发明创造名称：突变的慢病毒ENV蛋白及其用作药物的用途
外观设计名称：
决定号：180535
决定日：2019-06-10
委内编号：1F244381
优先权日：2011-12-07
申请（专利）号：201280060076.2
申请日：2012-12-07
复审请求人：维洛克塞斯简易股份公司 国家科研中心 巴黎第十一大学 古斯达威罗斯研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：何睿
合议组组长：唐慧
参审员：李晨
国际分类号：C07K14/005
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款、专利法第31条第1款
决定要点：如果依据说明书记载的内容和现有技术，所属技术领域的技术人员可以合理预期权利要求请求保护的技术方案能够实现发明目的，则应当认为该权利要求能够得到说明书的支持。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280060076.2，名称为“突变的慢病毒ENV蛋白及其用作药物的用途”的发明专利申请。申请人为维洛克塞斯简易股份公司、国家科研中心、巴黎第十一大学和古斯达威罗斯研究所。本申请的申请日为2012年12月07日，优先权日为2011年12月07日，公开日为2014年11月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月23日以权利要求1-8、30-56不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求9-14、29各并列技术方案之间不具备专利法第31条第1款所规定的单一性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：2014年06月06日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书第1-953段（即第1-108页）、说明书附图图1-图6、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2017年06月06日提交的权利要求第1-56项。驳回决定所针对的独立权利要求如下：
“1. 一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
a)大体上不具有免疫抑制活性的分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白，
所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白因野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白与选自SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：420和SEQ ID NO：421的一个序列具有至少90％的同一性，
所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白包含含有下列氨基酸序列的突变的免疫抑制结构域(ISU)：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),
其中，
X代表任意氨基酸，
以及
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为A,F,G或R，或
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为A,F,G或R，
或
b)大体上不具有免疫抑制活性的所述分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的至少一个片段，
所述片段包含至少40个氨基酸，
所述片段包含含有下列氨基酸序列的突变的免疫抑制结构域(ISU)：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),
其中，
X代表任意氨基酸，
以及
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为A,F,G或R，或
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为A,F,G或R，
上述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或如上定义的片段的免疫抑制活性的所述大体上不存在，易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白或所述片段(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述野生型ENV蛋白或其片段(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白或所述片段的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。”
“16. 一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活 性物质的下列物质：
a)与相应的野生型未突变人或猿猴慢病毒ENV蛋白相比具有降低的免疫抑制活性或者缺乏免疫抑制活性的分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白，所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白因相应的野生型未突变人或猿猴慢病毒ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白包含含有下列氨基酸序列的突变的免疫抑制结构域(ISU)：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),
其中，
X代表任意氨基酸，
以及
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为任何氨基酸，或
Xa为任何氨基酸，并且Xb为R，或
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R，
或
b)与相应的野生型未突变人或猿猴慢病毒ENV蛋白相比具有降低的免疫抑制活性或者缺乏免疫抑制活性的所述分离的突变人或猿猴慢病毒ENV蛋白的至少一个片段，
所述片段包含至少40个氨基酸，
所述片段包含含有下列氨基酸序列的突变的免疫抑制结构域(ISU)：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),
其中，
X代表任意氨基酸，
以及
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为任何氨基酸，或
Xa为任何氨基酸，并且Xb为R，或
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R，
上述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或如上定义的片段的免疫抑制活性的缺乏或降低，易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤 细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白或所述片段(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述的相应野生型未突变ENV蛋白或其片段(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白或所述片段的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。”
“30. 一种药物组合物，其包含作为活性物质的编码权利要求1至29中任一项中定义的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段的核酸分子。”
“45. 权利要求1至44中任一项的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于刺激宿主生物的免疫应答。”
“48. 一种用于获得如权利要求1至44中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，其由改变如下物质的免疫抑制性质组成：
野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白，
或所述野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段，所述片段包含至少40个氨基酸，
所述ENV蛋白或其片段提供包含含有下列氨基酸序列的免疫抑制结构域(ISU)的跨膜亚基(TM)：
A-[I/V]-E-[K/R]-X’a-X’b-X-D-Q(SEQ ID NO：427),
其中
X代表任意氨基酸，
X’a为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，和
