,6-二乙基-1-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
1,2,6-三甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸3-异丙基酯5-甲基酯；
2-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-6-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟 -甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
2-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-6-(2-吗啉-1-基-乙基)-4-(4-三氟-甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
1,2,6-三甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸单甲基酯；
1,2,6-三甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸；
1-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯；
2-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
2-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-6-(2-二甲基-氨基-乙基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
1,2-二甲基-6-[2-(1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂环庚三烯-3-基)-乙基]-4-(4-三氟-甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
4-(呋喃-2-基-1,2,6-三甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
1,2,6-三甲基-4-(噻吩-3-基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
1,2-二甲基-6-吡咯烷-1-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-氰基-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
1,2-二甲基-6-哌啶-1-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-(1,2,3,4-四氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-氰基-6-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
12. 根据权利要求11所述的应用，其中所述式(I)化合物选自
2-(2-二甲基氨基乙基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(4-三氟甲基苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(3,5-二氟苯基)-1,2,6-三甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
2,6-二乙基-1-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
2-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
2-氰基-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
2-(1,2,3,4-四氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
13. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中所述式(I)化合物或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐为对映异构富集形式。
14. 式(I)化合物
其中
R1是被1或2个卤素、卤代C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；且
R5是氢，-CN，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；或者
R4是氢，-CN，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；且
R5是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；
R6是C1-6烷基；
和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
15. 根据权利要求14所述的化合物，其中在式(I)中，
R1是被1或2个卤素、卤代C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4和R5独立地是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；且
R6是C1-6烷基；
和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
16. 根据权利要求15所述的化合物，其中在式(I)中，
R1是被1或2个卤素、三氟C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4和R5独立地是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-12元任选地苯并稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；
R6是C1-6烷基；
和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
17. 根据权利要求14所述的化合物，其选自：
6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-(2-二甲基氨基乙基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1,2-二甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二 氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1-甲基-2,6-二-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1,2-二甲基-6-(2-吗啉-4-乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1-甲基-2,6-二-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯四盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(4-三氟甲基苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(3,5-二氟苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(3,5-二氟苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-6-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟-甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
