发明创造名称：采用含有中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物
外观设计名称：
决定号：182788
决定日：2019-06-06
委内编号：1F257771
优先权日：
申请（专利）号：201510876092.4
申请日：2009-03-18
复审请求人：赢创罗姆有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张伟
合议组组长：张婷
参审员：盛倩
国际分类号：A61K9/50,A61K9/16,A61K47/32,A61K31/485
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点
：如果对权利要求的概括包含申请人推测的内容，其效果又难以预先确定和评价，则认为这种概括超出了说明书公开的范围。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510876092.4，名称为“采用含有中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物”的发明专利申请，申请人为赢创罗姆有限公司。本申请的申请日为2009年03月18日，公开日为2016年02月03日。本案为分案申请，其母案的申请号为2009801581042、复审决定号为1F171939。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月27日发出驳回决定，以不符合专利法第26条第4款为由驳回了本专利申请。驳回决定所依据的文本为：分案申请日2015年12月03日提交的说明书第1-294段、说明书摘要和权利要求第1-27项。
驳回决定认为：在本申请说明书仅证明非多孔的滑石粉、HPMC和Polysorbat 80组成的赋形剂可以实现发明目的的情况下，本领域技术人员难以预期权利要求1中目前概括的、涵盖各种溶解性差异很大的b1、b2和b3组分组成的组合的方案也都能解决本申请的技术问题并达到相应的技术效果。权利要求1-27要求保护的技术方案没有以说明书为依据，得不到说明书的支持。
驳回决定所针对的权利要求书中独立权利要求如下：
“1. 控释药物组合物，其包含
含有药物活性成分的芯，
其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述耐乙醇性的包衣层在添加有40%(v/v)乙醇的根据USP的缓冲介质中于pH 1.2和/或于pH 6.8的体外条件下具有赋予药物活性成分释放特征耐乙醇影响的效果，其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特征相比，在含有40%乙醇的介质的影响下的释放特征加速不超过20%且延缓不超过20%，
其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量%的聚合物部分a)和赋形剂部分b的混合物，其中所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物组成，所述水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物是由多于95直至100重量%丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和少于5重量%的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物，和/或聚乙酸乙烯酯类型聚合物或聚乙酸乙烯酯类型共聚物，和
赋形剂部分b由如下赋形剂组成：
b1)100至250重量%的非多孔型惰性润滑剂，其选自层化的硅土组分、颜料或硬脂酸盐化合物，
b2)1至35重量%的纤维素化合物，所述纤维素化合物是纤维素的甲基醚、乙基醚或丙基醚，
b3)0.1至25重量%的非离子型乳化剂，其为失水山梨糖醇酯或失水山梨糖醇醚的聚氧化乙烯衍生物，
其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。
2. 根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是无包衣的丸粒。
3. 根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含在其上活性成分结合于粘合剂中的中性载体丸粒。
4. 根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含在其中结合活性成分的聚合物基质。
5. 根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含由结晶化的活性成分组成的丸粒。
6. 根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是包衣丸粒。
7. 根据权利要求6的控释药物组合物，其特征在于所述包衣丸粒是持续释放的药物配制剂。
8. 根据权利要求6的控释药物组合物，其特征在于所述包衣丸粒是肠包衣药物配制剂。
9. 根据权利要求1至8任一项的控释药物组合物，其特征在于所述赋予耐乙醇性的包衣层包含直至20重量％的不同于聚合物部分a)的聚合物和不同于赋形剂部分b)的赋形剂的其它药物赋形剂。
10. 根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是滑石。
11. 根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是Ca-或Mg-硬脂酸盐。
