发明创造名称：一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物、制备方法及其贴剂
外观设计名称：
决定号：181181
决定日：2019-06-10
委内编号：1F257297
优先权日：
申请（专利）号：201410758729.5
申请日：2014-12-10
复审请求人：深圳先进技术研究院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王楠
合议组组长：曾武宗
参审员：沈丽鸰
国际分类号：A61K36/8964，A61K36/9066，A61K36/8994，A61K36/9064，A61K36/8998，A61K9/70，A61P29/00，A61P19/02，A61K35/36，A61K35/32，A61K33/26，A61K31/352，A61K31/196
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果要求保护的发明仅仅是将现有技术中某些已知功效的产品简单地叠加在一起，并且申请文件中也没有证据表明该组合能够取得任何预料不到的技术效果，则该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410758729.5，名称为“一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物、制备方法及其贴剂”的发明专利申请。申请人为深圳先进技术研究院。本申请的申请日为2014年12月10日，公开日为2015年04月29日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月16日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2018年01月15日提交的权利要求第1-8项、申请日2014年12月10日提交的说明书第1-79段、说明书附图图1、说明书摘要和摘要附图。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份数的组分：50～100份由补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏；5～10份大豆异黄酮；和1～5份双氯芬酸钠；所述大豆异黄酮和双氯芬酸钠分散在所述稠膏中。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稠膏由以下方法制得：取川断、熟地各12～15克，补骨脂、淫羊藿、桂枝、赤、白芍各9～12克，制附片6～12克，骨碎补10克，独活、牛膝、知母各9克，苍术6克，威灵仙12克，防风、炙山甲各6～9克，伸筋草20～30克，麻黄3克，松节10～15克；取以上原料放入容器中加水煎煮，取煮液；取炙虎骨、豹骨或熊骨12克放入容器中加水煎煮，取煮液；将上述两种煮液混合，得到补肾祛寒治尪汤，将所述补肾祛寒治尪汤加热蒸发浓缩为60℃下相对密度为1.10～1.15的稠膏备用。
3.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 将5～10份大豆异黄酮和1～5份双氯芬酸钠加入50～100份由补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏中，混合搅拌均匀，制得所述治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述大豆异黄酮和双氯芬酸钠分散在所述稠膏中。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述稠膏由以下方法制得：取川断、熟地各12～15克，补骨脂、淫羊藿、桂枝、赤、白芍各9～12克、制附片6～12克，骨碎补10克，独活、牛膝、知母各9克，苍术6克，威灵仙12克，防风、炙山甲各6～9克，伸筋草20～30克，麻黄3克，松节10～15克；取以上原料放入容器中加水煎煮，取煮液； 取炙虎骨、豹骨或熊骨12克放入容器中加水煎煮，取煮液；将上述两种煮液混合，得到补肾祛寒治尪汤，将所述补肾祛寒治尪汤加热蒸发浓缩为60℃下相对密度为1.10～1.15的稠膏备用。