2-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-6-(2-吗啉-1-基-乙基)-4-(4-三氟-甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
2-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
2-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-6-(2-二甲基-氨基-乙基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
1,2-二甲基-6-[2-(1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂环庚三烯-3-基)-乙基]-4-(4-三氟-甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
1,2-二甲基-6-吡咯烷-1-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-氰基-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
1,2-二甲基-6-哌啶-1-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-(1,2,3,4-四氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-氰基-6-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
18. 选自以下的根据权利要求17所述的化合物：
2-(2-二甲基氨基乙基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(4-三氟甲基苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
2-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
2-氰基-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯；
2-(1,2,3,4-四氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
19. 根据权利要求17或18所述的化合物或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐，其为对映异构富集形式。
20. 一种药物和任选化妆品组合物，其包含根据权利要求17-19中的任一项所述的化合物或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的或化妆上可接受的载体和/或赋形剂。
21. 一种药物组合物，其包含与治疗剂混合的根据权利要求17-19中的任一项所述的化合物或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，所述治疗剂可用于治疗神经变性疾病、癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病或皮肤障碍。
22. 根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述治疗进一步包括，施用至少一种治疗剂，所述至少一种治疗剂选自可用于治疗癌性疾病的药剂。
23. 根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述可用于治疗癌性疾病的治疗剂选自植物生物碱。
24. 根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述可用于治疗癌性疾病的治疗剂是长春新碱。”
驳回决定认为：
(1) 对比文件1(CN1128757A，公开日为1996年08月14日)公开了通式(I)的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯及其盐用作药物(参见对比文件1说明书第1页第1段-第2页第4段、第6页第4行、第8页表1化合物9-21)，已经公开了权利要求1所述化合物可治疗神经变性疾病，本领域技术人员无法看出权利要求1中限定的“所述治疗仅影响处于应激下的细胞，同时在治疗过程中，非应激的健康细胞保持基本上未受影响”对请求保护的化合物的制药用途产生了何种影响，因此，权利要求1请求保护的技术方案已被对比文件1公开，不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。对于权利要求1中其他的并列技术方案，权利要求1与对比文件1的区别特征在于：权利要求1限定了二氢吡啶环上不同的取代基结构，还限定了可以为化合物的立体异构体形式，并可以制备成化妆品组合物。但对比文件1公开的通式化合物具有与本申请相同的二氢吡啶骨架，为了丰富活性化合物的种类或者提高化合物的药理活性对结构骨架上的取代基进行变化和调整是本领域的常规技术手段，且本领域技术人员根据本申请说明书无法看出这样的取代基变化给技术方案带来了何种预料不到的技术效果，活性化合物的立体异构体形式也是化合物常见的存在形式，同时在对比文件1公开其化合物的药理活性的基础上，将其制备成化妆品组合物也是本领域技术人员容易想到的。由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1不具备创造性。权利要求14与对比文件1的区别与权利要求1中其他并列方案相同，基于同样的理由，权利要求14也不具备创造性
对比文件2（EP 0330470A2，公开日为1989年02月23日）公开了具有通式(I)结构的1,4-二氢吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐，该通式化合物具有抗肿瘤活性，可制备成抗肿瘤药物（参见对比文件2的权利要求1、12）。权利要求1和14请求保护的技术方案与对比文件2相比，区别特征在于：权利要求1限定了二氢吡啶环上不同的取代基结构，还限定了可以为化合物的立体异构体形式，并可以制备成化妆品组合物。但对比文件2公开的通式化合物具有与本申请相同的二氢吡啶骨架，并对于通式化合物的取代基公开了多种取代类型，基于用对比文件1对权利要求1创造性进行评述的理由，权利要求1和14相对于对比文件2也不具备创造性。
(2)权利要求2-13、15-19的附加技术特征已经被对比文件1公开(参见对比文件1说明书第8页表1化合物14和17)、对所要保护的发明没有影响或者是本领域的常规技术手段，因此，当所引用的权利要求不具备新颖性或创造性时，这些权利要求也不具备创造性。权利要求13、19的附加技术特征限定的均是化合物常见的存在形式，故也不能使所要保护的方案具备创造性。
权利要求20请求保护一种药物或任选化妆品组合物，权利要求21请求保护一种药物组合物。在所要保护的化合物不具备创造性的情况下，将活性成分与合适的载体混合制备药物组合物或化妆品组合物或为了提高药物的治疗活性而加入具有相同药理活性的治疗剂是本领域的常规技术手段，故权利要求20和21也不具备创造性。
权利要求22-24分别对前述权利要求作了进一步限定，对比文件2已经公开了其化合物具有抗肿瘤活性，为了提高治疗活性加入其他抗癌剂是本领域的常规技术手段，而权利要求23-24所记载的是本领域常见的抗癌剂，因此，当所引用权利要求不具备创造性时，这些权利要求也不具备创造性。