X’b为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y,
所述方法包括引入至少一个X’a和/或X’b的突变的步骤，
以获得：
大体上不具有免疫抑制活性的分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白，
所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白与选自SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：420和SEQ ID NO：421的一个序列具有至少90％的同一性，
或大体上不具有免疫抑制活性的所述分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段，所述片段包含至少40个氨基酸，
所述突变的ENV蛋白及其片段包含含有下列氨基酸序列的突变的免疫抑制结构域(ISU)：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),
其中
X代表任意氨基酸，
并且
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为A,F,G 或R，或
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为A,F,G或R，
上述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或如上定义的片段的免疫抑制活性的所述大体上不存在，易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白或所述片段(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述野生型ENV蛋白或其片段(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白或所述片段的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。”
驳回决定认为：（1）权利要求1对分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白采用了“所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白与选自SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：420和SEQ ID NO：421的一个序列具有至少90％的同一性”、“所述蛋白或片段包含含有氨基酸通式（SEQ ID NO：416）的突变的免疫抑制结构域(ISU)”的结构限定和“上述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或如上定义的片段的免疫抑制活性的所述大体上不存在，易于通过这样的事实来评估”的功能性限定，根据说明书的内容和现有技术，本领域技术人员无法概括出具有上述结构和功能的分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白，从而解决本发明所述技术问题，因此，该权利要求得不到说明书的支持。权利要求2-8、30-47直接或间接引用权利要求1，虽对蛋白序列结构作了进一步限定，但仍包含大量蛋白或其片段，而所述蛋白或其片段是否具有上述功能，需要通过具体实验验证方能确定。因此，权利要求2-8、30-47也得不到说明书的支持。权利要求48请求保护一种用于获得如权利要求1至32的任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，由于权利要求1-8、30-47的药物组合物得不到说明书的支持，用于获得如权利要求1-8、30-47的任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法也得不到说明书的支持。因此，权利要求48得不到说明书的支持。权利要求49-56直接或间接引用权利要求48，虽对蛋白序列结构作了进一步限定，但仍包含大量蛋白或其片段，由于这些蛋白的功能无法确定，未完全克服权利要求48得不到说明书支持的缺陷，因此，权利要求49-56得不到说明书的支持。（2）权利要求9-14、29请求保护由不同分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白组成的药物组合物，所述人或猿猴慢病毒ENV蛋白具备不同的序列或结构，这些蛋白的共同技术特征是“不具有免疫抑制活性的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白”，但该共同技术特征已被对比文件1（WO2010/022740A2，公开日：2010年03月04日）公开。这些技术方案之间缺少使它们在技术上相互关联的相同或者相应的特定技术特征，不属于一个总的发明构思，不具备单一性。
申请人维洛克塞斯简易股份公司、国家科研中心、巴黎第十一大学和古斯达威罗斯研究所（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年02月07日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共23页56项），所作修改为：权利要求1的a）中，增加了“或者其抗原性片段”，删除了序列同一性的限定，删除了a）中部分突变组合和b）技术方案，相应修改了权利要求2-6；将权利要求8中的片段修改为抗原性片段；将权利要求9-14中的片段修改为抗原性片段，并删除了部分技术方案；删除了权利要求16-20的b）的技术方案；删除了权利要求22-26“所述片段”的技术方案；将权利要求30-31、34-37、39-43的片段修改为抗原性片段；将权利要求48-56中包含至少40个氨基酸的片段修改为其抗原性片段，删除序列同一性限定，删除部分突变组合；将“大体上不具有免疫抑制活性的”修改为“不具有免疫抑制活性或具有降低的免疫抑制活性”或类似表述；调整了文字表述。复审请求人认为：（1）首先，根据说明书附图3的结果，本领域技术人员完全可以合理预期，Xa和Xb处的氨基酸残基对于人或猿猴慢病毒包膜蛋白的免疫抑制活性是非常关键的，通过在Xa位置处引入A、F、G、L、R残基和/或在Xb处引入R残基，可以有效降低或消除人或猿猴慢病毒包膜蛋白或其抗原性片段的免疫抑制活性。在野生型人或猿猴慢病毒包膜蛋白中，Xa和Xb位置上的残基存在多态性，这些氨基酸残基的变化不会影响Xa或Xb位置处残基突变的效果，即与野生型病毒包膜蛋白相比具有降低的免疫抑制活性。第二，权利要求中序列同一性表述已经被删除，野生型的包膜蛋白不涉及由于同源性而导致的其它突变，而均具有在免疫抑制结构域SEQ ID NO:416内的Xa和Xb位的特定突变。第三，涉及“其抗原性片段”的技术方案在保留了所述突变蛋白抗原性的基础上，如果在SEQ ID NO:416所示的保守性免疫抑制结构域中Xa和Xb位置处引入权利要求1所限定的突变，同样会降低或消除免疫抑制活性。因此，本申请的权利要求得到了说明书的支持。（2）对比文件1没有意识到免疫抑制结构域SEQ ID NO:416内Xa和Xb位即第41和/或42位氨基酸残基对于包膜蛋白保持其免疫抑制活性是至关重要的，甚至对比文件1也没有表明其公开的突变G19R能够在体内抑制HIV-1包膜蛋白的免疫抑制。因此，在人或猿猴慢病毒包膜蛋白免疫抑制结构域SEQ ID NO:416内的第41和/或42位氨基酸残基（即Xa和Xb）处具有突变构成了本发明的特定技术特征，权利要求9-14和29中的各技术方案均具有该技术特征。因此，这些权利要求之间具备单一性，符合专利法第31条第1款的规定。复审请求时新修改的独立权利要求如下：
“1. 一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
a)不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变人或猿猴慢病毒ENV蛋白相比降低的分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白，或者其抗原性片段；
所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白因相应的野生型未突变人或猿猴慢病毒ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
其中所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或其抗原性片段包含含有下列氨基酸序列的突变的免疫抑制结构域(ISU)：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),
其中，
X代表任意氨基酸，
以及
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，或
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R，