5.一种贴剂，其特征在于，包括依次层叠的医用压敏胶层、自体发热层、导热层、储药层和保护层，所述导热层的材质为蜂石混合蜡，所述储药层中含有如权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述导热层靠近储药层的一面设有多个凸点，所述凸点内部灌注蜂石混合蜡；所述蜂石混合蜡中，所述蜂蜡和所述石蜡的重量比为(35％～50％):(50％～65％)。
6.如权利要求5所述的贴剂，其特征在于，所述自体发热层含有自发热体，所述自发热体由以下方法制得：将脲、硫脲和聚乙二醇混合制得聚合物固体电解质，将所述聚合物固体电解质与还原铁粉、活性炭物理共混得到所述自发热体。
7.如权利要求5所述的贴剂，其特征在于，所述医用压敏胶层中的压敏胶为聚异丁烯类压敏胶、硅酮类压敏胶、聚丙烯酸树脂类压敏胶和纤维素中的一种或多种。
8.如权利要求5所述的贴剂，其特征在于，所述保护层的材质为聚氯乙烯。”
驳回决定认为：权利要求1请求保护一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物。对比文件1（“补肾祛寒治尪汤”，王玉玺 等，实用中医外科方剂大辞典，中国中医药出版社，第448页，公开日：1993年04月30日）公开了一种补肾祛寒治尪汤，组成：续断12克，补骨脂9克，淫羊藿9克，独活9克，桂枝9克，制附片6-12克，赤芍6克，白芍6克，牛膝9克，苍术6克，威灵仙12克，骨碎补10克，知母9克，防风9克，伸筋草20克，熟地12克，麻黄3克，松节10克，炙山甲6克，炙虎骨9克，主治：尪痹（类风湿性关节炎）（参见第448页右栏补肾祛寒治尪汤）。权利要求1与对比文件1的区别为：权利要求1中补肾祛寒治尪汤经蒸发浓缩制得稠膏，组分还包括分散在该稠膏中的大豆异黄酮和双氯芬酸钠，且限定了各组分的用量比。对比文件2（CN1489996A，公开日：2004年04月21日）公开了双氯芬酸钠临床主要用于治疗类风湿关节炎（参见说明书第1页第2段第1-5行）；对比文件3（“西医对类风湿关节炎及其有关VEGF及BMP-2的研究概述”，中华中医药学会第十六届全国风湿病学术大会论文集，第263-266页，公开日：2012年8月18日）公开大豆异黄酮对成骨细胞的BMP-2表达有显著促进作用（参见第266页左栏第3段第8-10行）。将补肾祛寒治尪汤制成稠膏是本领域的常规技术手段，将具有相同治疗作用的双氯芬酸钠、大豆异黄酮分散在补肾祛寒治尪汤稠膏中共同起效，对于本领域技术人员是显而易见的。并且本领域技术人员可以常规调整各组分的用量。因此，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2中对于赤白芍和炙虎骨用量的调整以及制备方法的限定属于本领域的常规技术手段，因此权利要求2也不具备创造性。权利要求3请求保护一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，基于与权利要求1相同的评述理由，权利要求3也不具备创造性；从属权利要求4中对稠膏制备方法的进一步限定均属于本领域的常规技术手段，因此权利要求4也不具备创造性。驳回决定在其他说明部分指出：权利要求5请求保护一种贴剂，对比文件2公开的是一种双氯芬酸钠贴剂，包括背衬层、药物储库及保护膜（参见权利要求1），对比文件4（CN102824245A，公开日：2012年12月19日）公开了一种含有自发热体（相当于自体发热层）和蜡层（相当于导热层）的自发热贴剂，并且所述蜡层的外侧面上设有多个隆起的圆锥状的粒针（相当于凸点），所述粒针主要由石蜡和蜂蜡混合构成（参见权利要求1，3）。在评述权利要求1的基础上，本领域技术人员在对比文件2和4的启示下，容易想到将该药物组合物制成权利要求5中所述结构的自发热贴剂，且通过常规实验确定蜂石混合蜡的用量比。因此，权利要求5不具备创造性。权利要求6-8中限定的附加技术特征也均属于本领技术人员的常规选择，因此，权利要求6-8也不具备创造性。