(3)驳回决定在其他说明中指出，对比文件3(CN1130505A，公开日为1996年09年11月)公开了通式(I)所示的1-烷基-3，5-二酰基-1，4-二氢吡啶的药物，该药物对钾通道具有选择性调节作用(参见权利要求1-4，说明书第13页表2)，还公开了该化合物可以用来制造用于治疗退化性中枢神经系统疾病的药物(参见说明书第3页第3、5段)；对比文件4(WO 2005097118A1，公开日为2005年10月20日)公开了作为醛固酮受体拮抗剂的通式(I)化合物，并具体公开了一种化合物47(参见说明书第79页，权利要求2，说明书摘要)；公开了所述化合物能用于治疗代谢综合征、糖尿病、神经变性疾病、胃癌等疾病(参见说明书第42-48页)。基于与权利要求1相对于对比文件1相似的评述理由，权利要求1相对于对比文件3和4同样不具备创造性。基于与权利要求1相对于对比文件1相似的评述理由，权利要求2-24相对于对比文件3或4也不具备创造性。其中对比文件3和对比文件4是第四次审查意见通知书中各自独立用于评价创造性的对比文件。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年03月29日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改的权利要求书全文替换页(共24项权利要求)。复审请求人在修改后的权利要求书中仅修改了权利要求1，对其余权利要求未进行修改。修改后的权利要求1如下：
“1. 由式(I)表示的HSP调节化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐在制备用于热激蛋白调节的障碍的治疗或预防性治疗的不影响健康细胞的药物或化妆品组合物中的应用，
其中
R1是任选地且独立地被1或2个卤素、直链或支链卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的苯基；呋喃基或噻吩基；
R2和R3独立地是氢或C1-6烷基；
R4是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是氢，-CN，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或者
R4是氢，-CN，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂 环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R6是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
所述热激蛋白调节的障碍选自神经变性疾病、癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病和皮肤障碍病症，
条件是其中R4和R5中的每一个是C1-6烷基的化合物不用于制备用于神经变性疾病的治疗或预防性治疗的药物组合物。”
复审请求人在本案实质审查过程中曾提交过下面的附件作为证据：
附件1：Giacinto Bagetta等人，“Production of seizures and brain damage in rats by α-dendrotoxin, a selective K channel blocker”, Neurosci Lett., 139(1992),34-40，共7页；
附件2：C. Mourre等人，“Apamin, a blocker of the calcium-activated potassium channel, induces neurodegeneration of Purkinje cells exclusively”, Brain Research, 778(1997), 405-408，共4页；
附件3：Maria Martire, “Pre-synaptic BK channels selectively control glutamate versus GABA release from cortical and hippocampal nerve terminals”, JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, 115,2010,411-422, 共12页；
附件4：Hua Hu等人，“Presynaptic Ca2 -Activated K Channels in Glutamatergic Hippocampal Terminals and Their Role in Spike Repolarization and Regulation of Transmitter Release”, the Journal of Neuroscience, 2001年12月15日，21(24), 9585-9597, 共13页；
附件5：Bo Skaaning Jensen, “BMS-204352: A Potassium Channel Opener Developed for the Treatment of Stroke”, CNS Drug Reviews, 第8卷，第4期，2002，353-360，共8页；
附件6：Valentin K Gribkoff等人，“Voltage-gated cation channel modulators for the treatment of stroke”, Expert Opin. Ivestig, Drugs, 14(5),2005,579-592, 共14页；
附件7：相比5-氟尿嘧啶的抗肿瘤有效性，共1页；
附件8：实施例23化合物对脑血流的影响，共1页；
附件9：对比文件4(WO2005/097118)的国际检索报告、书面意见及该申请说明书第4页，共7页；
附件10：Thomas Unger等人，“Therapeutic perspectives in hypertension: novel means for renin-angiotensin-aldosterone system modulation and emerging device-based approaches”,European Heart Journal, (2011)32, 2739-2747d, 共13页；
附件11：实施例23、24和27对响应体觉刺激的大脑血流的影响，共4页；和
附件12：Qiaoling YU等关于中国请求保护第二制药用途的专利对APPI的问题Q238的答复，共18页。
复审请求人在提出复审请求时还提交了下面的附件作为证据(编号续前)：
附件13:申请人于2013年09月05日提交给国际初审单位的信件，共5页。
复审请求人认为：(1)修改后的权利要求1排除了R4和R5中的每一个是C1-6烷基的化合物用于治疗或预防中枢变性疾病的用途，该类化合物仅制备用于癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病和皮肤病障碍的组合物。对比文件1-4均即未公开所述化合物的所述用途。(2)本发明集中于HSP调节的1，4-二氢吡啶的用途，尤其是用于制备未影响健康细胞的药物或化妆品组合物的用途。对比文件1和3教导取代的2,6-二甲基吡啶适用于通过调节具有高导性钙依赖性通道治疗中枢神经系统疾病或痴呆，但并没有教导其可通过HSP辅调节来在不影响健康细胞的情况下治疗癌性疾病等本发明所述疾病。此外，在本领域中没有结构-活性关系来预测二氢吡啶骨架上的取代基应当如何修饰才能获得本发明所述的有利的HSP调节化合物。再者，对比文件1和3的化合物的体外选择性钾通道阻断活性不是其药物作用的充分条件，在没有体内实验证明存在相反教导的情况下，根据本领域的状态(见附件1-6)，本领域技术人员不会使用钾通道阻断剂或与对比文件1和3类似但取代基不同的化合物来解决潜在的技术问题或预期治疗神经变性疾病中的一些改进或优势。权利要求1-24的技术效果(见说明书第33-34、36-39、41页、第[0272]段第1-3行、实施例56-58、实施例60、图2、4-9、附件13)也不能从对比文件1和3推断出来。