上述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或其抗原性片段的免疫抑制活性的缺少或者降低易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白或其抗原性片段(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述野生型ENV蛋白或其抗原性片段(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白或所述抗原性片段的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。”
“16. 一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
a)与相应的野生型未突变人或猿猴慢病毒ENV蛋白相比具有降低的免疫抑制活性或者缺乏免疫抑制活性的分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白，所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白因相应的野生型未突变人或猿猴慢病毒ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
其中所述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白包含含有下列氨基酸 序列的突变的免疫抑制结构域(ISU)：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),
其中，
X代表任意氨基酸，
以及
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为任何氨基酸，或
Xa为任何氨基酸，并且Xb为R，或
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R，
上述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的免疫抑制活性的缺乏或降低易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述的相应野生型未突变ENV蛋白(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。”
“30. 一种药物组合物，其包含作为活性物质的编码权利要求1至15中任一项中定义的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述抗原性片段的核酸分子。”
“45. 权利要求1至44中任一项的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于刺激宿主生物的免疫应答。”
“48. 一种用于获得如权利要求1至44中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，其由改变如下物质的免疫抑制性质组成：
野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白或其抗原性片段，
所述ENV蛋白或其抗原性片段提供包含含有下列氨基酸序列的免疫抑制结构域(ISU)的跨膜亚基(TM)：
A-[I/V]-E-[K/R]-X’a-X’b-X-D-Q(SEQ ID NO：427),
其中
X代表任意氨基酸，
X’a为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，和
X’b为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y,
所述方法包括引入至少一个X’a和/或X’b的突变的步骤，
以获得：
不具有免疫抑制活性或具有降低的免疫抑制活性的分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或其抗原性片段，
所述突变的ENV蛋白及其抗原性片段包含含有下列氨基酸序列的突变的免疫抑制结构域(ISU)：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),
其中
X代表任意氨基酸，
并且
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，或
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R，
上述突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或如上定义的片段的免疫抑制活性的缺乏或降低易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白或所述片段(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述野生型ENV蛋白或其片段(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白或所述片段的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常 肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：“通式（SEQ ID NO：416）”在不同位置上存在多种取代的自由组合，这些范围所涵盖的ENV蛋白众多，虽然权利要求采用功能性限定，但对本领域技术人员而言，无论蛋白保守与否，一种蛋白是否具有上述功能，这需要通过具体实验验证方能确定。根据说明书实施例的记载，本申请仅记载针对在Y41进行A、G、L和F的置换导致免疫抑制活性丧失，并当引入突变L42R时也导致突变的肽的免疫抑制活性丧失，同时，根据说明书的记载，本申请对部分位点引入特定突变（E39R、Y41R、K43R、D44R、L36R、A37R、V38R、L42R、Q45R、Q46R、L47R、L48R、G49R或I50R），可见，本申请仅对36-50位置的氨基酸进行单突变，发现特定位置的特定突变会导致蛋白免疫抑制功能丧失。但根据上述实验数据，本领域技术人员无法确认仅对部分特定位置进行特定突变就能确认上述36-50位置属于ENV包膜蛋白的功能结构域。因此，本领域技术人员无法概括出所有具有上述功能的ENV蛋白，权利要求得不到说明书的支持。同时，本发明的所有突变的ENV蛋白的共同特征在于其功能“突变导致ENV蛋白的免疫抑制活性丧失”，而不在于具体结构，免疫抑制活性的丧失与突变的具体位点并无直接关系。该共同技术特征“突变导致ENV蛋白的免疫抑制活性丧失”已被对比文件1公开。所以，这些ENV蛋白之间缺少使它们在技术上相互关联的相同或者相应的特定技术特征，不属于一个总的发明构思，不具备单一性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月03日向复审请求人发出复审通知书，指出：首先，权利要求1限定的突变的ENV蛋白为“人或猿猴慢病毒ENV蛋白”。慢病毒属是逆转录病毒科下的一个具体属，即使限定为“人或猿猴”的慢病毒ENV蛋白，其也概括了一个很大的范围，包含了大量不同氨基酸序列的ENV蛋白。其次，权利要求1在限定突变的免疫抑制结构域时，采用了多种氨基酸取代组合的方式，这种数量上的叠加会产生数量众多的变体。第三，权利要求1用“包含”SEQ ID NO:416的方式限定了所述突变的ENV蛋白和其抗原性片段，其既未限定野生型参照序列和序列的氨基酸长度，也未排除在SEQ ID NO:416之外含有其他突变，且按照本领域的一般理解，只要具有ENV蛋白部分抗原性即可称为“其抗原性片段”，甚至仅仅是SEQ ID NO:416中的9个氨基酸的片段也有可能称之为“其抗原性片段”，因此，上述限定概括了一个很大的范围。本申请说明书中仅仅证明了对于HIV-1 ENV蛋白特定的115个氨基酸片段进行Y41R、Y41G、Y41L、Y41A、Y41F、L42R的单突变可以降低或消除其免疫抑制活性，所述HIV-1 ENV蛋白进行上述突变能保持其天然三维结构，对SIV55进行L42R单突变可以降低其免疫抑制活性。并且，本领域技术人员已知，蛋白质的一级氨基酸结构决定了其空间三维结构，进一步决定了其生物活性，其任何一个氨基酸的改变都有可能影响其生物活性，且生物医药领域属于实验学科，其技术效果需要实验数据加以证实才能成立。依据本申请说明书公开的内容和现有技术，本领域技术人员无法合理预期权利要求1中限定的所有突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或者其抗原性片段均具有降低或丧失的免疫抑制活性，并保持其原有三维结构。因此，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。基于同样的理由，权利要求16也得不到说明书的支持。权利要求2-8、15直接或间接引用了权利要求1，权利要求17-22直接或间接引用了权利要求16，权利要求44直接或间接引用了权利要求1或16，这些权利要求均未完全克服权利要求1或16得不到说明书支持的缺陷。因此，上述权利要求也得不到说明书的支持。权利要求9-14、29直接或间接引用了权利要求1，权利要求23-28引用了权利要求16，虽然附加技术特征均进一步限定了具体序列，但由于权利要求采用了“包含”表述方式和/或由所述氨基酸序列组成的蛋白功能根据说明书的记载无法合理预测，这些权利要求也均未完全克服权利要求1或16得不到说明书支持的缺陷，因此这些权利要求也得不到说明书的支持。权利要求30-43、45-47的技术方案基于权利要求1至15中任一项的技术方案，基于相似的理由，这些权利要求也得不到说明书的支持。权利要求48要求保护一种用于获得如权利要求1至44中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，权利要求49-56均为权利要求48的从属权利要求。权利要求1-44均得不到说明书的支持，获得所述药物组合物的活性物质的方法也得不到说明书的支持。权利要求48-56也得不到说明书的支持。