申请人深圳先进技术研究院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月01日向专利复审委员会提出了复审请求，并同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共2页8项）。所作修改为：将权1的撰写方式由开放式修改为封闭式，限定了在一定温度下稠膏的浓缩程度；在权利要求3中同样加入了在一定温度下稠膏浓缩程度的限定。复审请求人认为：（1）本申请由补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏的中药制剂作为基础成分，复配大豆异黄酮和双氯芬酸钠（不含其他组分），三者具有协同作用。现有技术中没有公开也没有启示可将上述三种成分组合治疗类风湿性关节炎，对比文件3未提及大豆异黄酮治疗类风湿性关节炎上的应用。（2）药物组分及其含量是一一对应，最终实现其药效效果的，其“起效快、药效好”的技术效果是由药物组合物中特定药物及其特定含量共同决定的。补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏在60℃下的相对密度为1.10-1.15，进一步精确了补肾祛寒治尪汤中各物质的相对含量。（3）对比文件4未公开“导热层和储药层”层叠设置的技术特征，本发明中设置在导热层靠近储药层的一面的多个凸点的作用与对比文件4蜡层外侧面上设置的多个隆起的圆锥状针粒并不相同，蜂蜡和石蜡的用量比例也不是本领域的常规手段。修改后的权利要求1和3如下：
“1.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于，由以下重量份数的组分制成：50～100份由补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏；5～10份大豆异黄酮；和1～5份双氯芬酸钠；所述大豆异黄酮和双氯芬酸钠分散在所述稠膏中，其中，所述补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏在60℃下的相对密度为1.10～1.15。
3.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 将5～10份大豆异黄酮和1～5份双氯芬酸钠加入50～100份由补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏中，混合搅拌均匀，制得所述治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述大豆异黄酮和双氯芬酸钠分散在所述稠膏中，其中，所述补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏在60℃下的相对密度为1.10～1.15。”
经形式审查合格，专利复审委员会于2018年08月07日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1和2分别公开了补肾祛寒治尪汤和双氯芬酸钠能够治疗类风湿性关节炎，对比文件3公开了RA患者晚期可见关节软骨及骨质破坏，而大豆异黄酮对成骨细胞的BMP-2表达有显著促进作用。在对比文件1-3的基础上，将具有治疗疾病的药物联用是本领域的常规选择，并且申请文件中没有记载任何实验数据证明以上三种组分联用具有协同作用；组合物中三种组分的用量以及补肾祛寒治尪汤的稠膏浓缩温度和相对密度属于本领域的常规选择，申请文件中也没有证据表明上述选择能够产生预料不到的技术效果。另外，对比文件2公开的药物储库相当于储药层，对比文件4公开的蜡层相当于导热层，蜡层外侧的石蜡、蜂蜡混合构成的凸点相当于本申请中的凸点，尽管两者记载的作用可能不同，但实质上具有相同的结构必然能达到同样的增加导热层面积和机械压力的作用。蜂蜡和石蜡的用量比也是根据效果容易确定的，申请文件中也没有证据表明其能够产生预料不到的技术效果。因此，复审请求人的意见陈述不具有说服力，坚持原驳回决定。
