发明创造名称：用于预防或治疗以成纤维细胞异常增殖及细胞外基质沉积为特征的疾病、病状或病程的组合物和方法
外观设计名称：
决定号：180767
决定日：2019-06-11
委内编号：1F240313
优先权日：2011-04-12
申请（专利）号：201280027012.2
申请日：2012-04-12
复审请求人：莫伊莱麦屈克斯公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：赵彦豪
合议组组长：潘爱群
参审员：周洋
国际分类号：A61K38/17,A61K38/39,A61K39/395,A61K38/21,A61P11/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款，第22条第3款
决定要点：现有技术已经公开了所要求保护的技术方案的全部技术特征，且现有技术所公开的技术方案与所要求保护的技术方案属于同一技术领域，并能产生相同的技术效果，则该技术方案不具备新颖性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280027012.2，名称为“用于预防或治疗以成纤维细胞异常增殖及细胞外基质沉积为特征的疾病、病状或病程的组合物和方法”的发明专利申请。申请人为莫伊莱麦屈克斯公司。本申请的申请日为2012年04月12日，优先权日为2011年04月12日，公开日为2015年01月21日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年09月07日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-21不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2013年12月02日提交的说明书摘要、摘要附图、说明书附图图1-2,4-9,11-25、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2014年01月10日提交的说明书附图图3,10；2014年02月11日提交的说明书第1-733段；2017年04月13日提交的权利要求第1-21项。 驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种药物组合物在制造药物中的用途，所述药物被配制成通过吸入递送至受试者的肺组织以用于治疗发展为肺功能丧失的肺组织损伤，肺损伤包括以下中的一者或多者：与正常健康对照受试者相比，在肺间质中细胞外基质蛋白异常沉积，其中，所述细胞外基质蛋白是胶原蛋白；在所述肺中异常促进成纤维细胞增殖；在所述肺中异常诱导肌成纤维细胞分化，和/或异常促进肌成纤维细胞附着到细胞外基质，
其中，所述药物组合物包括治疗量的氨基酸序列为YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO:1)的多肽或其功能等同物，和其药学上可接受的载体，
其中，所述功能等同物为氨基酸序列为FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO:3)的多肽；或氨基酸序列为KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO:4)的多肽；或氨基酸序列为YARAAARQARAKALARQLAVA(SEQ ID NO:5)的多肽；或氨基酸序列为YARAAARQARAKALARQLGVA(SEQ ID NO:6)的多肽；或氨基酸序列为HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA(SEQ ID NO:7)的多肽，并且
其中，与对照赋形剂相比，所述治疗量对减少以下中的一者或多者是有效的：
(1)所述肺中纤维化病灶的形成；
(2)所述肺中胶原蛋白积累；或
(3)所述肺中胶原蛋白沉积的发展。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤是辐射诱导的纤维化。
3. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤是特发性肺纤维化。
4. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤由施用 博莱霉素引起。
5. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤由变态反应、环境颗粒物吸入、吸烟、细菌性感染、病毒性感染、对受治疗者肺部的机械损伤、肺移植排斥、自体免疫性疾病、遗传性疾病或其组合引起。
6. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤包括所述肺组织中的炎症。
7. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述炎症是急性炎症或慢性炎症。
8. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述炎症由选自肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-1β(IL-1β)的至少一种细胞因子介导。
9. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤包括与正常健康对照受试者的组织中促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶2(MK2)或促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶3(MK3)的活性相比所述组织中促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶2(MK2)或促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶3(MK3)的异常活性。
10. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物进一步包括至少一种额外的治疗剂。
11. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述额外的治疗剂是选自纯化牛V型胶原蛋白、IL-13受体拮抗剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、双重内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、抗CTGF单克隆抗体、内皮素受体拮抗剂、AB0024、赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)单克隆抗体、c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂、吡非尼酮、IFN-γ1b、抗全部三种TGF-β亚型的泛中和性IgG4人抗体、TGF-β活化抑制剂、重组人Pentraxin-2蛋白质(rhPTX-2)、双特异性IL-4/IL-13抗体、靶向整合素αvβ6的人源化单克隆抗体、N-乙酰半胱氨酸、西地那非、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂和其组合所组成的组。
12. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述额外的治疗 剂是选自由泼尼松、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氟替卡松糠酸酯和其组合所组成的组的糖皮质激素。
13. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述额外的治疗剂是选自由白三烯修饰剂、抗胆碱能支气管扩张剂、短效β2-激动剂和长效β2-激动剂和其组合所组成的组的支气管扩张剂。
14. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述额外的治疗剂是镇痛剂。
15. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述额外的治疗剂是抗感染剂。
16. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的载体是选自由控释载体、延迟释放载体、持续释放载体和长期释放载体所组成的组。
17. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物呈干燥粉末的形式。
18. 根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述干燥粉末包括质量中值空气动力学直径(MMAD)为1至5微米的微粒。
19. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗量的药物组合物被配制成通过吸入装置施用，所述吸入装置选自雾化器、计量剂量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)或干粉雾化器。
20. 根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述机械损伤是肺上皮细胞损伤。
21. 根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述肺上皮细胞损伤是以细胞外基质蛋白的异常沉积、异常促进成纤维细胞增殖、异常诱导成纤维细胞群分化成肌成纤维细胞群、异常促进肌成纤维细胞附着到细胞外基质或它们的组合为特征。”
驳回决定指出：权利要求1-21不具备创造性。权利要求1要求保护一种药物组合物在制造药物中的用途，对比文件1（US20100158968A1，2010-06-24，参见权利要求1-17、表1、表4、说明书200-201段）公开了一种用于治疗炎性病症的激酶抑制组合物（即相当于公开了药物组合物在制造药物中的用途），所述病症的病理生理学包括炎性细胞因子表达，所述组合物包含治疗有效量的治疗抑制剂肽，所述治疗有效量的治疗抑制剂肽抑制至少一种激酶，所述治疗抑制剂肽包含第一结构域和第二结构域，其中所述第一结构域包含蛋白质转导结构域并位于第二结构域的近侧，其中所述第二结构域包含治疗结构域并位于第一结构域的近侧；和药学上可接受的载体，其中所述组合物直接或间接降低至少一种炎性细胞因子的表达。组合物可通过吸入或吹入（即通过嘴或通过鼻）或直肠来全身给予（参见说明书第0122段）（即公开了所述组合物被配制成通过吸入递送至所述受试者的肺组织）。所述治疗抑制剂肽为与SEQ ID NO：11所示的肽YARAAARQARAKALARQLGVAA（即本申请SEQ ID NO：1）具有基本同一性。所述多肽包含至少一种变体，所述变体与SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13和SEQ ID NO：15中的至少一个有至少90%同一性，并抑制TNF-α、IL-1β、IL-6分泌。其中SEQ ID NO：12即与本申请权利要求1中的SEQ ID NO：3所示的功能等同物相同、SEQ ID NO：15即与本申请权利要求1中的SEQ ID NO：4所示的功能等同物相同。对比文件1还公开了细胞渗透性肽结构域有WLRRIKA、WLRRIKAWLRRIKA、YGRKKRRQRRR、YARAAARQARA、WLRRIKAWLRRI，治疗结构域为KALARQLGVAA、KALNRQLAVAA、KALNRQLGVA。炎性病症可以是特发性肺纤维化或间质性纤维化。权利要求1与对比文件1的区别技术特征为：1）本申请权利要求1限定肺损伤包括以下中的一者或多者：与正常健康对照受试者相比，在肺间质中细胞外基质蛋白异常沉积，其中，所述细胞外基质蛋白是胶原蛋白；在所述肺中异常促进成纤维细胞增殖；在所述肺中异常诱导肌成纤维细胞分化，和/或异常促进肌成纤维细胞附着到细胞外基质；而对比文件1公开了用于治疗特发性肺纤维化或间质性纤维化；2）本申请权利要求1限定了功能等同物还可以为SEQ ID NO：5-7所示的多肽；3）本申请权利要求1限定于对照赋形剂相比，所述治疗量对减少以下中的一者或多者是有效的：（1）所述肺中纤维化病灶的形成；（2）所述肺中胶原蛋白积累；（3）所述肺中胶原蛋白沉积的发展。