12. 根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述中性纤维素化合物是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠-羧甲基纤维素或甲基纤维素。
13. 根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述非离子型乳化剂是聚乙氧基失水山梨糖醇单油酸酯。
14. 根据权利要求1至8任一项的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为微溶的在乙醇中的溶解性。
15. 根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是类阿片或类阿片拮抗剂。
16. 根据权利要求15的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是吗啡或纳洛酮或其制药可接受的盐。
17. 根据1的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为略溶的在乙醇中的溶解性。
18. 根据权利要求17的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是美托洛尔或其制药可接受的盐。
19. 根据权利要求1至8任一项的控释药物组合物，其特征在于其是以在多颗粒药物形式中包含的丸粒的形式，以压片剂、胶囊、囊剂、泡腾片剂或可重构的粉末的形式。
20. 根据权利要求1至8任一项的控释药物组合物，其特征在于还另外配备有顶层包衣。
21. 根据权利要求1至8任一项的控释药物组合物，其特征在于所述聚合物部分a)基于芯的重量计算以至少3.0重量％的量存在。
22. 根据权利要求1至8任一项的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有在100至5000μm范围内的平均直径。
23. 根据权利要求22的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有介于100至700μm范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量为15至200重量％。
24. 根据权利要求22的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有超过700并直至1400μm的范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量为10至150重量％。
25. 根据权利要求22的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有超过1400并直至5000μm的范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量为5至100重量％。
26. 根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是无包衣的或经包衣的片剂。
27. 制备根据权利要求1至26任一项的控释药物组合物的方法，其通过喷雾方法或流化床喷雾包衣将包含活性成分的无包衣的或经包衣的芯用赋予耐乙醇性的包衣层进行包衣。”
申请人赢创罗姆有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月07日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求1，如下：
“1. 控释药物组合物，其包含
含有药物活性成分的芯，
其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述耐乙醇性的包衣层在添加有40%(v/v)乙醇的根据USP的缓冲介质中于pH 1.2和/或于pH 6.8的体外条件下具有赋予药物活性成分释放特征耐乙醇影响的效果，其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特征相比，在含有40%乙醇的介质的影响下的释放特征加速不超过20%且延缓不超过20%，
其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量%的聚合物部分a)和赋形剂部分b)的混合物，其中所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物组成，所述水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物是由多于95直至100重量%丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和少于5重量%的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物，和/或聚乙酸乙烯酯类型聚合物或聚乙酸乙烯酯类型共聚物，和
赋形剂部分b)由如下赋形剂组成：
b1)100至250重量%的非多孔型惰性润滑剂，其选自层化的硅土组分、颜料或硬脂酸盐化合物，
b2)1至35重量%的纤维素化合物，所述纤维素化合物是纤维素的甲基醚、乙基醚或丙基醚，
b3)0.1至25重量%的非离子型乳化剂，其为失水山梨糖醇酯或失水山梨糖醇醚的聚氧化乙烯衍生物，
其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。”