随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了一种治疗尪痹的补肾祛寒治尪汤（参见对比文件1第448页右栏），权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1中将补肾祛寒治尪汤经蒸发浓缩制得稠膏，并联合使用了分散在该稠膏中的大豆异黄酮和双氯芬酸钠，且限定了各组分的用量比以及所述补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩的操作温度、相对密度。对比文件2公开了双氯芬酸钠临床可用于治疗类风湿关节炎（参见对比文件2说明书第1页第2段第1-5行）；对比文件3公开了大豆异黄酮对成骨细胞的BMP-2表达有显著促进作用；RA患者晚期可见关节软骨及骨质破坏，BMP-2细胞因子具有强大的成骨作用（参见第266页左栏第3段第8-10行、右栏第25-35行），即本领域技术人员容易想到大豆异黄酮可显著促进有利于类风性关节炎治疗的BMP-2的表达。在对比文件1-3的基础上，本领域技术人员将与治疗类风湿性关节炎均相关的上述三种组分联合使用属于本领域的常规选择。并且将补肾祛寒治尪汤经蒸发浓缩制得稠膏、蒸发的温度、浓缩密度，以及组合物中各组分的用量比均是本领域技术人员的常规选择。因此，权利要求1不具备创造性。权利要求3请求保护一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，在评述权利要求1的基础上，将大豆异黄酮和双氯芬酸钠加入到稠膏中，混合搅拌均匀是本领域的常规制备方法。因此，权利要求3不具备创造性。权利要求2和4分别引用权利要求1和3，其中限定的补肾祛寒治尪汤制成稠膏的方法是本领域的常规操作，本领域技术人员将质地坚硬的贵重药材单独煎煮，并对部分药材的用量进行调整属于本领域的常规选择，因此权利要求2和4也不具备创造性。权利要求5请求保护含有权利要求1所述的药物组合物的贴剂，对比文件2公开了一种双氯芬酸钠贴剂，包括背衬层、药物储库及保护膜；对比文件4公开了一种含有自体发热层、导热层、保护层的自发热贴剂（参见权利要求1-3、8）。在评述权利要求1的基础上，本领域技术人员在对比文件2和4的启示下，容易想到将权利要求1所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物制成所述自发热贴剂，各层的层叠次序、石蜡和蜂蜡的重量比，以及导热层上凸点的设置是本领域技术人员的常规选择。因此，权利要求5不具备创造性。权利要求6-8中限定的附加技术特征也均属于本领技术人员的常规选择，因此，权利要求6-8也不具备创造性。
复审请求人于2019年03月27日提交了意见陈述书，并同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共2页7项）。所作修改为：删除权利要求1-4；在权利要求5中加入“所述储药层与人体皮肤接触”的限定，将其作为新的权利要求1；将原权利要求2-4修改为引用权利要求1的从属权利要求；相应修改权利要求5-7的引用关系。复审请求人认为：（1）现有技术中没有公开也没有给出技术启示可将补肾祛寒治尪汤稠膏、大豆异黄酮、双氯芬酸钠相组合治疗类风湿性关节炎，且对比文件3未提及大豆异黄酮在治疗类风湿性关节炎上的应用。（2）对比文件4未公开“导热层和储药层”层叠设置的技术特征，进而不可能在“所述导热层靠近储药层的一面设有多个凸点”，且本发明中设置在导热层靠近储药层的一面的多个凸点的作用与对比文件4蜡层外侧面上设置的多个隆起的圆锥状针粒并不相同，蜂蜡和石蜡的用量比例也不是本领域的常规技术手段。修改后的权利要求1-7如下：
“1.一种贴剂，其特征在于，包括依次层叠的医用压敏胶层、自体发热层、导热层、储药层和保护层，所述导热层的材质为蜂石混合蜡，所述储药层与人体皮肤接触，所述储药层中含有治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述药物组合物由以下重量份数的组分制成：50～100份由补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏；5～10份大豆异黄酮；和1～5份双氯芬酸钠；所述大豆异黄酮和双氯芬酸钠分散在所述稠膏中，其中，所述补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏在60℃下的相对密度为1.10～1.15；所述导热层靠近储药层的一面设有多个凸点，所述凸点内部灌注蜂石混合蜡；所述蜂石混合蜡中，所述蜂蜡和所述石蜡的重量比为(35％～50％):(50％～65％)。