对于区别技术特征1），对比文件1公开了所述组合物能够用于抑制促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2，所述炎性病状选自如哮喘、肺的特发性肺纤维化、心内肌纤维化、间质纤维化等等，而通过本申请说明书记载的内容以及公知常识可知组织纤维化如肺的特发性肺纤维化包括了肺间质中胶原蛋白异常沉积、异常成纤维细胞增殖以及异常肌成纤维细胞分化和或附着到细胞外基质，即基于对比文件1公开了的内容，本领域技术人员容易想到可以制备含肽YARAAARQARAKALARQLGVAA激酶抑制剂组合物，并且所述组合物可以用于治疗涉及异常成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积的纤维化疾病如特发性肺纤维化或间质性纤维化（间质性肺病），且本领域技术人员通过对治疗过程中如特发性肺纤维化的表型如是否有胶原蛋白异常沉积等进行简单的验证即可获知对比文件1的组合物也能够抑制如胶原蛋白异常沉积等肺损伤的表型，而治疗量为针对疾病的有效量是公知常识；对于区别技术特征2），对比文件1公开了多种转导结构域（细胞渗透性肽结构域）和治疗结构域，本领域技术人员在其公开的结构域如FAKLAARLYRKA基础上结合其公开的治疗结构域KALARQLGVAA以及FAKLAARLYRKALARQLGVAA容易想到也可以选择FAKLAARLYR作为细胞渗透性肽结构域，同理也容易想到选择KAFALAARLYR作为细胞渗透性肽结构域，而结构域HRRIKAWLKKI也仅是常规选择，并未带来意料不到的技术效果；对于治疗结构域，对比文件1公开了治疗结构域可以为KALARQLGVAA，且公开了可以对其中的G进行替换为A（参见第333段），因此本领域技术人员容易获得KALARQLAVAA，对比文件1还公开了可以将KALARQLGVAA进行替换和截断（参见表1），综上，本领域技术人员容易获得截断和或替换的结构域，即容易获得KALARQLAVA、KALARQLGVA；即结合对比文件1公开的上述内容以及本领域公知的可对多肽的氨基酸残基进行保守性替换的公知常识，本领域技术人员容易获得本申请SEQ ID NO：5-7所示的功能等同物，其并未带来预料不到的技术效果。在治疗时使用有效量的治疗抑制剂肽治疗如肺的特发性肺纤维化必然会导致异常成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积的减少。对于区别技术特征3），如前所述，在对比文件1公开了组合物可以治疗涉及异常成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积的纤维化疾病如特发性肺纤维化或间质性纤维化的基础上，本领域技术人员通过常规手段即可确定所述组合物是否可以抑制肺纤维化病灶的形成以及是否可以减少胶原蛋白积累和或沉淀的发展以达到治疗纤维化疾病的效果，对治疗机理的限定并未使得SEQ ID NO：1所示的多肽用于治疗与对比文件1不同的疾病，即SEQ ID NO：1所示的多肽仍然是用于治疗肺的特发性肺纤维化。因此在对比文件1的基础上结合公知常识得到权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-3分别引用了权利要求1，并分别作了进一步限定，对比文件1公开了炎性病症可以是特发性肺纤维化、间质性纤维化，并且对本领域技术人员来说肺间质性纤维化是常见的间质性纤维化疾病类型；纤维化的诱因中包括多种，而辐射诱导的纤维化仅是常规选择，并未带来意料不到的技术效果。因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求4-5分别引用了权利要求1，并作了进一步限定，对本领域技术人员来说博莱霉素可以引发肺纤维化是容易想到的，且具体的肺纤维化的诱因如变态反应、细菌性感染等等也仅是常见的肺纤维化的诱因，其并未带来意料不到的技术效果。因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求4-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求6-8分别引用了权利要求1，并分别作了进一步限定，对比文件1公开了疾病是炎性病症，且公开了（参见说明书第67-68段）炎性病症可以是急性炎症或慢性炎症，且公开了（参见权利要求10-12、18）炎症为IL-6、TNFα和IL-1β中的至少一种介导。因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求6-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求9引用了权利要求1，并作了进一步限定，对比文件1（参见权利要求14-15及实施例1-2、5）公开了激酶抑制剂肽会抑制MK2的活性，即相当于公开了权利要求9的附加技术特征。因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求10-15直接或间接引用了权利要求1，并分别作了进一步限定，对比文件1（参见说明书第285段）公开了在激酶抑制组合物中可以包括其他治疗剂，而根据不同的病情选择不同的治疗剂如纯化牛V型胶原蛋白、泼尼松、白三烯修饰剂、镇痛剂、抗感染剂等仅是常规选择，并未带来意料不到的技术效果。因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求10-15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求16-19分别直接或间接引用了权利要求1，并分别作了进一步限定，对本领域技术人员来说在药物组合物中选择控释载体、延迟释放载体、持续释放载体和长期释放载体仅是常规选择；而且药物组合物选择干燥粉末形式也是容易想到的，具体的干燥粉末的参数也是常规选择，并未带来意料不到的技术效果；对比文件1公开了可以采用吸入的方式给药，因此具体的吸入装置如雾化器、计量剂量吸入器、干粉吸入器或干粉雾化器等仅是常规选择。因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求16-19也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求20-21分别直接或间接引用了权利要求5，并分别作了进一步限定，对比文件1公开了可以用于肺纤维化，而本领域技术人员公知纤维化与上皮细胞（损伤）相关，且纤维化与细胞外基质蛋白的异常沉积、异常促进成纤维细胞的增殖等相关。因此在权利要求5不具备创造性的基础上，权利要求20-21也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人莫伊莱麦屈克斯公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2017年12月15日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书。