因此，权利要求1-24相对于对比文件1和3具备创造性。(3)对比文件2只是提到所述化合物能够抑制抗癌剂从肿瘤细胞提高的分泌，但是这些化合物本身单独不具有抗肿瘤作用(见权利要求12，说明书第2页第3-4和20行，第3页第53-54行)，也没有以结构-活性关系形势教导N-1取代的1，4-二氢吡啶如何改变取代基以获得更好的药理活性，与对比文件2相反，本发明的化合物单独就显示抗癌活性，本发明化合物以不影响健康细胞的形式发挥的预料不到的药理学效果和用途(见说明书第[0325]至[0331]段、第[0048]段第4-5行和第[0331]段第3-4行、第[0272]段倒数第1-2行、实施例59/1和59/2)没有被对比文件2公开或教导，故相对于对比文件2也具备创造性。(4)对比文件4的Ca拮抗剂化合物的目标是醛固酮激活的盐皮质激素受体(见附件10图2和第2744页第3段)，故其化合物适用于治疗心血管疾病，其在癌症治疗领域的教导不会促使本领域技术人员发现本发明所述的以不影响将抗细胞形式发挥作用的HSP调节化合物及所述用途，本发明化合物不是Ca拮抗剂化合物(见说明书第[0272]段)，因此本发明相对于对比文件4也具备创造性。总之，本发明的方案相对于对比文件1-4中的任何一篇均具备新颖性和创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，：①制药用途权利要求要考虑药物、制备、疾病适应症三方面特征，权利要求1限定的“HSP调节活性”不会使其化合物的结构发生改变，限定的“不影响健康细胞”不会使所针对的疾病发生改变。申请人强调的化合物选择性作用于应激、疾病或毒性的细胞中的HSP，对健康非应激细胞没有影响，这是对于化合物作用机理的发现，也不能使其所针对的疾病发生改变。尽管申请人通过放弃式修改排除了2,6-二烷基二氢吡啶治疗神经变性疾病的技术方案，但这仅仅是克服新颖性的缺陷，并不能克服创造性的缺陷。②对比文件公开的内容以其记载为准，对比文件1明确记载了其化合物能够治疗中枢变性疾病，尽管对比文件1未提供药理实验数据证明其治疗活性，但并不妨碍这一事实已被对比文件1客观公开，且对比文件1中的多个具体化合物落入本申请权利要求的范围内。另外，现有技术中BK通道对于神经元兴奋性的影响因其表达位点的不同而具有显著差异，如在海马的锥体细胞中BK通道能够提高神经元的兴奋性，抑制BK通道可降低神经元的兴奋性。可见，申请人提供的证据并不足以证明对比文件1的记载为错误记载或者在本申请的申请日前无法实现。类似的，对于对比文件2和对比文件4，尽管其没有详尽地记载药理实验数据，但这并不妨碍化合物能够治疗癌症以及作为醛固酮受体拮抗剂的化合物用于治疗代谢综合征、糖尿病、神经变性疾病、胃癌等疾病的事实已分别被对比文件2和4以文字记载的形式客观公开。③判断发明是否具备创造性应当在本发明与最接近的现有技术之间进行比较，发明产生的有益的技术效果也应当是由其与最接近现有技术的区别特征带来的。实施例24和27为R4和/或R5为未取代的C1-6烷基、实施例23为R4和/或R5为被取代的C1-6烷基的情形，申请人提供的数据显示这些化合物对大脑血流均没有影响。对比文件公开了权利要求中R4和/或R5为未取代的C1-6烷基时的化合物，R4和/或R5为取代的C1-6烷基构成与对比文件的区别。本申请说明书中记载的以及申请人补充的药理数据也均显示，R4、R5为未取代和取代的烷基时均表现出HSP调节活性和不影响脑血流的性质，可见，本领域技术人员无法看出权利要求14-24对于取代基的结构变化给技术方案带来了预料不到的技术效果。因而，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018 年11 月19 日向复审请求人发出复审通知书，指出：(1)对比文件2公开了具有通式(I)结构的1,4-二氢吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐（参见对比文件2的权利要求1、12，实例2，5，6，9-11，13-17，20-22，25，27，39，41，53，56-57），破坏了权利要求1的新颖性。(2)对比文件1公开了通式(I)的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯及其盐用作药物的用途，所述用途为用于制备治疗中枢神经系统疾病的药物，并公开了所述药物的制备方法(见权利要求1，2，6，说明书第1页第1段-第2页第4段，第2页第11-13行，第3页第8-16行，第6页第4行，表1中化合物4，6，13，14，16，17，20，21)，破坏了权利要求1-6、11-21的创造性；对比文件2公开的具有通式(I)结构的1,4-二氢吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐破坏了权利要求1-24的创造性；对比文件3公开了对钾通道具有选择性调节作用的通式(I)所示的1-烷基-3，5-二酰基-1，4-二氢吡啶药物及该药物的制备方法(参见对比文件3的权利要求1-3，7，说明书第3页第3、5段，第8页第5-7段，第9页第1-3段)，破坏了权利要求1-6、11-21的创造性；对比文件4公开了作为醛固酮受体拮抗剂的通式(I)化合物，并公开了一系列包括化合物47在内的具体化合物(参见说明书第79页，权利要求2，说明书摘要，说明书第42-48页)，破坏了权利要求1-24的创造性。(3) 复审请求人陈述的理由和提交的附件以及所述的本申请说明书记载的内容也不能证明本发明所要保护的方案相对于现有技术具备新颖性和/或创造性。
复审请求人于2019 年02 月28 日提交了意见陈述书和修改的权利要求书全文替换页(共18项权利要求)，复审请求人在修改后的权利要求书中修改了权利要求1-4、11、12、14-18，删除了权利要求7-9和22-24，并相应调整了权利要求的编号和引用关系。修改后的权利要求书如下：
“1. 由式(I)表示的化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐在制备用于热激蛋白调节的障碍的治疗或预防性治疗的不影响健康细胞的药物或化妆品组合物中的应用，
其中
R1是任选地且独立地被1或2个卤素、直链或支链卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的苯基；呋喃基或噻吩基；
R2和R3独立地是氢或C1-6烷基；
R4是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是氢，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或者
R4是氢，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接 且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R6是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
所述热激蛋白调节的障碍选自神经变性疾病、癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病和皮肤障碍病症。
2. 根据权利要求1所述的应用，其中在所述式(I)化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐中，
R1是被1或2个卤素、卤代C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是氢，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或者
R4是氢，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R6是C1-6烷基。
3. 根据权利要求1或2所述的应用，其中在所述式(I)化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐中，