2.如权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述稠膏由以下方法制得：取川断、熟地各12～15克，补骨脂、淫羊藿、桂枝、赤、白芍各9～12克，制附片6～12克，骨碎补10克，独活、牛膝、知母各9克，苍术6克，威灵仙12克，防风、炙山甲各6～9克，伸筋草20～30克，麻黄3克，松节10～15克；取以上原料放入容器中加水煎煮，取煮液；取炙虎骨、豹骨或熊骨12克放入容器中加水煎煮，取煮液；将上述两种煮液混合，得到补肾祛寒治尪汤，将所述补肾祛寒治尪汤加热蒸发浓缩为60℃下相对密度为1.10～1.15的稠膏备用。
3.如权利要求1所述的贴剂，其特征在于，其特征在于，所述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将5～10份大豆异黄酮和1～5份双氯芬酸钠加入50～100份由补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏中，混合搅拌均匀，制得所述治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述大豆异黄酮和双氯芬酸钠分散在所述稠膏中，其中，所述补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏在60℃下的相对密度为1.10～1.15。
4.如权利要求3所述的贴剂，其特征在于，所述稠膏由以下方法制得：取川断、熟地各12～15克，补骨脂、淫羊藿、桂枝、赤、白芍各9～12克，制附片6～12克，骨碎补10克，独活、牛膝、知母各9克，苍术6克，威灵仙12克，防风、炙山甲各6～9克，伸筋草20～30克，麻黄3克，松节10～15克；取以上原料放入容器中加水煎煮，取煮液；取炙虎骨、豹骨或熊骨12克放入容器中加水煎煮，取煮液；将上述两种煮液混合，得到补肾祛寒治尪汤，将所述补肾祛寒治尪汤加热。
5.如权利要求1至4任一项所述的贴剂，其特征在于，所述自体发热层含有自发热体，所述自发热体由以下方法制得：将脲、硫脲和聚乙二醇混合制得聚合物固体电解质，将所述聚合物固体电解质与还原铁粉、活性炭物理共混得到所述自发热体。
6.如权利要求1至4任一项所述的贴剂，其特征在于，所述医用压敏胶层中的压敏胶为聚异丁烯类压敏胶、硅酮类压敏胶、聚丙烯酸树脂类压敏胶和纤维素中的一种或多种。
7.如权利要求1至4任一项所述的贴剂，其特征在于，所述保护层的材质为聚氯乙烯。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出复审决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书的意见陈述的同时，提交了修改的权利要求书（共2页7项），经审查，所述修改符合专利法实施细则第61条第1款的规定以及专利法第33条的规定。因此，本决定所针对的审查文本为：申请日2014年12月10日提交的说明书第1-79段（即第1-9页）、说明书附图图1、说明书摘要、摘要附图和2019年03月27日提交的权利要求第1-7项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果要求保护的发明仅仅是将现有技术中某些已知功效的产品简单地叠加在一起，并且申请文件中也没有证据表明该组合能够取得任何预料不到的技术效果，则该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
本申请中，权利要求1要求保护一种贴剂，其特征在于，包括依次层叠的医用压敏胶层、自体发热层、导热层、储药层和保护层，所述导热层的材质为蜂石混合蜡，所述储药层与人体皮肤接触，所述储药层中含有治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述药物组合物由以下重量份数的组分制成：50～100份由补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏；5～10份大豆异黄酮；和1～5份双氯芬酸钠；所述大豆异黄酮和双氯芬酸钠分散在所述稠膏中，其中，所述补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏在60℃下的相对密度为1.10～1.15；所述导热层靠近储药层的一面设有多个凸点，所述凸点内部灌注蜂石混合蜡；所述蜂石混合蜡中，所述蜂蜡和所述石蜡的重量比为(35％～50％):(50％～65％)。