复审请求人于2019年02月18日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共22页50项），主要修改在于：将权利要求中的人或猿猴慢病毒修改为HIV，限定了抗原性片段至少包含50个氨基酸，SEQ ID NO:416通式中的X限定为K、Q、R、A或G。复审请求人认为：（1）修改后的权利要求1中限定了HIV ENV蛋白、其中具体的突变位置和取代后的氨基酸残基的情形下，本领域技术人员可以合理预见其所涵盖的技术方案能够实现降低或消除免疫抑制活性的效果，而且权利要求1中也限定了抗原性片段具有至少50个氨基酸残基，本领域技术人员可以合理预见其保留了抗原性，能够引发所需的免疫反应。因此，权利要求1得到了说明书的支持。基于与权利要求1相似的理由，修改后的权利要求18的概括也没有导致所述技术方案得不到说明书的支持，其中相比于权利要求1的技术方案所引入的新的突变，其概括也是恰当的，是本领域技术人员基于本申请说明书的教导可以合理预见到的。修改后的权利要求21请求保护SEQ ID NO:419所示氨基酸序列的SIV ENV蛋白的突变蛋白，其在SEQ ID NO:416所示序列的免疫抑制结构域内第Xb位具有氨基酸取代R，至于SEQ ID NO:416内其余位置处的氨基酸，在权利要求21中限定了野生型SIV ENV蛋白的氨基酸序列之后，这些氨基酸残基是确定的，不会导致得不到说明书支持的缺陷。基于与上述相似的理由，本申请其余权利要求也得到了说明书的支持。答复复审通知书时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
a)不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的HIV ENV蛋白，或者
b)a)中定义的分离的突变HIV ENV蛋白的抗原性片段，其包含至少50个氨基酸残基；
所述突变的HIV ENV蛋白因相应的野生型未突变HIV ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
其中所述突变的HIV ENV蛋白或其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，其中
或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R，
上述突变的HIV ENV蛋白或其抗原性片段的免疫抑制活性的缺少或者降低易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白或其抗原性片段(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述野生型ENV蛋白或其抗原性片段(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白或所述抗原性片段的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。
2. 一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的HIV ENV蛋白，或者
所述突变的HIV ENV蛋白因相应的野生型未突变HIV ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
其中所述突变的HIV ENV蛋白在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R，
上述突变的HIV ENV蛋白的免疫抑制活性的缺少或者降低易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述野生型ENV蛋白(野生型 ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。
3. 权利要求1或2的药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的人HIV ENV蛋白，或其抗原性片段；
所述突变的HIV ENV蛋白因所述相应的野生型未突变HIV ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
其中所述突变的HIV ENV蛋白或其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为L,I,V,M或P，或者
Xa为Y,I,H,C或T，并且Xb为R，或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R。
4. 权利要求1或2的药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变 HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的HIV ENV蛋白，或者其抗原性片段，
所述突变的HIV ENV蛋白因所述相应的野生型未突变HIV ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
所述突变的HIV ENV蛋白或其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,G，或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R,
或者
Xa为F或L，并且Xb为R,
或者
Xa为A,G或R，并且Xb为R。
5. 权利要求1至4中任一项的药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的HIV ENV蛋白，或其抗原性片段，
所述突变的HIV ENV蛋白因所述相应的野生型未突变HIV ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
其中所述突变的HIV ENV蛋白或其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A、G或R，并且Xb为L,I,V,M或P,
或者
Xa为Y,I,H,C或T，并且Xb为R,
或者
Xa为F或L，并且Xb为R,
或者
Xa为A,G或R，并且Xb为R。
6. 权利要求1或4的药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的HIV ENV蛋白，或其抗原性片段，
所述突变的HIV ENV蛋白因所述相应的野生型未突变HIV ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
其中所述突变的HIV ENV蛋白或其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,G，或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y,
或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R。
7. 权利要求1至6中任一项的药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变HIV ENV蛋白，或其抗原性片 段
所述突变的HIV ENV蛋白因所述相应的野生型未突变HIV ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
所述突变的HIV ENV蛋白或其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,G，或R，并且Xb为L,I,V,M或P,
或者
Xa为Y,I,H,C或T，并且Xb为R。
8. 权利要求1、2、4或6中任一项的药物组合物，其中
Xa为R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，或者
Xa为R，并且Xb为R。
9. 根据权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述野生型非突变的HIV ENV蛋白具有SEQ ID NO：417或SEQ ID NO：418所示的氨基酸序列。
10. 根据权利要求1和3-9中任一项的药物组合物，其中所述抗原性片段具有50-700个氨基酸残基的长度。
11. 根据权利要求1和3-9中任一项的药物组合物，其中所述抗原性片段具有100-700个氨基酸残基的长度。
12. 权利要求1至8中任一项的药物组合物，其中所述分离的突变的HIV ENV蛋白或所述抗原性片段包含下列氨基酸序列之一：
SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:83,SEQ ID NO:87,SEQ ID NO:91和SEQ ID NO:95。
13. 权利要求1至8中任一项的药物组合物，其中所述分离的突变的HIV ENV蛋白或所述抗原性片段包含下列氨基酸序列之一：
SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71和SEQ ID NO:75。
14. 权利要求1至11中任一项的药物组合物，其中所述分离的突变的HIV ENV蛋白或所述抗原性片段包含下列氨基酸序列之一：SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:112,SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:125,SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:133、SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:149、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:155,SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO: 162、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:170、SEQ ID NO:174、SEQ ID NO:178和SEQ ID NO:182。
15. 权利要求1至11中任一项的药物组合物，其中所述分离的突变的HIV ENV蛋白或所述抗原性片段包含下列氨基酸序列之一：SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:133、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:158和SEQ ID NO:162。
16. 权利要求1至11中任一项的药物组合物，其中所述分离的突变的HIV ENV蛋白由下列氨基酸序列之一组成：SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO:253、SEQ ID NO:257、SEQ ID NO:261、SEQ ID NO:265和SEQ ID NO:269。
17. 权利要求1至11中任一项的药物组合物，其中所述分离的突变的HIV ENV蛋白由下列氨基酸序列之一组成：SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:245和SEQ ID NO:249。
18. 一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
a)不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突 变HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的HIV ENV蛋白，其中所述野生型未突变HIV ENV蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:417所示，或者
b)a)中定义的分离的突变HIV ENV蛋白的抗原性片段，其包含至少50个氨基酸残基；
所述突变的HIV ENV蛋白因相应的野生型未突变HIV ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
其中所述突变的HIV ENV蛋白或其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，其中
或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R，
其中所述突变的HIV ENV蛋白或其抗原片段在下述序列的SEQ ID NO：416的C-末端下游、位于SEQ ID NO：416开始处计的第36位处被进一步突变：
AVERXaXbKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWSNXd，
从而Xd是A，G或S，
上述突变的HIV ENV蛋白或其抗原性片段的免疫抑制活性的缺少或者降低易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白或其抗原性片段(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述野生型ENV蛋白或其抗原性片段(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白或所述抗原性片段的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。
19. 一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的HIV ENV蛋白，其中所述野生型未突变HIV ENV蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:417所示，；
所述突变的HIV ENV蛋白因相应的野生型未突变HIV ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
其中所述突变的HIV ENV蛋白在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，其中
或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R，
其中所述突变的HIV ENV蛋白在下述序列的SEQ ID NO：416的C-末端下游、位于SEQ ID NO：416开始处计的第36位处被进一步突变：
AVERXaXbKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWSNXd，
从而Xd是A，G或S，
上述突变的HIV ENV蛋白的免疫抑制活性的缺少或者降低易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述野生型ENV蛋白或其抗原性片段(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。
20. 一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的HIV ENV蛋白，其中所述野生型未突变HIV ENV蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:417所示，；
所述突变的HIV ENV蛋白因相应的野生型未突变HIV ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
其中所述突变的HIV ENV蛋白在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，其中
或者
Xa为R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或者
其中所述突变的HIV ENV蛋白在下述序列的SEQ ID NO：416的C-末端下游、位于SEQ ID NO：416开始处计的第36位处被进一步突变：
AVERXaXbKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWSNXd，
从而Xd是A，G或S，
上述突变的HIV ENV蛋白的免疫抑制活性的缺少或者降低易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述野生型ENV蛋白或其抗原性片段(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。
21. 一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：
不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变SIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的SIV ENV蛋白，所述野生型未突变SIV ENV蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:419所示，
所述突变的SIV ENV蛋白因相应的野生型未突变SIV ENV蛋白的跨膜(TM)亚基的突变而产生，
其中所述突变的SIV ENV蛋白在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，
上述突变的SIV ENV蛋白的免疫抑制活性的缺少或者降低易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述野生型ENV蛋白(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。
22. 权利要求21的药物组合物，其中所述分离的突变SIV ENV蛋白由SEQ ID NO:421的氨基酸序列组成。
23. 权利要求1至20中任一项的药物组合物，其中所述突变的蛋白由由SEQ ID NO：271、SEQ ID NO:272和SEQ ID NO:273组成的组中的氨基酸序列之一组成。