R1是被1或2个卤素、卤代C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或者
R4是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R6是C1-6烷基。
4. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中在所述式(I)化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐中，
R1是被1或2个卤素、三氟C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-12元任选地苯并稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-12元任选地苯并稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或者
R4是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-12元任选地苯并稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-12元任选地苯并稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R6是C1-6烷基。
5. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中所述热激蛋白选自Hsp-70和Hsp-25。
6. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中所述治疗进一步包括，施用至少一种治疗剂，所述至少一种治疗剂选自可用于治疗神经变性疾病、癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病或皮肤障碍的药剂。
7. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中所述治疗进一步包括，与给受试者施用有效量的如上定义的化合物同时地、单独地或顺序地进行热处理。
8. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中所述式(I)化合物选自
6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4- 二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-(2-二甲基氨基乙基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1,2-二甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1-甲基-2,6-二-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1,2-二甲基-6-(2-吗啉-4-乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1-甲基-2,6-二-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯四盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(4-三氟甲基苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(3,5-二氟苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(3,5-二氟苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-6-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟-甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
2-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-6-(2-吗啉-1-基-乙基)-4-(4-三氟-甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
2-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
2-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-6-(2-二甲基-氨基-乙基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
1,2-二甲基-6-[2-(1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂环庚三烯-3-基)-乙基]-4-(4-三氟-甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
1,2-二甲基-6-吡咯烷-1-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1,2-二甲基-6-哌啶-1-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-(1,2,3,4-四氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
9. 根据权利要求8所述的应用，其中所述式(I)化合物选自
2-(2-二甲基氨基乙基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(4-三氟甲基苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
2-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
2-(1,2,3,4-四氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混 合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
10. 根据权利要求1至2任一项所述的应用，其中所述式(I)化合物或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐为对映异构富集形式。
11. 式(I)化合物
其中
R1是被1或2个卤素、卤代C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；且
R5是氢，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；或者
R4是氢，任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；且
R5是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；
R6是C1-6烷基；
和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
12. 根据权利要求11所述的化合物，其中在式(I)中，
R1是被1或2个卤素、卤代C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；且
R5是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；或者
R4是任选地被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；且