对比文件1公开了一种补肾祛寒治尪汤，组成：续断12克，补骨脂9克，淫羊藿9克，独活9克，桂枝9克，制附片6-12克，赤芍6克，白芍6克，牛膝9克，苍术6克，威灵仙12克，骨碎补10克，知母9克，防风9克，伸筋草20克，熟地12克，麻黄3克，松节10克，炙山甲6克，炙虎骨9克，制法与用法：水煎内服。疗程为1-3月，功效：补肾散寒、活血通络，主治：尪痹（类风湿性关节炎）（参见对比文件1第448页右栏补肾祛寒治尪汤）。即对比文件1公开了一种治疗类风湿性关节炎的补肾祛寒治尪汤。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比区别在于：（1）权利要求1中将补肾祛寒治尪汤经蒸发浓缩制得稠膏，并联合使用了分散在该稠膏中的大豆异黄酮和双氯芬酸钠，且限定了各组分的用量比以及所述补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩的操作温度、相对密度；（2）权利要求1中是一种贴剂，并限定了所述贴剂的具体结构和材质，以及储药层与人体皮肤接触。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是：如何提供一种治疗类风湿性关节炎的中西药联用的自发热贴剂。对于区别（1），对比文件2公开了双氯芬酸钠临床可用于治疗类风湿关节炎（参见对比文件2说明书第1页第2段第1-5行）；对比文件3公开：对大豆异黄酮进行研究，观察其对BMP-2表达的作用，结果显示其对成骨细胞的BMP-2表达有显著促进作用（参见第266页左栏第3段第8-10行）；此外，对比文件3还公开，RA患者晚期可见关节软骨及骨质破坏，导致关节僵直和畸形，对其造成经济及生活上的负担。在软骨及骨质破坏早期其实机体会对其进行自行修复，可延缓疾病的发展，骨修复的过程十分复杂，不仅有成骨细胞以及其它各种细胞的参与，又有BMP以及其它各种细胞因子的相互作用与调节。其中BMP-2细胞因子具有强大的成骨作用，可使成骨细胞充分发挥其强大的成骨作用，BMP-2细胞因子就参与到了骨形成及骨修复的过程，从而增强了对骨的修复，促进骨损伤愈合（参见第266页右栏第25-35行）。RA即类风湿性关节炎（参见对比文件3第263页左栏“1 类风湿性关节炎相关概念”第6行 ）。由此可知，对比文件3给出了BMP-2的表达有利于类风湿性关节炎治疗的教导，且大豆异黄酮对成骨细胞的BMP-2表达有显著促进作用，因而本领域技术人员容易想到大豆异黄酮对类风湿性关节炎的治疗具有促进作用。即对比文件2公开了双氯芬酸钠可用于类风湿性关节炎的治疗，对比文件3公开了大豆异黄酮可显著促进有利于类风湿性关节炎治疗的BMP-2的表达。随着中西医学的迅速发展和相互渗透，中西药联合运用已为临床所常见。西药见效快，中药平和安全。中西药联用，在我国广大农村、城市均十分普遍，在许多基层医院已成临床用药的常规（参见王平主编，中西药合用指南，中国中医药出版社，1994年10月第1版第1次印刷，前言及第1页），即将与治疗某种疾病相关的中西药物联合使用是本领域的常规技术手段。因此，在对比文件1-3的基础上，本领域技术人员为了提供一种治疗类风湿性关节炎的中西药药物组合物，有动机将与治疗类风湿性关节炎均相关的补肾祛寒治尪汤、双氯芬酸钠、大豆异黄酮联合使用。对比文件1已经公开了所述补肾祛寒治尪汤的制法为水煎，而将其继续经蒸发浓缩制得稠膏是本领域的常规技术手段，蒸发浓缩的具体操作温度和相对密度可以由本领域技术人员根据实际情况，通过正交、分析等常规实验筛选得到。根据双氯芬酸钠、大豆异黄酮的性质，将其分散在所述补肾祛寒治尪汤稠膏中的制备方法也是本领域技术人员的常规操作。组合物中各组分的用量比可以由本领域技术人员根据药物疗效通过常规实验选择确定，并且申请文件中没有任何证据表明由于各组分用量或浓缩温度、相对密度的不同能够带来任何预料不到的技术效果。