复审请求人认为: 本发明涉及利用SEQ ID NO:1的新发现的性质的用途发明，并且产生了意想不到的技术效果。所述性质为“（1）所述肺中纤维化病灶的形成；（2）所述肺中胶原蛋白积累；或（3）所述肺中胶原蛋白沉积的发展”。申请人还认为，用途涉及对肺组织损伤的特定症状而不是特定疾病的治疗，并且这样的症状不应被视为对治疗机制的限定。对比文件1仅公开了用于在治疗特发性肺纤维化或间质性纤维化在内的炎性疾病或抑制IL-6表达的用途，对上述症状没有提及，更不用说治疗上述症状了。抑制IL-6表达来治疗包括特发性肺纤维化或间质性纤维化在内的炎性疾病不一定会导致如本发明所述的对肺组织损伤的特定症状的治疗。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种药物组合物在制造药物中的用途，所述药物被配制成通过吸入递送至受试者的肺组织以用于减少发展为肺功能丧失的肺组织损伤的以下中的一者或多者：（1）所述肺中纤维化病灶的形成；（2）所述肺中胶原蛋白积累；或（3）所述肺中胶原蛋白沉积的发展，肺损伤包括以下中的一者或多者：与正常健康对照受试者相比，在肺间质中细胞外基质蛋白异常沉积，其中，所述细胞外基质蛋白是胶原蛋白；在所述肺中异常促进成纤维细胞增殖；在所述肺中异常诱导肌成纤维细胞分化，和/或异常促进肌成纤维细胞附着到细胞外基质，
其中，所述药物组合物包括治疗量的氨基酸序列为YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO:1)的多肽或其功能等同物，和其药学上可接受的载体，
其中，所述功能等同物为氨基酸序列为FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3)的多肽；或氨基酸序列为KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 4)的多肽；或氨基酸序列为YARAAARQARAKALARQLAVA (SEQ ID NO: 5)的多肽；或氨基酸序列为YARAAARQARAKALARQLGVA (SEQ ID NO: 6) 的多肽；或氨基酸序列为HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 7)的多肽，并且
其中，与对照赋形剂相比，所述治疗量对减少以下中的一者或多者是有效的：
（1）所述肺中纤维化病灶的形成；
（2）所述肺中胶原蛋白积累；或
（3）所述肺中胶原蛋白沉积的发展。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤是辐射诱导的纤维化。
3. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤是特发性肺纤维化。
4. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤由施用博莱霉素引起。
5. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤由变态反应、环境颗粒物吸入、吸烟、细菌性感染、病毒性感染、对受试者肺部的机械损伤、肺移植排斥、自体免疫性疾病、遗传性疾病或其组合引起。
6. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤包括所述肺组织中的炎症。
7. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述炎症是急性炎症或慢性炎症。
8. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述炎症由选自肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6)和白细胞介素-1β (IL-1β)的至少一种细胞因子介导。
9. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺损伤包括与正常健康对照受试者的组织中促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶2 (MK2)或促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶3 (MK3)的活性相比所述组织中促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶2 (MK2)或促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶3 (MK3)的异常活性。
10. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物进一步包括至少一种额外的治疗剂。
11. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述额外的治疗剂是选自纯化牛V型胶原蛋白、IL-13受体拮抗剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、双重内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、抗CTGF单克隆抗体、内皮素受体拮抗剂、AB0024、赖氨酰氧化酶样2 (LOXL2)单克隆抗体、c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂、吡非尼酮、IFN-γ1b、抗全部三种TGF-β同种型的泛中和性IgG4人抗体、TGF-β活化抑制剂、重组人Pentraxin-2蛋白质(rhPTX-2)、双特异性IL-4/IL-13抗体、靶向整合素αvβ6的人源化单克隆抗体、N-乙酰半胱氨酸、西地那非、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂和其组合所组成的组。
12. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述额外的治疗剂是选自由泼尼松、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氟替卡松糠酸酯和其组合所组成的组的糖皮质激素。
13. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述额外的治疗剂是选自由白三烯修饰剂、抗胆碱能支气管扩张剂、短效β2-激动剂和长效β2-激动剂和其组合所组成的组的支气管扩张剂。
14. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述额外的治疗剂是镇痛剂。
15. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述额外的治疗剂是抗感染剂。
16. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的载体是选自由控释载体、延迟释放载体、持续释放载体和长期释放载体所组成的组。
17. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物呈干燥粉末的形式。
18. 根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述干燥粉末包括质量中值空气动力学直径(MMAD)为1至5微米的微粒。
19. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗量的药物组合物被配制成通过吸入装置施用，所述吸入装置选自雾化器、计量剂量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)或干粉雾化器。
20. 根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述机械损伤是肺上皮细胞损伤。
21. 根据权利要求20所述的用途，其特征在于，所述肺上皮细胞损伤是以细胞外基质蛋白的异常沉积、异常促进成纤维细胞增殖、异常诱导成纤维细胞群分化成肌成纤维细胞群、异常促进肌成纤维细胞附着到细胞外基质或它们的组合为特征。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年01月08日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：对比文件1公开了SEQ ID NO：1能够用于治疗特发性肺纤维化或间质性纤维化等炎性病症，虽然其实施例仅验证了细胞水平上上述多肽能够抑制IL-6，但本领域技术人员能够基于对比文件1公开的内容有动机使用上述多肽来治疗特发性肺纤维化或间质性纤维化，并能够通过常规手段确定所述多肽能够改善的上述疾病的具体症状或表型，本申请限定的表型是容易获得的。对比文件1研究了SEQ ID NO：1所示多肽的分子机理，而本申请权利要求限定的减少肺中纤维化病灶的形成等属于对疾病症状或表型的限定，即对比文件1和本申请的研究“水平”并不等同，加之两者治疗的疾病也相同，本领域技术人员能够基于对比文件1结合常用技术手段获得本申请限定的肺损伤的表型，因此本申请相对于对比文件1是显而易见的，并未获得预料不到的技术效果，其并未发现SEQ ID NO：1的新性质。另外，本领域公知炎症与纤维化密切相关，纤维化可以由炎症引发，因此在对比文件1公开SEQ ID NO：1能够治疗炎性病症特发性肺纤维化的基础上，本领域技术人员也能够合理预期其能够减少特发性肺纤维化中的纤维化病灶的形成等症状 ，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月14日向复审请求人发出复审通知书，指出：请求人于2017年12月15日提交的新的权利要求1请求保护一种药物组合物在制造药物中的用途。对比文件1（US 20100158968A1,2010-06-24，参见权利要求1-17、表1、表4、说明书第31-108段，第200-201段）可见，其公开了一种用于治疗包括特发性肺纤维化在内的纤维化相关病症、包括但不限于哮喘、自身免疫性疾病、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、炎性肠病(IBD)、 盆腔炎(PID)、再灌注损伤、类风湿性关节炎、脉管炎和高敏感性引起的各个组织的急性或慢性炎性病症等的激酶抑制组合物，及其药学上可接受的载体。组合物可通过吸入或吹入（即通过嘴或通过鼻）或直肠来全身给予（参见说明书第0122段）（即公开了所述组合物被配制成通过吸入递送至所述受试者的肺组织）。所述治疗抑制剂肽为与SEQ ID NO：11所示的肽YARAAARQARAKALARQLGVAA（即本申请SEQ ID NO：1）具有基本同一性。所述多肽包含至少一种变体，所述变体与SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13和SEQ ID NO：15中的至少一个有至少90%同一性。其中SEQ ID NO：12即与本申请权利要求1中的SEQ ID NO：3所示的功能等同物相同、SEQ ID NO：15即与本申请权利要求1中的SEQ ID NO：4所示的功能等同物相同。具体的，对比文件1所述的组合物通过抑制MK2及MK3的异常活性，直接或间接降低IL-6、TNFα和IL-1β中的至少一种，可以治疗包括但不限于选自以下的至少一种病症：哮喘、强直性脊柱炎、狼疮、银屑病、硬皮病、变性关节炎、间质纤维化、多发性硬化、胰和肺的囊性纤维化、注射性纤维化、心内膜心肌纤维化、肺的特发性肺纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、肾原性系统性纤维化等。根据申请文件的记载可知，与“（1）所述肺中纤维化病灶的形成；（2）所述肺中胶原蛋白积累；或（3）所述肺中胶原蛋白沉积的发展”相关联的疾病包括特发性肺纤维化、自体免疫性疾病等。因此，权利要求1中所述病症对应的疾病特发性肺纤维化以及自体免疫性疾病的技术方案已经在对比文件1中公开了，而且当权利要求1中涉及的所述药物组合物包括氨基酸序列为SEQ ID NO:1,3,4的多肽时，权利要求1涉及的该部分技术方案的全部技术特征被对比文件1公开，且对比文件1所公开的技术方案与该权利要求所要求保护的该部分技术方案属于同一技术领域，并能产生相同的技术效果，因此该权利要求1所要求保护的技术方案不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。同理，权利要求3，5-9所要求保护的技术方案也被对比文件1所公开，两者属于同一技术领域，并能产生相同的技术效果，因此该权利要求3，5-9所要求保护的技术方案不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。