R5是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或1-3个C1-6烷氧基取代；且
R6是C1-6烷基；
和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
13. 根据权利要求12所述的化合物，其中在式(I)中，
R1是被1或2个卤素、三氟C1-6烷基取代的苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-12元任选地苯并稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-12元任选地苯并稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或者
R4是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-12元任选地苯并稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是被氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或被5-12元任选地苯并稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R6是C1-6烷基；
和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
14. 根据权利要求11所述的化合物，其选自：
6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-(2-二甲基氨基乙基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1,2-二甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-(4-三氟甲基-苯 基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1-甲基-2,6-二-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1,2-二甲基-6-(2-吗啉-4-乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-1-甲基-2,6-二-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯四盐酸盐；
4-(2-氯苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(4-三氟甲基苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(3,5-二氟苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(3,5-二氟苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-6-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟-甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
2-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-6-(2-吗啉-1-基-乙基)-4-(4-三氟-甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
2-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
2-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-6-(2-二甲基-氨基-乙基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
1,2-二甲基-6-[2-(1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂环庚三烯-3-基)-乙 基]-4-(4-三氟-甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
1,2-二甲基-6-吡咯烷-1-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1,2-二甲基-6-哌啶-1-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
2-(1,2,3,4-四氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
15. 选自以下的根据权利要求14所述的化合物：
2-(2-二甲基氨基乙基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
1-甲基-2,6-二-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
4-(4-三氟甲基苯基)-2,6-二-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯二盐酸盐；
2-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-乙基]-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯富马酸盐；
2-(1,2,3,4-四氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-1,6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯盐酸盐；
或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
16. 根据权利要求14或15所述的化合物或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐，其为对映异构富集形式。
17. 一种药物和任选化妆品组合物，其包含根据权利要求14-16中的任一项所述的化合物或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的或化妆上可接受的载体和/或赋形剂。
18. 一种药物组合物，其包含与治疗剂混合的根据权利要求14-16中的任一项所述的化合物或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，所述治疗剂可用于治疗神经变性疾病、癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病或皮肤障碍。”
复审请求人认为：对比文件1-4公开的化合物的二氢吡啶核心位置的2和6位处的取代模式与本申请不同，且没有给出本发明所述取代模式的教导，本发明所要保护化合物的生物活性在说明书实施例中得到了证实，因此，本发明所要保护的方案具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年02月28日答复复审通知书时提交的修改的权利要求书全文替换页(共18项权利要求)是复审请求人最后一次对申请文件进行的修改，因此，本决定所针对的文本为复审请求人于2019年02月28日提交的权利要求第1-18项和2014年05月20日本申请进入中国国际阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书附图1-10、说明书摘要及2016年03月08日提交的说明书第1-341段(即第1-57页)。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果发明与最接近现有技术相比虽然存在区别特征，但现有技术给出了将该区别特征应用于该最接近现有技术以解决所要解决技术问题的启示，则认为所要保护的发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