对于区别（2），对比文件2已经公开了一种双氯芬酸钠贴剂，包括背衬层、药物储库（相当于压敏胶层和储药层）及保护膜（相当于保护层），其特征在于药物储库由双氯芬酸钠、压敏胶、渗透促进剂组成，配比如下：(％w/w) 双氯芬酸钠1-10，压敏胶40-95，渗透促进剂1-40（参见权利要求1）。对比文件2中的贴剂在使用时药物储库与人体皮肤接触，在对比文件2的启示下本领域技术人员容易想到将权利要求1所述的药物组合物制成一种包含医用压敏胶层、储药层和保护层的贴剂。对比文件4公开了一种自发热贴剂，包括袋状支持体（1）、内置于袋状支持体（1）内的自发热体（2）（相当于自体发热层）以及层叠在袋状支持体（1）上的粘结剂层（3），在粘结剂层（3）上还层叠有蜡层（4）（相当于导热层），该蜡层（4）主要由石蜡和蜂蜡混合构成，蜡层（4）的外侧面用于与人体皮肤接触；在所述蜡层（4）的外侧面上设有多个隆起的圆锥状的针粒（5）；所述针粒（5）主要由石蜡和蜂蜡混合构成；在所述蜡层（4）上还覆盖有离型保护膜（相当于保护层）（参见权利要求1-3、8）。即对比文件4公开了一种含有自体发热层、导热层、保护层的自发热贴剂；此外，对比文件4还公开，用氧化发热技术制成无源性产热贴片，治疗寒湿痹症，谓之熨，是中医外治法重要的组成部分（参见说明书第2段），本领域技术人员在对比文件4的启示下，容易想到将权利要求1所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物制成一种自发热贴剂，并进一步结合对比文件2的教导，将所述自发热贴剂制成一种包括医用压敏胶层、储药层、保护层、自体发热层、导热层，且使用时储药层与人体皮肤接触的贴剂，所述各层的层叠次序也属于本领域的常规技术手段。对比文件4已经公开了蜡层（4）（相当于导热层）主要由石蜡和蜂蜡混合构成，本领域技术人员可以根据实际需要筛选得到两者的重量比，其技术效果也是可以预期的。如前所述，对比文件4公开了在所述蜡层（4）的外侧面上设有多个隆起的圆锥状的粒针（5）（相当于凸点），所述粒针（5）主要由石蜡和蜂蜡混合构成。在此基础上，在导热层靠近储药层的一面设置多个凸点，且凸点内部灌注蜂石混合蜡，对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在对比文件1-4的基础上结合本领域的常规技术手段得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有专利法第二十二条第三款的创造性。
权利要求2是权利要求1的从属权利要求，进一步限定了由补肾祛寒治尪汤制得的稠膏的制备方法，包括限定了制备补肾祛寒治尪汤各原料的用量，具体的制备步骤，以及将补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩的操作温度和相对密度。通过比较可见，权利要求2中限定的补肾祛寒治尪汤的原料用量与对比文件1中公开的补肾祛寒治尪汤的原料用量的区别在于：权利要求2中赤、白芍的用量为各9-12克、对比文件1中赤、白芍的用量为6克；权利要求2中炙虎骨的用量为12克、对比文件1中炙虎骨的用量为9克。制备步骤的区别为：权利要求2是将炙虎骨、豹骨或熊骨与其他原料分煎煮后将两种煮液合并，而对比文件1是直接水煎。对比文件1已经公开了所述补肾祛寒治尪汤的原料组成和水煎的制备方法，本领域技术人员在对比文件1的基础上根据实际需要对赤白芍和炙虎骨的用量进行略微调整是容易的；在容器中加水煎煮是水煎的常规操作；炙虎骨为质地坚硬的贵重药材，因此单独放入容器中加水煎煮，并将该煎煮液与其他药物的煎煮液混合后加热蒸发浓缩得稠膏是中药制剂领域的常规方法；浓缩温度及相对密度可以由本领域技术人员通过正交、分析等常规实验筛选得到，并且说明书中没有证据表明由于上述方法和参数的选择产生了任何预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2也不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
权利要求3是权利要求1的从属权利要求，进一步限定了所述药物组合物的制备方法。将大豆异黄酮和双氯芬酸钠加入到由补肾祛寒治尪汤蒸发浓缩制得的稠膏中，混合搅拌均匀是本领域的常规制备方法步骤，其技术效果也是可预期的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求3也不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