24. 一种药物组合物，其包含作为活性物质的编码权利要求1至23中任一项中定义的突变的HIV或SIV ENV蛋白或所述抗原性片段的核酸分子。
25. 权利要求24的药物组合物，其中所述核酸分子包含在载体中，所述载体包含允许如权利要求1至23中任一项中定义的突变的HIV或SIV ENV蛋白或所述抗原性片段表达的工具。
26. 权利要求25的药物组合物，其中所述载体选自麻疹病毒载体、金丝雀痘载体、痘病毒载体、禽痘载体、腺病毒载体、慢病毒载体、仙台病毒载体、巨细胞病毒载体或修饰的痘苗病毒Ankara载体。
27. 权利要求24至26中任一项的药物组合物，其包含至少一个核酸分子，所述核酸分子编码HIV或SIV，优选与突变的HIV或SIVENV蛋白相同来源的HIV或SIV的GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/或突变的NEF蛋白，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
28. 权利要求25至27中任一项的药物组合物，其中编码突变的HIV或SIVENV蛋白或所述抗原性片段的所述核酸分子，包含于与还包含所述至少一个编码GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/ 或突变的NEF蛋白的核酸分子的载体相同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
29. 权利要求25至27中任一项的药物组合物，其中编码突变的HIV或SIV ENV蛋白或所述抗原性片段的所述核酸分子，包含于与还包含所有所述至少一个编码GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/或突变的NEF蛋白的核酸分子的载体相同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
30. 权利要求25至27中任一项的药物组合物，其中编码突变的HIV或SIV ENV蛋白或所述抗原性片段的所述核酸分子，包含于与至少一个包含所述至少一个编码GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/或突变的NEF蛋白的核酸分子的载体不同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
31. 权利要求25至27或30中任一项的药物组合物，其中编码突变的HIV或SIV ENV蛋白或所述抗原性片段的所述核酸分子、编码GAG蛋白的所述核酸分子、编码PRO蛋白的所述核酸分子、编码POL蛋白的所述核酸分子和编码大体上不具有免疫抑制性质的突变的NEF蛋白的所述核酸分子全都包含于彼此不同的载体中。
32. 权利要求24至27中任一项的药物组合物，其包含至少一个编码HIV或SIV的GAG蛋白和/或突变的NEF蛋白的核酸分子，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质，所述HIV或SIV优选具有与突变的HIV或SIV ENV蛋白相同的来源。
33. 权利要求24至27或32中任一项的药物组合物，其中编码突变的HIV或SIV ENV蛋白或所述抗原性片段的所述核酸分子，包含于与还包含所述至少一个编码GAG蛋白和/或突变的NEF蛋白的核酸 分子的载体相同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
34. 权利要求24至27或28至33中任一项的药物组合物，其中编码突变的HIV或SIV ENV蛋白或所述抗原性片段的所述核酸分子，包含于与还包含编码GAG蛋白和突变的NEF蛋白的核酸分子的载体相同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
35. 权利要求24至27或32至34中任一项的药物组合物，其中编码突变的HIV或SIV ENV蛋白或所述抗原性片段的所述核酸分子，包含于与还包含编码GAG蛋白和突变的NEF蛋白的核酸分子的载体相同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质，所述载体是麻疹病毒载体或金丝雀痘载体。
36. 权利要求24至27或32中任一项的药物组合物，其中编码突变的HIV或SIV ENV蛋白或所述抗原性片段的所述核酸分子，包含于与至少一个包含所述至少一个编码GAG蛋白和/或突变的NEF蛋白的核酸分子的载体不同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
37. 权利要求24至27、32或36中任一项的药物组合物，其中编码突变的HIV或SIV ENV蛋白或所述抗原性片段的所述核酸分子、编码GAG蛋白的所述核酸分子和编码大体上不具有免疫抑制性质的突变的NEF蛋白的所述核酸分子，全都包含在彼此不同的载体中。
38. 权利要求1至37中任一项的药物组合物，其与至少一种抗病毒化合物组合，优选用于同时、分开或相继的使用。
39. 权利要求1至38中任一项的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于刺激宿主生物的免疫应答。
40. 权利要求39的用途，其中所述药物用于预防或治疗HIV-1感染、HIV-2感染或SIV感染。
41. 权利要求39至40中任一项的用途，其中所述药物用作疫苗，特别地抗HIV-1感染、HIV-2感染或SIV感染的疫苗。
42. 一种用于获得如权利要求1至38中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，其由改变如下物质的免疫抑制性质组成：
野生型HIV或SIV ENV蛋白或其抗原性片段，
所述ENV蛋白或其抗原性片段提供包含含有下列氨基酸序列的免疫抑制结构域(ISU)的跨膜亚基(TM)：
A-[I/V]-E-[K/R]-X’a-X’b-X-D-Q(SEQ ID NO：427),
其中
X代表K,Q,R,A或G，
X’a为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，和
X’b为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y,
所述方法包括引入至少一个X’a和/或X’b的突变的步骤，
以获得：
不具有免疫抑制活性或具有降低的免疫抑制活性的分离的突变的HIV或SIV ENV蛋白或其抗原性片段，
所述突变的ENV蛋白及其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S, T,V,W或Y，或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R，
上述突变的HIV或SIV ENV蛋白或如上定义的片段的免疫抑制活性的缺乏或降低易于通过这样的事实来评估，即，在牵涉移植的肿瘤细胞排斥的体内测定中，
所述肿瘤细胞被转导以表达所述突变的ENV蛋白或所述片段(突变的ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞被转导以表达所述野生型ENV蛋白或其片段(野生型ENV肿瘤细胞)，
或所述肿瘤细胞未被转导(正常肿瘤细胞)，
下列比率
所述突变的ENV蛋白或所述片段的免疫抑制指数(i突变的env)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指数(i野生型env)小于0.5，
i突变的env被定义为：(突变的ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)，和
i野生型env被定义为：(野生型ENV肿瘤细胞达到的最大面积-正常肿瘤细胞达到的最大面积)/(正常肿瘤细胞达到的最大面积)。
43. 权利要求42的用于获得如权利要求1至38中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，其由改变如下物质的免疫抑制性质组成：
野生型HIV或SIV ENV蛋白或其抗原性片段，
所述ENV蛋白或其抗原性片段提供包含含有下列氨基酸序列的免疫抑制结构域(ISU)的跨膜亚基(TM)：
A-[I/V]-E-[K/R]-Y-L-X-D-Q(SEQ ID NO：1),
其中
X代表任意氨基酸，
所述方法包括在位置5的Y和/或位置6的L上引入至少一个突变的步骤，
以获得：
不具有免疫抑制活性或免疫抑制活性降低的分离的突变的HIV或SIV ENV蛋白或其抗原性片段，
所述突变的ENV蛋白及其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内内突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R。
44. 权利要求42的用于获得如权利要求1至38中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，
其中所述分离的突变的HIV或SIV ENV蛋白或其抗原性片段不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性降低，
所述突变的ENV蛋白及其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为L,I,V,M或P，或者
Xa为Y,I,H,C或T，并且Xb为R，或者
Xa为A,F,G,L或R，并且Xb为R。