复审请求人的意见概述如下：部分b1）是非多孔型惰性润滑剂，所述惰性已然限定了所选的物质不溶或仅微溶于水和/或乙醇，非多孔型限定了胃液中的水或乙醇不会因毛细作用而很快地渗入到包衣中。审查员没有证据认为所选非多孔型惰性润滑剂的亲水性或疏水性分别会导致含乙醇的水介质比不含乙醇的水介质在溶解或渗透包衣组合物中导致显著的差异。部分b2）是纤维素化合物，审查员未提供证据声称甲基纤维素可溶于水、乙基纤维素溶于乙醇中、羟丙基甲基纤维素溶于水-醇中。部分b3），根据实施例才采用的Polysorbat80，本领域技术人员能够预见相比不使用乳化剂，使用包衣制药领域中所涉及的作为非离子型乳化剂的失水山梨糖醇酯的聚氧化乙烯衍生物都能实现本发明的技术效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对于本发明用于提供具有特殊溶剂耐性的产品的用途而言，本领域技术人员清楚的是，在溶剂中的溶解性显然会影响二者的替换，即不能预期溶解性不同的物质可以互换使用，且颜料中更是包含大量溶解性不同的组分，本领域技术人员显然也不能预期它们均可以实现发明目的。因此，在本申请说明书仅证明非多孔的滑石粉、HPMC和Polysorbat 80组成的赋形剂可以实现发明目的的情况下，本领域技术人员难以预期权利要求1中目前概括的、涵盖各种溶解性差异很大的b1、b2和b3组分组成的组合的方案也都能解决本申请的技术问题并达到相应的技术效果，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：复审请求人仅将权利要求1中的“失水山梨糖醇醚”删除，所述修改并没有使权利要求1发生实质变化，即与母案复审决定1F171939所依据的文本无实质差异，因此合议组同意复审决定1F171939的审查意见。关于复审请求人陈述的意见，合议组认为，现有技术没有教导、本申请说明书也没有论述所述耐乙醇性包衣层构成的机理。通常，本领域技术人员可能会认为部分a)的共聚物是关键因素，然而实验表明b2、b3缺一不可（参见表1-2、2-2）。在这种情况下，本领域技术人员有理由怀疑所述效果是什么因素（组合）导致的。
复审请求人于2019年04月30日提交了意见陈述书和权利要求书替换页（共4页24项）。所做修改为：将原权利要求10-13的附加技术特征并入原权利要求1中，相应删除原权利要求10-13；将原权利要求1中的“聚乙酸乙烯酯类型共聚物”删除，并针对其增加一项从属权利要求；修改了原权利要求1和9中的部分表述。其中，新修改的权利要求1如下：
“1. 控释药物组合物，其包含
含有药物活性成分的芯，
其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述包衣层具有赋予药物活性成分释放特征在添加有40%(v/v)乙醇的根据USA的缓冲介质中于pH 1.2和/或于pH 6.8的体外条件下耐乙醇影响的效果，
其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特征相比，在含有40%乙醇的介质的影响下的释放特征加速不超过20%且延缓不超过20 %，
其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量%的聚合物部分a)和赋形剂部分b的混合物，其中
所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物组成，所述水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物是由多于95直至100重量%丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基醋和少于5重量%的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物，和/或聚乙酸乙烯酯类型聚合物，和
赋形剂部分b由如下赋形剂组成：
b1)100至250重量%的非多孔型惰性润滑剂，所述非多孔型惰性润滑剂是滑石或Ca-或Mg-硬脂酸盐，
b2)1至35重量%的纤维素化合物，所述纤维素化合物是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠-羧甲基纤维素或甲基纤维素，
b3)0.1至25重量%的非离子型乳化剂，其为聚乙氧基失水山梨糖醇单油酸酯，
其中赋形剂部分b的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。”
复审请求人认为：本领域技术人员根据原始说明书中公开的技术内容，特别是实施例的实验结果，结合本领域公知常识，可以合理推知如修改后的权利要求1中所限定的组分b都可以解决本发明的技术问题、实现本发明，即修改后的权利要求1可以得到说明书的支持。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在答复复审意见时提交了权利要求书替换页（共4页24项），因此本复审通知书所依据的审查文本为：分案申请日2015年12月03日提交的说明书第1-294段、说明书摘要和2019年04月30日提交的权利要求第1-24项。
2、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
根据该款规定，如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，其效果又难以预先确定和评价，则认为这种概括超出了说明书公开的范围。