权利要求4引用权利要求3，进一步限定了所述稠膏的制备方法。该进一步限定与权利要求2中进一步限定的特征相同。基于与权利要求2评述相同的理由，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求4也不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
权利要求5-7对权利要求1至4任一项所述的贴剂进行了进一步限定，分别限定了自发热层含有自发热体、以及自发热体的制备方法；压敏胶的选择和保护层的材质。将脲、硫脲和聚乙二醇混合制得聚合物固体电解质，将其与还原铁粉、活性炭物理共混得到自发热体是自发热领域的常规方法；对比文件2已经公开了压敏胶可为丙烯酸酯类压敏胶或聚异丁烯类压敏胶（参见权利要求2），且硅酮类压敏胶和纤维素等也是常见的压敏胶种类；聚氯乙烯为常用的保护层材料。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求5-7也不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）尽管对比文件1-3均没有公开将补肾祛寒治尪汤稠膏、大豆异黄酮、双氯芬酸钠进行组合治疗类风湿性关节炎，但对比文件1和2分别公开了补肾祛寒治尪汤和双氯芬酸钠能够治疗类风湿性关节炎，且对比文件3公开了大豆异黄酮对成骨细胞的BMP-2表达有显著促进作用，虽然对比文件3没有直接记载大豆异黄酮可以治疗类风湿性关节炎，但对比文件3公开：“RA患者晚期可见关节软骨及骨质破坏，导致关节僵直和畸形……BMP-2细胞因子具有强大的成骨作用，可使成骨细胞充分发挥其强大的成骨作用，BMP-2细胞因子就参与到了骨形成及骨修复的过程，从而增强了对骨的修复，促进骨损伤愈合（参见第266页右栏第25-35段）”，即对比文件3给出了如下教导：BMP-2的表达有利于类风湿性关节炎的治疗，而大豆异黄酮对成骨细胞的BMP-2表达有显著促进作用，因而本领域技术人员容易想到大豆异黄酮对类风湿性关节炎的治疗具有促进作用，并且根据对比文件3的标题“西医对类风湿关节炎及其有关VEGF及BMP-2的研究概述”以及正文中记载的相关内容，如“BMP-2细胞因子具有极强的促进骨形成的能力，可使成骨细胞充分发挥其强大的成骨作用，参与到了骨形成及骨修复的过程（参见第266页左栏第10-12段）”，也可知BMP-2的表达与类风湿性关节炎的治疗具有密切关联。因此，在对比文件1-3的基础上，将与治疗某种疾病均相关的药物联合使用是本领域的常规技术手段，并且本申请说明书中仅断言性的描述了所述药物组合物的效果，而没有记载任何药效数据证明所述药物组合物疗效，所以不能证明三者结合具有协同作用，因此仅视为本领域技术人员在治疗同种疾病相关的药物中进行的一般性选择。（2）对比文件2公开的药物储库相当于储药层，对比文件4公开的蜡层相当于导热层，蜡层外侧的石蜡、蜂蜡混合构成的多个隆起的圆锥状针粒相当于本申请中的凸点。对比文件4未公开“导热层和储药层”层叠设置，但储药层和导热层的层叠设置是本领域技术人员为使药物在热力作用下更好发挥疗效的一般性选择，对比文件4已经公开了蜡层的外侧面上设有多个隆起的圆锥状的针粒，尽管本申请中描述的凸点的作用与对比文件4中描述的圆锥状针粒的作用存在差异，但实质上由于两者均具有类似的凸起结构，而该类似结构客观上必然能够产生类似的效果，即两者均可带来“增加导热层面积和机械压力的技术效果”是显而易见的。并且蜂蜡和石蜡的用量关系也可以由本领域技术人员通过常规实验而确定，申请文件中没有证据表明该用量比的不同能够带来预料不到的技术效果。基于以上事实和理由，合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月16日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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