45. 权利要求42的用于获得如权利要求1至38中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，
其中所述分离的突变的HIV或SIV ENV蛋白或其抗原性片段不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性降低，
所述突变的ENV蛋白及其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,G，或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，或者
Xa为F或L，并且Xb为R。
46. 权利要求42的用于获得如权利要求1至38中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，
其中所述分离的突变的HIV或SIV ENV蛋白或其抗原性片段不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性降低，
所述突变的ENV蛋白及其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,G或R，并且Xb为L,I,V,M或P，或者
Xa为Y,I,H,C或T，并且Xb为R，或者
Xa为F或L，并且Xb为R，或者
Xa为A,G或R，并且Xb为R。
47. 权利要求42的用于获得如权利要求1至38中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，
其中所述分离的突变的HIV或SIV ENV蛋白或其抗原性片段不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性降低，
所述突变的ENV蛋白及其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,G或R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R。
48. 权利要求42的用于获得如权利要求1至38中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，
其中所述分离的突变的HIV或SIV ENV蛋白或其抗原性片段不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性降低，
所述突变的ENV蛋白及其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为A,G或R，并且Xb为L,I,V,M或P，或者
Xa为Y,I,H,C或T，并且Xb为R。
49. 权利要求42的用于获得如权利要求1至38中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，
其中所述分离的突变的HIV或SIV ENV蛋白或其抗原性片段不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性降低，
所述突变的ENV蛋白及其抗原性片段在下列氨基酸序列所示的免疫抑制结构域(ISU)内被突变：
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO：416),其中X代表K,Q,R,A或G，
其中或者
Xa为R，并且Xb为C,D,E,H,I,K,L,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，或者
Xa为C,D,E,H,I,K,M,N,P,Q,S,T,V,W或Y，并且Xb为R，或者
Xa为R，并且Xb为R。
50. 权利要求42的用于获得如权利要求1至38中任一项中定义的药物组合物的活性物质的方法，
其中所述分离的突变的HIV ENV蛋白或其抗原性片段不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性降低，
其中所述突变的HIV ENV蛋白或其抗原片段在下述序列的SEQ ID NO：416的C-末端下游、位于SEQ ID NO：416开始处计的第36位处被进一步突变：
AVERXaXbKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWSNXd，
从而Xd是A，G或S。”
复审请求人于2019年05月29日再次提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共4页21项），相对于2019年02月18日答复复审通知书时新修改的权利要求书，主要修改在于：权利要求1仅保留抗原性片段的技术方案，并将抗原性片段限定为图3所示的部分序列，权利要求2、3对权利要求1的抗原性片段作了进一步的限定；删除原权利要求2-23、42-50，并对其它权利要求的编号、引用关系和表述进行适应性修改。再次提交的修改的权利要求书如下：
“1. 一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的HIV ENV蛋白的抗原性片段，其中所述抗原性片段选自下组中：图3中所示的HIV115 Y41R、HIV115 Y41A、HIV115 Y41F、HIV115 Y41G、HIV115 Y41L、HIV115 L42R、HIV115 Y41R K72A和HIV115 Y41R K72G。
2. 权利要求1的药物组合物，其中所述抗原性片段选自下组之中：图3中所示的HIV115 Y41R、HIV115 Y41A、HIV115 Y41F、HIV115 Y41G、HIV115 Y41L或HIV115 L42R。
3. 权利要求1的药物组合物，其中所述抗原性片段由SEQ ID NO：271或SEQ ID NO:272所示的氨基酸序列组成。
4. 一种药物组合物，其包含作为活性物质的编码权利要求1至3中任一项中定义的抗原性片段的核酸分子。
5. 权利要求4的药物组合物，其中所述核酸分子包含在载体中，所述载体包含允许如权利要求1至3中任一项中定义的抗原性片段表达的工具。
6. 权利要求5的药物组合物，其中所述载体选自麻疹病毒载体、金丝雀痘载体、痘病毒载体、禽痘载体、腺病毒载体、慢病毒载体、仙台病毒载体、巨细胞病毒载体或修饰的痘苗病毒Ankara载体。
7. 权利要求4至6中任一项的药物组合物，其包含至少一个核酸分子，所述核酸分子编码HIV、优选与突变的HIV ENV蛋白相同来 源的HIV的GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/或突变的NEF蛋白，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有HIV的免疫抑制性质。
8. 权利要求5至7中任一项的药物组合物，其中编码所述抗原性片段的所述核酸分子包含于与还包含所述至少一个编码GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/或突变的NEF蛋白的核酸分子的载体相同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
9. 权利要求5至7中任一项的药物组合物，其中编码所述抗原性片段的所述核酸分子包含于与还包含所有所述至少一个编码GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/或突变的NEF蛋白的核酸分子的载体相同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
10. 权利要求5至7中任一项的药物组合物，其中编码所述抗原性片段的所述核酸分子包含于与至少一个包含所述至少一个编码GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/或突变的NEF蛋白的核酸分子的载体不同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
11. 权利要求5至7或10中任一项的药物组合物，其中编码所述抗原性片段的所述核酸分子、编码GAG蛋白的所述核酸分子、编码PRO蛋白的所述核酸分子、编码POL蛋白的所述核酸分子和编码大体上不具有免疫抑制性质的突变的NEF蛋白的所述核酸分子全都包含于彼此不同的载体中。
12. 权利要求4至7中任一项的药物组合物，其包含至少一个编 码HIV的GAG蛋白和/或突变的NEF蛋白的核酸分子，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质，所述HIV优选具有与突变的HIV ENV蛋白相同的来源。
13. 权利要求4至7或12中任一项的药物组合物，其中编码所述抗原性片段的所述核酸分子包含于与还包含所述至少一个编码GAG蛋白和/或突变的NEF蛋白的核酸分子的载体相同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
14. 权利要求4至7或8至13中任一项的药物组合物，其中编码所述抗原性片段的所述核酸分子包含于与还包含编码GAG蛋白和突变的NEF蛋白的核酸分子的载体相同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