本案中，权利要求1要求保护一种控释药物组合物。根据说明书的描述，本申请是要提供一种耐乙醇的控释组合物，该组合物是通过将水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物与特定组成的赋形剂联合来获得的。
复审请求人进一步限定了部分a和b。但是，对于限定后的“部分b”而言，仍然存在概括范围过宽从而导致权利要求书得不到说明书支持的缺陷，具体理由如下：
对于该组合物中的“部分b”而言，虽然复审请求人对b1-b3做了进一步限定。但是，本申请说明书实施例仅提供了使用非多孔的滑石粉、HPMC和Polysorbat 80分别作为b1、b2、b3组分且联合使用时，获得的赋形剂可以与所用聚合物联合得到了耐乙醇的包衣组合物。根据本领域技术人员的常识，对于润滑剂和纤维素化合物而言，不同具体物质具有不同的性质。以溶剂溶解性为例，例如滑石粉具有亲水的优点，而硬脂酸镁为疏水性物质；甲基纤维素和羧甲基纤维素钠可溶于水、乙基纤维素溶于乙醇中、羟丙基甲基纤维素溶于水-醇中。因此，在本申请说明书仅证明非多孔的滑石粉、HPMC和Polysorbat 80组成的赋形剂可以实现发明目的的情况下，本领域技术人员难以预期权利要求1中目前概括的、涵盖各种溶解性差异很大的b1、b2和b3组分组成的组合的方案也可以实现发明目的。由此，合议组认为，对“部分b”的概括也涵盖了复审请求人推测的、其效果难于预先确定和评价的内容，因此修改后的权利要求1仍然得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
虽然权利要求2-23分别对所述组合物进行了进一步限定，但是仍然没有全面克服上述问题。基于评价权利要求1的理由，这些权利要求也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求24要求保护所述组合物的制备方法，由于所要保护的产品得不到说明书的支持，本领域技术人员也难以预期该方法获得的产物均可以实现发明目的，因此，基于评价权利要求1的理由，权利要求24也不符合专利法第26条第4款的规定。
3、关于复审请求人的陈述意见
合议组认为：
1）如已经指出的那样，合议组以滑石粉等为例讨论了支持性问题，目的显然不是限于讨论其亲/疏水性能及相应的影响。进一步地，合议组认为，现有技术没有教导、本申请说明书也没有论述所述耐乙醇性包衣层构成的机理。通常，本领域技术人员可能会认为部分a)的共聚物是关键因素，然而实验表明部分b缺一不可（参见表1-2、2-2）。在这种情况下，本领域技术人员有理由怀疑所述效果是什么因素（组合）导致的：例如，是特定种类的辅料组合、或是特定的具体辅料组合、亦或是特定配比的具体辅料组合整体上带来？以上不得而知。复审请求人之“本领域技术人员根据原始说明书中公开的技术内容，特别是实施例的实验结果，结合本领域公知常识，可以合理推知如修改后的权利要求1中所限定的组分b)都可以解决本发明的技术问题、实现本发明”这样的陈述意见显然无法回答上述疑问。
再以b1)为例，复审请求人虽然删除了颜料，但是说明书的记载暗示其与滑石、Ca-或Mg-硬脂酸盐在本申请中的作用/功能相同。然而，现有技术没有教导任意颜料可以作为润滑剂，本申请也没有证实其具有滑石在本申请中的作用/功能。同样地，如同对乳化剂b3)的“据推测比存在乳化剂所形成的膜具有稍多的孔隙。因此乳化剂在膜形成过程中的作用尽管不能完全被理解但可能相似于但不一致于施于包衣丸粒的固化过程”这样的推测一样，说明书并未论述所述耐乙醇性包衣层构成的机理，也没有证实滑石是以润滑剂的机理与其他辅料组合并实现发明效果的，更没有证实Ca-或Mg-硬脂酸盐也能与其他辅料组合实现了发明效果，因此修改后的权利要求1得不到说明书的支持。
2）其他问题，关于本申请对乙醇影响的耐性的定义，说明书表述为“[0063]在添加有40% (v/v)乙醇的根据USP的缓冲介质中于pH 1.2和/或于pH 6.8的体外条件下测定的释放特征，与无乙醇的相同介质中所确定的释放特性相比，在含有40%乙醇的介质的影响下加速不超过20%，优选不超过10%，且延缓不超过20%，优选不超过10%。一般而言，释放特征的加速比延缓更危险。因此，释放特征加速的上限优选不超过10%，更优选不超过 5%，甚至更优选根本没有释放特征的加速”。说明书还指出“[0069]肠包衣药物组合物被定义为于pH 1.2前两个小时内几乎没有活性成分的释放或少于10%的释放……如果于pH 1.2在具有40%乙醇的介质中2小时后应当已经释放超过了10%，该肠药物组合物被认为不耐乙醇的影响且不需要于pH 6.8再进行测试。”然而，实验表明，例如标示结论为“有耐乙醇性的”实施例6和7（均使用了EUDRAGIT NE）于pH 1.2的40%乙醇的介质中2小时分别释放25.3%和77.9%。那么，实施例6和7到底有没有耐乙醇性？
进一步地，关于“释放特征加速不超过20%且延缓不超过20%”，合议组注意到，所述数值是指同一制剂在不同介质中释放特征的差值（自身相对值），然而这并不能准确反映制剂的（绝对）耐乙醇性。例如，结论为“无耐乙醇性”的实施例C2（也使用了EUDRAGIT NE），其在有/无40%乙醇介质中1-6小时及以后的释放特征（绝对值），均明显低于标示结论为“有耐乙醇性”的实施例7。那么，到底哪种制剂更有益于与乙醇或含乙醇的饮料的使用相关的患者？
综上，复审请求人陈述的理由不具说服力。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月27日对本申请作出的驳回决定。如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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