当权利要求1涉及的所述药物组合物包括氨基酸序列为SEQ ID NO:5-7的多肽时，由于SEQ ID NO:5-7与对比文件1中SEQ ID NO：11所示的肽YARAAARQARAKALARQLGVAA（即本申请SEQ ID NO：1）具有基本同一性，进一步而言，对比文件1公开了多种转导结构域（细胞渗透性肽结构域）和治疗结构域，其中转导结构域与氨基酸序列WLRRIKA、WLRRIKAWLRRIKA、YGRKKRRQRRR、YARAAARQARA、WLRRIKAWLRRI等序列具有基本同一性，由此可见结构域HRRIKAWLKKI也仅是常规选择，并未带来意料不到的技术效果；其中治疗结构域与KALARQLGVAA、KALNRQLAVAA、KALNRQLGVA等序列具有基本同一性，更具体地，可对其中的G进行替换为A（参见对比文件1第333段），因此本领域技术人员容易获得KALARQLAVAA，对比文件1还公开了可以将KALARQLGVAA进行替换和截断（参见表1），因而本领域技术人员容易获得截断和或替换的结构域，即容易获得KALARQLAVA、KALARQLGVA；因此结合对比文件1公开的上述内容以及本领域公知的可对多肽的氨基酸残基进行保守性替换的公知常识，本领域技术人员容易获得包括本申请SEQ ID NO：5-7所示的序列（即与对比文件1记载的SEQ ID NO：11所示的肽YARAAARQARAKALARQLGVAA（即本申请SEQ ID NO：1）具有基本同一性的组合物）的多肽的组合物，且对比文件1公开的包含上述具有基本同一性的多肽的组合物都具有制备治疗特发性肺纤维化等药物的用途，因此本领域技术人员可以根据对比文件1的公开的内容获得启示从而制备出包括治疗量的氨基酸序列为SEQ ID NO：5-7的多肽，并制备成治疗特发性肺纤维化等疾病药物，从而获得与权利要求1相同的技术方案，因此当权利要求1涉及的所述药物组合物包括氨基酸序列为SEQ ID NO:5-7的多肽时，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2,4限定的辐射诱导的肺组织纤维化和博莱霉素引起的肺损伤，虽然没有被对比文件1直接公开，但是由于对比文件1公开了与本申请相同的包括SEQ ID NO:1，3,4的多肽的组合物，也可以在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段获得与本申请相同的包括SEQ ID NO:5-7的多肽的组合物，同时对比文件1记载了包括上述结构相同或相似的多肽的组合物在纤维化病症类上的治疗作用，因此本领域技术人员有动机在有限的试验内对辐射诱导的肺组织纤维化和博莱霉素引起纤维化从而引起肺损伤进行相应效果的研究，从而获得与权利要求2,4相同的技术方案，因此在其引用的权利要求不具备新颖性/创造性的基础上，权利要求2,4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求10-15直接或间接引用了权利要求1，并分别作了进一步限定其他治疗剂，对比文件1（参见说明书第285段）公开了在激酶抑制组合物中可以包括其他治疗剂，而根据不同的病情选择不同的治疗剂如纯化牛V型胶原蛋白、泼尼松、白三烯修饰剂、镇痛剂、抗感染剂等仅是常规选择，并未带来意料不到的技术效果。因此在其引用的权利要求不具备新颖性/创造性的基础上，权利要求10-15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求16-19分别直接或间接引用了权利要求1，并分别作了进一步限定载体及组合物剂型，对本领域技术人员来说在药物组合物中选择控释载体、延迟释放载体、持续释放载体和长期释放载体仅是常规选择；而且药物组合物选择干燥粉末形式也是容易想到的，具体的干燥粉末的参数也是常规选择，并未带来意料不到的技术效果；对比文件1公开了可以采用吸入的方式给药，因此具体的吸入装置如雾化器、计量剂量吸入器、干粉吸入器或干粉雾化器等仅是常规选择。因此在其引用的权利要求不具备新颖性/创造性的基础上，权利要求16-19也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求20-21分别直接或间接引用了权利要求5，并分别作了进一步限定，对比文件1公开了可以用于肺纤维化，而本领域技术人员公知纤维化与上皮细胞（损伤）相关，且纤维化与细胞外基质蛋白的异常沉积、异常促进成纤维细胞的增殖等相关。因此在在其引用的权利要求不具备新颖性的基础上，权利要求20-21也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年02月28日提交了意见陈述书，并对复审通知书针对的权利要求书进行修改，其修改在于将涉及“所述肺中纤维化病灶的形成”以及“氨基酸序列为YARAAARQARAKALARQLAVA (SEQ ID NO: 5)的多肽；或氨基酸序列为YARAAARQARAKALARQLGVA (SEQ ID NO: 6) 的多肽”的技术方案从权利要求1中删除。 修改后的权利要求书1如下：
“1. 一种药物组合物在制造药物中的用途，所述药物被配制成通过吸入递送至受试者的肺组织以用于减少发展为肺功能丧失的肺组织损伤的以下中的一者或多者：（1）所述肺中胶原蛋白积累；或（2）所述肺中胶原蛋白沉积的发展，肺损伤包括以下中的一者或多者：与正常健康对照受试者相比，在肺间质中细胞外基质蛋白异常沉积，其中，所述细胞外基质蛋白是胶原蛋白；在所述肺中异常促进成纤维细胞增殖；在所述肺中异常诱导肌成纤维细胞分化，和/或异常促进肌成纤维细胞附着到细胞外基质，
其中，所述药物组合物包括治疗量的氨基酸序列为YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO:1)的多肽或其功能等同物，和其药学上可接受的载体，
其中，所述功能等同物为氨基酸序列为FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3)的多肽；或氨基酸序列为KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 4)的多肽；或氨基酸序列为HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 7)的多肽，并且
其中，与对照赋形剂相比，所述治疗量对减少以下中的一者或多者是有效的：
（1）所述肺中胶原蛋白积累；或
（2）所述肺中胶原蛋白沉积的发展。 ”