15. 权利要求4至7或12至14中任一项的药物组合物，其中编码所述抗原性片段的所述核酸分子包含于与还包含编码GAG蛋白和突变的NEF蛋白的核酸分子的载体相同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质，所述载体是麻疹病毒载体或金丝雀痘载体。
16. 权利要求4至7或12中任一项的药物组合物，其中编码所述抗原性片段的所述核酸分子包含于与至少一个包含所述至少一个编码GAG蛋白和/或突变的NEF蛋白的核酸分子的载体不同的载体中，其中所述突变的NEF蛋白大体上不具有免疫抑制性质。
17. 权利要求4至7、12或16中任一项的药物组合物，其中编码所述抗原性片段的所述核酸分子、编码GAG蛋白的所述核酸分子和编码大体上不具有免疫抑制性质的突变的NEF蛋白的所述核酸分子全都包含在彼此不同的载体中。
18. 权利要求1至17中任一项的药物组合物，其与至少一种抗病毒化合物组合，优选用于同时、分开或相继的使用。
19. 权利要求1至18中任一项的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于刺激宿主生物的免疫应答。
20. 权利要求19的用途，其中所述药物用于预防或治疗HIV-1感染或HIV-2感染。
21. 权利要求19至20中任一项的用途，其中所述药物用作疫苗，特别地抗HIV-1感染或HIV-2感染的疫苗。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本
复审阶段中，复审请求人于2019年05月29日最后一次提交了权利要求书全文替换页（共4页21项）。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所依据的审查文本为：2014年06月06日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书第1-953段（即第1-108页）、说明书附图图1-图6、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2019年05月29日提交的权利要求第1-21项。
2、专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
如果依据说明书记载的内容和现有技术，所属技术领域的技术人员可以合理预期权利要求请求保护的技术方案能够实现发明目的，则应当认为该权利要求能够得到说明书的支持。
具体到本案，驳回决定指出：其针对的权利要求1采用了同一性、通式的结构限定和功能性限定，而根据说明书的内容和现有技术，本领域技术人员无法概括出具有上述功能的分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白，从而解决本发明所述技术问题，权利要求1得不到说明书的支持。基于类似的理由，其他独立权利要求及涉及引用关系的权利要求也没有得到说明书的支持。前置审查意见书认为：提出复审请求时修改的权利要求1中的“通式（SEQ ID NO：416）”在不同位置上存在多种取代的自由组合，这些范围所涵盖的ENV蛋白众多，虽然权利要求采用功能性限定，但对本领域技术人员而言，无论蛋白保守与否，一种蛋白是否具有上述功能，这需要通过具体实验验证方能确定。复审通知书进一步指出，权利要求1中的“人或猿猴慢病毒ENV蛋白”，多种氨基酸取代组合的方式 ，“包含”的限定方式导致权利要求1概括了一个很大的范围，依据本申请说明书公开的内容和现有技术，本领域技术人员无法合理预期权利要求1中限定的所有突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或者其抗原性片段均具有降低或丧失的免疫抑制活性，并保持其原有三维结构。因此，权利要求1得不到说明书的支持，基于类似的理由，其他独立权利要求及涉及引用关系的权利要求也没有得到说明书的支持。
对此，合议组认为：最后修改的权利要求1要求保护一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体结合的、作为活性物质的下列物质：不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性与相应的野生型未突变HIV ENV蛋白相比降低的分离的突变的HIV ENV蛋白的抗原性片段，其中所述抗原性片段选自下组中：图3中所示的HIV115 Y41R、HIV115 Y41A、HIV115 Y41F、HIV115 Y41G、HIV115 Y41L、HIV115 L42R、HIV115 Y41R K72A和HIV115 Y41R K72G。依据本申请说明书的记载，本发明的发明目的是提供无免疫抑制活性或具有减少的免疫抑制活性的保持野生型ENV蛋白天然三维结构的可用于制备疫苗的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或其抗原性片段。本申请图3中所示的HIV115 Y41R、HIV115 Y41A、HIV115 Y41F、HIV115 Y41G、HIV115 Y41L、HIV115 L42R、HIV115 Y41R K72A和HIV115 Y41R K72G为进行了相应点突变后的HIV包膜蛋白的具有115个氨基酸的抗原性片段，本申请实施例证明了所述突变使得所述抗原性片段不具有免疫抑制活性或者其免疫抑制活性显著降低（参见本申请的图3），也证明了所述突变可以维持HIV ENV蛋白在细胞膜上的高水平表达和/或维持HIV ENV蛋白的病毒感染性（参见本申请的图4和图5），即证明了所述突变不会改变HIV包膜蛋白的三维空间结构。基于本申请说明书公开的内容和现有技术，本领域技术人员能够预期以图3中所示的HIV115 Y41R、HIV115 Y41A、HIV115 Y41F、HIV115 Y41G、HIV115 Y41L、HIV115 L42R、HIV115 Y41R K72A或HIV115 Y41R K72G为活性物质的药物组合物能够实现本申请的发明目的。因此，权利要求1能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
基于同样的理由，权利要求2-3也能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
驳回决定、前置审查意见书和复审通知书中指出，基于权利要求1至15没有得到说明书的支持，引用权利要求1-15的权利要求30-47因未克服所述权利要求得不到说明书支持的缺陷，同样也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
对此，合议组认为，驳回决定、前置审查意见书和复审通知书针对的权利要求30-47对应于最后一次提交的权利要求4-21，而最后一次提交的权利要求4-21引用的是权利要求1-3的技术方案，基于最后一次提交的权利要求1-3能够得到说明书的支持（参见上述评述）。因此，最后一次提交的权利要求4-21要求保护的技术方案发生了改变，驳回决定、前置审查意见书和复审通知书中指出的原权利要求30-47得不到说明书支持的理由已不再成立。
3、专利法第31条第1款
专利法第31条第1款规定，一件发明专利申请应当限于一项发明，属于一个总的发明构思的两项以上的发明，可以作为一件申请提出。 根据该款规定，属于一个总的发明构思的两项以上的发明，应当在技术上相互关联，包含一个或者多个相同或者相应的特定技术特征，其中特定技术特征是指每一项发明作为整体，对现有技术作出贡献的技术特征。
驳回决定和前置审查意见书中指出，驳回决定针对的权利要求9-14、29请求保护由不同分离的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白组成的药物组合物，所述人或猿猴慢病毒ENV蛋白具备不同的序列或结构，这些蛋白的共同技术特征是“不具有免疫抑制活性的突变的人或猿猴慢病毒ENV蛋白”，但该共同技术特征已被对比文件1公开。这些技术方案之间缺少使它们在技术上相互关联的相同或者相应的特定技术特征，不属于一个总的发明构思，不具备单一性。
对此，合议组认为：驳回决定针对的权利要求9-14、29请求保护的大多数并列技术方案已被删除，最后一次提交的权利要求1中请求保护以图3中所示的HIV115 Y41R、HIV115 Y41A、HIV115 Y41F、HIV115 Y41G、HIV115 Y41L、HIV115 L42R、HIV115 Y41R K72A或HIV115 Y41R K72G为活性物质的药物组合物。权利要求1包含的多个并列技术方案具有的相同或相应的技术特征为不具有免疫抑制活性或者具有降低的免疫抑制活性的在第41或42位（相对于SEQ ID NO:416的Xa或Xb位）有突变的HIV115抗原性片段。对比文件1中并未公开上述技术特征，也没有给出在HIV-1第41或42位（相对于SEQ ID NO:416的Xa或Xb位）进行突变可以降低免疫抑制活性或者使免疫抑制活性丧失的启示。因此，基于对比文件1，所述并列技术方案具有的相同或相应的技术特征是它们具有的相同或相应的特定技术特征，这些并列技术方案在技术上相互关联，包含相同或者相应的特定技术特征，属于一个总的发明构思，具备单一性。
三、决定
撤销国家知识产权局于2017年10月23日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定所依据的审查文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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