本案中，修改后的权利要求1-18仍然不具备创造性，下面将分别相对于不同的对比文件说明本发明方案不具备创造性的理由：
A．相对于对比文件1
对比文件1公开了通式(I)的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯及其盐用作药物的用途，所述用途为用于制备治疗中枢神经系统疾病的药物，并公开了所述药物的制备方法(见权利要求1，2，6，说明书第1页第1段-第2页第4段)
，其中：A代表6至10个碳原子的芳基或吡啶基，它们可以相同或不同方式被硝基、氰基、卤素、三氟甲基或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷硫基任选取代至多3次，R1和R2可相同或不同，且代表3至6个碳原子的环烷基或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其可以相同或不同方式被具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素或被式-NR4R5的基团任选取代至多2次，其中：R4和R5可相同或不同，且表示氢、苄基、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，和R3代表3至6个碳原子的环烷基或代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，其被羟基、苯基或被各自至多具有6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基任选取代；所述药物的制备方法为将所述通式(I)的化合物转换为适宜的给药形式，如果必要的话可以使用常规助剂；所述化合物也可以为生理学可接受的盐、立体异构体的形式存在(见说明书第3页第8-16行)。对比文件1还公开了一些具体的化合物（见表1中化合物4，6，13，14，16，17，20，21)；还公开了其化合物对具有高传导性的钙依赖性钾通道具有选择性调节作用，适宜用于治疗中枢神经系统疾病，特别用于治疗神经元的疾病和用于治疗痴呆和抑郁症（参见说明书第2页第11-13行），可用于制备用于治疗中枢变性疾病的药物，如痴呆的发作(多发梗塞性痴呆(MID)，原发性变性痴呆(PDD)，早老性和老年性阿尔茨海默氏病，HIV痴呆和其它形式的痴呆)，帕金森病或肌萎缩性测索硬化以及多发性硬化（说明书第6页第4行）（即可用于治疗热激蛋白调节的障碍）；除了式(I)化合物外，所述药物制剂也可包括其他药物活性成分(说明书第7页第2-3行)。
权利要求1与对比文件1的区别在于，(1)权利要求1中限定了所述治疗或预防“不影响健康细胞”和(2)化合物取代基的定义有区别。
然而，对于区别(1)而言， “不影响健康细胞”属于治疗特性，如果本领域技术人员根据现有技术的教导能够显而易见地得到本发明所述化合物，该化合物用于所述疾病时，显然也会通过所述机理发挥作用和具有所述治疗属性，因此，该区别(1)不能使所要保护的方案具备创造性。本发明是否具备创造性，关键在于区别(2)是否能使所要保护的发明具备创造性。虽然复审请求人为了克服对比文件1的影响，对化合物的结构进行了限定，排除了R4和R5同时为烷基的化合物用于制备治疗神经变性的疾病的应用，但是，根据本申请说明书的记载，本申请制备的化合物1-12、18、24、27-29、32、35-36和44-45均为R4和R5同时为C1-6烷基的化合物，这些化合物显然具有本发明所述活性(见本申请说明书表2和表3)，在对比文件1公开了与本申请具有相同二氢吡啶骨架的通式化合物且对取代基选择进行了教导的情况下，本领域技术人员对取代基进行选择以对化合物活性进行优化选择，如对相当于本发明R4和R5位置的甲基进行取代，例如选择其被氨基或烷基氨基取代的C1-6烷基取代不需要花费创造性劳动，并且根据说明书公开的内容，这些位置取代基的变化也没有带来预料不到的效果。因此，区别(2)也不能使所要保护的方案具备创造性。综上，本领域技术人员根据对比文件1的教导，在寻求具有更好治疗活性的化合物的过程中对所述通式结构化合物骨架上的取代基进行选择从而得到权利要求1的方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-6、8-9与对比文件1的主要区别实际上仍与权利要求1相同，基于评价权利要求1的理由，这些权利要求也不具备创造性。
权利要求10进一步限定了所述化合物为对映异构体富集形式，该附加技术特征已经被对比文件1公开，故在所引用权利要求不具备创造性的情况下，该进一步限定也不能使所要保护的方案具备创造性。
权利要求11-15分别要求保护通式化合物和具体化合物，它们与对比文件1的区别实际上与权利要求1所述的区别(2)相同，基于评价权利要求1区别(2)的理由，该区别不能使所要保护的方案具备创造性，因此，这些权利要求也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求16进一步限定了所述化合物为对映异构体富集形式，对比文件1给出了所述化合物可以为对映异构体纯的形式的教导，在此基础上得到对应异构体富集形式是显而易见的，因此，在所引用权利要求不具备创造性的情况下，该进一步限定也不能使所要保护的方案具备创造性。
权利要求17和18分别要求保护包含权利要求17-19所述化合物的的药物和任选的化妆品组合物或药物组合物，对比文件1给出了所述化合物可以和可药用载体结合制备成药物组合物的教导，其是否具备创造性，关键仍然在于所要保护的化合物是否具备创造性，故在所要保护化合物相对于对比文件1不具备创造性的情况下，权利要求17和18也不具备创造性。
B．相对于对比文件2
对比文件2公开了具有通式(I)结构的1,4-二氢吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐，该通式化合物具有抗肿瘤活性，可制备成抗肿瘤药物
，
其中，R1为可任选被一个或多个取代基取代的芳基，R2、R3相同或不同，选自烷基、烷氧基羰基，芳氧基羰基……，R4、R5相同或不同，选自H、烷基、羟甲基、氰基、氨基、甲酰基或卤素；R6选自烷基、芳烷基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基（参见对比文件2的权利要求1、12），并公开了一些具体的化合物(见实例2，5，6，9-11，13-17，20-22，25，27，39，41，53，56-57)。还公开了包含所述化合物和适宜的赋形剂的药物组合物(见权利要求12)。
权利要求1与对比文件2的区别与权利要求1与对比文件1的区别相同，即为：(1)权利要求1中限定了所述治疗或预防“不影响健康细胞”，和(2)化合物取代基的定义有区别。如上所述，区别(1)不能使所要保护的方案具备创造性。本发明是否具备创造性，关键在于区别(2)是否能使所要保护的发明具备创造性。然而，本申请方案所涉及的化合物虽然与对比文件2的化合物在取代基选择方面存在一些区别，但该化合物是作为具体方案给出的，在对比文件2公开了与本申请具有相同二氢吡啶骨架的通式化合物，对取代基选择进行了教导，例如指出二氢吡啶环2和6位取代的R4和5可以相同或不同，可以为低级烷基、甲酰基、卤素等(见说明书第1页第43-44行)，且公开的化合物实际上也落在说明书所述本发明通式(I)化合物范围内的情况下，根据本申请说明书记载的内容，2和6位取代的R4和5同时为甲基，或权利要求1所限定的形式，其活性上并没有差异，因此本领域技术人员根据对比文件2的教导，在寻求具有更好治疗活性的化合物的过程中对所述通式结构化合物骨架上的取代基进行选择从而得到权利要求1的方案是显而易见的，故权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-5、8-9与对比文件2的区别实际上与权利要求1相同，基于评价权利要求1的理由，这些权利要求也不具备创造性。