复审请求人认为：本发明涉及的用途涉及治疗肺组织损伤的特定症状而不是特定疾病。这种要求保护的特定症状不仅属于特发性肺纤维化，而且还属于例如辐射诱导的纤维化或由施用博莱霉素引起的肺损伤。另外，本申请说明书第0016段明确记载了“炎症、血管生成的程度和细胞外基质的沉积量都有助于纤维化病变的最终发展。… 虽然这三个阶段经常顺序地出现，但是在慢性或反复损伤中这些进程并行地起作用，对调控机制提出显著的需求”。据此可知，炎症和细胞外基质的沉积都可以促成纤维化病变的最终发展，但不是纤维化病变的唯一因素。对比文件1和本发明公开了治疗不同症状的不同用途。鉴于对比文件1和本发明公开了治疗不同症状的不同用途，本发明要求保护的用途不应视为已经由对比文件1公开。如本发明实施例1和12中所证明的，由对比文件1所示的MK2的抑制不能被认为公开了减少肺中胶原蛋白积累或肺中胶原蛋白沉积的发展，因为本申请的SEQ ID NO：19抑制高于65％的MK2激酶活性，但不影响TGF-β介导的肌成纤维细胞活化（参见说明书第00598和00648段、表1和图21和23）。从这样的观点来看，本申请权利要求1所要求保护的用途相对于对比文件1而言是出乎意料的。因此，权利要求1-21应被视为涉及对比文件1的新颖性和创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年02月28日提交的权利要求书全文替换页（共2页21项）。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款有关修改的规定。在此基础上，本决定针对的审查文本如下：2019年02月28日提交的权利要求第1-21项、2013年12月02日提交的说明书摘要、摘要附图、说明书附图图1-2,4-9,11-25、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2014年01月10日提交的说明书附图图3,10；2014年02月11日提交的说明书第1-733段。
具体理由的阐述
1）专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定：新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
现有技术已经公开了所要求保护的技术方案的全部技术特征，且现有技术所公开的技术方案与所要求保护的技术方案属于同一技术领域，并能产生相同的技术效果，则该技术方案不具备新颖性。
新修改的权利要求1请求保护一种药物组合物在制造药物中的用途。对比文件1（US20100158968 A1,2010-06-24，参见权利要求1-17、表1、表4、说明书第31-108段，第200-201段）公开了一种用于治疗包括特发性肺纤维化在内的纤维化相关病症、包括但不限于哮喘、自身免疫性疾病、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、炎性肠病(IBD)、 盆腔炎(PID)、再灌注损伤、类风湿性关节炎、脉管炎和高敏感性引起的各个组织的急性或慢性炎性病症等的激酶抑制组合物，及其药学上可接受的载体。组合物可通过吸入或吹入（即通过嘴或通过鼻）或直肠来全身给予（参见说明书第0122段）（即公开了所述组合物被配制成通过吸入递送至所述受试者的肺组织）。所述治疗抑制剂肽可以是SEQ ID NO：11所示的肽YARAAARQARAKALARQLGVAA（即本申请SEQ ID NO：1）。所述多肽包含至少一种变体，所述变体与SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13和SEQ ID NO：15中的至少一个有至少90%同一性。其中SEQ ID NO：12即与本申请权利要求1中的SEQ ID NO：3所示的功能等同物相同、SEQ ID NO：15即与本申请权利要求1中的SEQ ID NO：4所示的功能等同物相同。具体的，对比文件1所述的组合物通过抑制MK2及MK3的异常活性，直接或间接降低IL-6、TNFα和IL-1β中的至少一种，可以治疗包括但不限于选自以下的至少一种病症：哮喘、强直性脊柱炎、狼疮、银屑病、硬皮病、变性关节炎、间质纤维化、多发性硬化、胰和肺的囊性纤维化、注射性纤维化、心内膜心肌纤维化、肺的特发性肺纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、肾原性系统性纤维化等。根据申请文件的记载可知，与“（1）所述肺中胶原蛋白积累；或（2）所述肺中胶原蛋白沉积的发展”相关联的疾病包括特发性肺纤维化、自体免疫性疾病等。因此，虽然权利要求1中限定的是具体症状，但是其对应的疾病与对比文件1是相同的，即权利要求1中所述病症对应的疾病即特发性肺纤维化以及自体免疫性等疾病的技术方案已经在对比文件1中公开了，而且当权利要求1中涉及的所述药物组合物包括氨基酸序列为SEQ ID NO:1,3,4的多肽时，权利要求1涉及的该部分技术方案的全部技术特征被对比文件1公开，且对比文件1所公开的技术方案与该权利要求所要求保护的该部分技术方案属于同一技术领域，并能产生相同的技术效果，因此该权利要求1所要求保护的技术方案不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
同理，权利要求3，5-9所要求保护的技术方案也被对比文件1所公开，两者属于同一技术领域，并能产生相同的技术效果，因此该权利要求3，5-9所要求保护的技术方案不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
2）专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果一项权利要求与一篇对比文件所公开的技术方案之间的区别技术特征是结合本领域常规技术手段容易得到的，则该权利要求相对于上述对比文件与本领域常规技术手段的结合不具备创造性。