权利要求6-7分别对所述应用中可用的其他治疗剂进行了进一步限定，将具有相同或相似治疗活性的治疗剂联合以获得更好的疗效是本领域的常规手段，且对比文件2也教导了在药物组合物中除所述化合物外和可以包含同时、顺序或单独应用的其他抗癌剂(见权利要求14)，长春新碱、热处理都是本领域常规的抗癌治疗手段，因此，在所引用权利要求不具备创造性的情况下，该进一步限定也不能使所要保护的方案具备创造性，。
权利要求10进一步限定了所述化合物为对映异构体富集形式，对有手性中心的物质的异构体进行拆分并使用活性高的对映异构体富集形式是本领域常规技术手段，在所引用权利要求不具备创造性的情况下，该进一步限定也不能使所要保护的方案具备创造性。
权利要求11与对比文件2的区别在于化合物取代基的定义有区别，即评价权利要求1时所述的区别(2)，基于评价权利要求1的区别(2)的理由，该区别不能使所要保护的方案具备创造性，故权利要求11相对于对比文件2也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求12-15与对比文件2的区别实际上与权利要求11相同，基于评价权利要求11的理由，这些权利要求也不具备创造性。
权利要求16进一步限定了所述化合物为对映异构体富集形式，基于评价权利要求10所述的理由，该进一步限定也不能使所要保护的方案具备创造性。
权利要求17和18分别要求保护包含权利要求14-16所述化合物的的药物和任选的化妆品组合物或药物组合物，对比文件2给出了所述化合物可以和可药用载体结合制备成药物组合物的教导，其是否具备创造性，关键仍然在于所要保护的化合物是否具备创造性，故在所要保护化合物相对于对比文件2不具备创造性的情况下，权利要求17和18也不具备创造性。
C.相对于对比文件3
对比文件3公开了对钾通道具有选择性调节作用的通式(I)所示的1-烷基-3，5-二酰基-1，4-二氢吡啶药物及该药物的制备方法(参见对比文件3的权利要求1-3，7)
，其中R1代表有6到10个碳原子的芳基，该基团可任选地有最多5个相同或不相同的硝基、氰基、卤素或三氟甲基取代基，或是有最多6个碳原子的直链或支链的烷硫基，R2和R3相同或不相同，各代表最多具有8个碳原子的直链或支链的烷基或苯基，或者R2还可代表最多具有8个碳原子的直链或支链烷氧基或苯氧基，R4代表最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基；R1代表苯基，它可任选地最多具有3个相同或不相同的硝基、氰 基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或是甲硫基取代基，R2和R3相同或不相同，各代表最多有4个碳原子的烷基或苯基，或者R2代表最多有4个碳原子的烷氧基或苯氧基，R4代表甲基或乙基；公开了所述化合物可以用来制造用于治疗退化性中枢神经系统疾病的药物，包括：痴呆发作(多发梗塞性痴呆(MID)，原发退化性痴呆(PDD)、早老性和老年性痴呆、艾滋病毒痴呆和其它形式的痴呆症)，帕金森氏病或肌萎缩性脊髓侧索硬化及多发性硬化，还可用于治疗抑郁症和精神病、与神经内分泌失调和神经传递体质分泌失调以及与诸如躁狂等有关的健康问题、免疫系统疾病、与哮喘和尿失禁有关的疾病及心律失常、咽峡炎和糖尿病（参见对比文件3说明书第3页第3、5段）；所述化合物可为对映体纯的化合物(见说明书第8页第5-7段)，所述药物中可以包含可药用赋形剂，也可以含有其他药学活性物质(见说明书第9页第1-3段)。
权利要求1-6、8、11-13与对比文件3相比，区别仍然均主要在于所述二氢吡啶化合物上具体取代基的选择不同，例如对比文件3中的R3没有选择烷氧基，二氢吡啶2位和6位的取代均为甲基。但是，对比文件3教导了R2可以是烷氧基；根据本申请说明书的记载，二氢吡啶的2位和6位同时为烷基如甲基的化合物显然也具有本发明所述活性(见说明书表2)，如前评价本申请相对于对比文件1不具备创造性的理由时所述，在对比文件3公开了与本申请具有相同二氢吡啶骨架的通式化合物且对取代基选择进行了教导的情况下，本领域技术人员根据对比文件3的教导，在寻求具有更好治疗活性的化合物的过程中对所述通式结构化合物骨架上的取代基进行选择从而得到这些权利要求的方案是显而易见的，因此，权利要求1-6、8、11-13不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求9、14-15与对比文件3的区别实际与这些权利要求相同，基于同样的理由，这些权利要求也不具备创造性。
权利要求10和16分别进一步限定了所述化合物为对映异构体富集形式，对比文件3给出了所述化合物可以为对映异构体纯的形式的教导，故在所引用权利要求不具备创造性的情况下，该进一步限定也不能使所要保护的方案具备创造性。
权利要求17和18分别要求保护包含权利要求14-16所述化合物的的药物和任选的化化妆品组合物或药物组合物，如前所述，在所要保护的化合物不具备创造性的情况下，这些权利要求也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
D.相对于对比文件4
对比文件4公开了作为醛固酮受体拮抗剂的通式(I)化合物，并公开了一系列包括化合物47在内的具体化合物(参见说明书第79页，权利要求2，说明书摘要)；还公开了所述化合物能用于治疗代谢综合征、糖尿病、神经变性疾病、胃癌等疾病，是一种低毒安全的化合物(参见说明书第42-48页)。
权利要求1-5、8-9、11-15与对比文件4的区别也仍然主要在于所述二氢吡啶化合物上具体取代基的选择不同，基于上面相对于对比文件1或2或3不具备创造性的理由，权利要求1-5、8-9、11-15相对于对比文件4也不具备创造性。
同样，基于上面对比文件2所述的理由，在所引用权利要求不具备创造性的情况下，权利要求6-7、10、16的进一步限定也不能使所要保护的方案具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
在所要保护的化合物相对于对比文件4不具备创造性的情况下，基于上面对比文件2所述的理由，权利要求17-18的组合物也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：虽然复审请求人为了克服现有技术的影响对权利要求所述化合物的取代基进行了进一步限定，但是，即使现有技术的2和6位均为甲基，也不意味着本领域技术人员不会进行对甲基进行取代以优化其活性的尝试。被取代的烷基如氨基取代的烷基等也是本领域常用的烷基取代基团，且与复审请求人认为的现有技术没有给出如何对二氢吡啶环进行修饰的教导的相反，如前所述，现有技术给出了取代基选择的教导，例如对比文件2教导了二氢吡啶的2和6位可以为低级烷基如乙基或羟基甲基(亦即被取代的烷基)等，本领域技术人员在对比文件1-4给出了相同骨架类似取代的化合物的基础上为了提升化合物活性对其取代基进行选择优化从而得到本发明的方案不需要花费创造性劳动。此外，根据本申请说明书的记载，2位和6位为甲基的化合物如本申请实施例1、11、27等也都具有本发明化合物发挥活性所需的Hsp调节活性，不同取代获得的化合物的活性会有差别也在本领域技术人员意料之中，这种活性的差别不能表明本领域技术人员没有动机对取代基进行选择优化，因此，也没有证据表明本发明所要保护的方案具有任何预料不到的效果。综上，复审请求人陈述的理由也不能证明本发明的权利要求1-18具备创造性。
基于上述事实和理由，本案合议组做出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017 年12 月14 日对本申请作出的驳回决定。
复审请求人如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,可自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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