当权利要求1涉及的所述药物组合物包括氨基酸序列为SEQ ID NO: 7的多肽时，由于SEQ ID NO: 7与对比文件1中SEQ ID NO：11所示的肽YARAAARQARAKALARQLGVAA（即本申请SEQ ID NO：1）的主要区别在于转导结构域的不同，进一步而言，对比文件1公开了多种转导结构域（细胞渗透性肽结构域）和治疗结构域，其中转导结构域与氨基酸序列WLRRIKA、WLRRIKAWLRRIKA、YGRKKRRQRRR、YARAAARQARA、WLRRIKAWLRRI等序列具有基本同一性，由此可见结构域HRRIKAWLKKI是在对比文件1公开的基础上可以由本领域技术人员作出的常规选择；另外，对比文件1所公开的治疗结构域与KALARQLGVAA、KALNRQLAVAA、KALNRQLGVA等序列具有基本同一性，因此结合对比文件1公开的上述内容以及本领域公知的可对多肽的氨基酸残基进行保守性替换的公知常识，本领域技术人员容易获得包括本申请SEQ ID NO： 7所示的序列的多肽的组合物，且对比文件1公开的包含上述具有基本同一性的多肽的组合物都具有制备治疗特发性肺纤维化等药物的用途，因此本领域技术人员可以根据对比文件1的公开的内容获得启示从而制备出包括治疗量的氨基酸序列为SEQ ID NO：7的多肽，并制备成治疗特发性肺纤维化等疾病的药物，从而获得与权利要求1相同的技术方案，因此当权利要求1涉及的所述药物组合物包括氨基酸序列为SEQ ID NO:7的多肽时，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2,4限定的辐射诱导的肺组织纤维化和博莱霉素引起的肺损伤，虽然没有被对比文件1直接公开，但是由于对比文件1公开了与本申请相同的包括SEQ ID NO:1，3,4的多肽的组合物，也可以在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段获得与本申请相同的包括SEQ ID NO:7的多肽的组合物，同时对比文件1记载了包括上述结构相同或相似的多肽的组合物在纤维化病症类和其他病症引起多种损伤上的治疗作用，因此本领域技术人员有动机在有限的试验内对辐射诱导的肺组织纤维化和博莱霉素施用从而引起肺损伤进行相应效果的研究，从而获得与权利要求2,4相同的技术方案，因此在其引用的权利要求不具备新颖性/创造性的基础上，权利要求2,4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10-15直接或间接引用了权利要求1，并分别作了进一步限定其他治疗剂，对比文件1（参见说明书第285段）公开了在激酶抑制组合物中可以包括其他治疗剂，而根据不同的病情选择不同的治疗剂如纯化牛V型胶原蛋白、泼尼松、白三烯修饰剂、镇痛剂、抗感染剂等仅是常规选择，并未带来意料不到的技术效果。因此在其引用的权利要求不具备新颖性/创造性的基础上，权利要求10-15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16-19分别直接或间接引用了权利要求1，并分别作了进一步限定载体及组合物剂型，对本领域技术人员来说在药物组合物中选择控释载体、延迟释放载体、持续释放载体和长期释放载体仅是常规选择；而且药物组合物选择干燥粉末形式也是容易想到的，具体的干燥粉末的参数也是常规选择，并未带来意料不到的技术效果；对比文件1公开了可以采用吸入的方式给药，因此具体的吸入装置如雾化器、计量剂量吸入器、干粉吸入器或干粉雾化器等仅是常规选择。因此在其引用的权利要求不具备新颖性/创造性的基础上，权利要求16-19也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求20-21分别直接或间接引用了权利要求5，并分别作了进一步限定，对比文件1公开了可以用于肺纤维化，而本领域技术人员公知纤维化与上皮细胞（损伤）相关，且纤维化与细胞外基质蛋白的异常沉积、异常促进成纤维细胞的增殖等相关。因此在在其引用的权利要求不具备新颖性的基础上，权利要求20-21也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：对于涉及药物的制药用途的权利要求，其限定特征包括药物成分、疾病等。根据本申请说明书的描述，如说明书[0694]描述“特发性肺纤维化(IPF)的标志之一是间充质细胞的活化和基质的极度沉积，特别是胶原蛋白”，而且根据权利要求3、5等要求保护的技术方案，可以印证的是上述症状指向的疾病包括了特发性肺纤维化等多种纤维化、免疫性等肺损伤疾病；另外，根据复审请求人在2019年02月28日答复复审通知书时提交的意见陈述书所述，本申请说明书第0016段明确记载了“炎症、血管生成的程度和细胞外基质的沉积量都有助于纤维化病变的最终发展。…。虽然这三个阶段经常顺序地出现，但是在慢性或反复损伤中这些进程并行地起作用，对调控机制提出显著的需求”，通过通读该段前后文，本领域技术人员可以通晓，复审请求人在权利要求1记载的所治疗的“（1）所述肺中胶原蛋白积累；或（2）所述肺中胶原蛋白沉积的发展”，无论是对调控机制还是对特定症状的限定，其实质都是“一种药物组合物在制造药物中的用途，所述药物被配制成通过吸入递送至受试者的肺组织以用于减少发展为肺功能丧失的特发性肺纤维化，辐射诱导的纤维化，施用博莱霉素引起的，自体免疫性疾病、变化反应等引起的多种肺损伤疾病”，也就是说，权利要求1所记载的文字表述指向的疾病仍然包括了特发性肺损伤、自体免疫性疾病等，而对于上述疾病的药物制备用途已经被对比文件1明确公开，即对比文件1记载的所治疗的疾病包括了权利要求1所述疾病的下位概念（特发性肺纤维化、自体免疫性疾病等），所以在相同的物质所治疗疾病相同的情况下，制药用途权利要求没有新颖性，或者如前面评述的理由，区别只在于容易获得的活性成分SEQ ID NO： 7所示的序列的多肽时，权利要求1没有创造性。 也可以说，当对比文件1公开的疾病被包含在本申请权利要求1所述的疾病范围内时，对比文件1所记载的多肽（与本申请记载的药物组合物活性成分相同或相似）对于复审请求人所声称的症状的治疗是自然存在的，区别不过是是否在文字上予以相同表述；但是无论是否在文字上进行相同表述，其技术方案在所治疗疾病的技术特征上是实质相同的。
另外，复审请求人指出的“如本发明实施例1和12中所证明的，由对比文件1所示的MK2的抑制不能被认为公开了减少肺中胶原蛋白积累或肺中胶原蛋白沉积的发展，因为本申请的SEQ ID NO：19抑制高于65％的MK2激酶活性，但不影响TGF-β介导的肌成纤维细胞活化（参见说明书第00598和00648段、表1和图21和23）。从这样的观点来看，本申请权利要求1所要求保护的用途相对于对比文件1而言是出乎意料的”的观点无法被合议组接受，因为本申请记载的权利要求1-21所请求保护的技术方案并没有包含与SEQ ID NO：19相关的技术方案。
综上所述，复审请求人的理由不成立。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年09月07日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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