发明创造名称：氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在制药中的用途
外观设计名称：
决定号：180786
决定日：2019-06-06
委内编号：1F252891
优先权日：
申请（专利）号：201410131363.9
申请日：2014-04-02
复审请求人：复旦大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吕茂平
合议组组长：周英
参审员：涂海华
国际分类号：A61K31/167,A61KP35/00,A61P15/14
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410131363.9，名称为“氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在制药中的用途”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为复旦大学，申请日为2014年04月02日，公开日为2015年10月14日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月11日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2017年07月31日提交的权利要求第1-3项，2014年06月03日提交的说明书附图图4，申请日2014年04月02日提交的说明书第1-17页、说明书摘要和说明书附图图1-3、图5-12。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在制备治疗三阴性乳腺癌放射增敏制剂中的用途；所述氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在对三阴性乳腺癌细胞无细胞毒性的<>
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述氯硝柳胺或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成肿瘤放射增敏的药用组合物。
3. 根据权利要求2所述的应用，其中所述的药用组合物在放疗前和放疗期间使用。”
驳回决定认为：1）对比文件2（“Niclosamide suppresses cancer cell growth by inducing Wnt co-receptor LRP6 degradation and inhibiting the Wnt/β-catenin pathway”，Lu W等，PLoS One，第6卷，第12期，e29290，2011年12月16日）公开了氯硝柳胺可以抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的Wnt/β-catenin信号通路（参见摘要第5-7行），并公开了Wnt/β-catenin信号通路激活广泛存在于三阴性乳腺癌中，其与三阴性乳腺癌的不良临床结果有关（参见第5页左栏第一段第5-7行）。对比文件3（“Wnt/β-catenin mediates radiation resistance of mouse mammary progenitor cells”，Woodward等，PNAS，第104卷，第2期，第618-623页，2007年01月09日）公开了乳腺的干细胞由于Wnt/β-catenin信号通路的过表达，导致其放射抵抗的增强（参见第621页右栏第二段）。结合对比文件2和3，本领域技术人员很容易得知氯硝柳胺可以通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，以降低三阴性乳腺癌的放射抵抗，即增强其放射敏感性。此外，所述药物浓度是本领域技术人员通过常规实验可以确定的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2）而将药物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成药物组合物是制药的常规技术；给药时机通常与医生对治疗方案的选择密切相关，对药物组合物的制药用途没有限定作用。因此，从属权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人复旦大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月28日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共1页3项）。相对于驳回决定针对的权利要求书，其修改在于：在权利要求1中增加特征“所述的三阴性乳腺癌为Wnt/β-catenin信号通路和AKT过度激活且电离辐射诱导后Wnt/β-catenin信号通路和AKT激活增强的三阴性乳腺癌”，复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在制备治疗三阴性乳腺癌放射增敏制剂中的用途；所述氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在对三阴性乳腺癌细胞无细胞毒性的<20％ic50药物浓度下具有放射增敏作用；所述的三阴性乳腺癌为wnt>
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述氯硝柳胺或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成肿瘤放射增敏的药用组合物。
3. 根据权利要求2所述的应用，其中所述的药用组合物在放疗前和放疗期间使用。”
复审请求人认为：本申请的贡献在于针对三阴性乳腺癌疗效欠佳的现状，特别是其放化疗复发、转移以及多次辐射后的辐射抵抗是治疗面临的难题，提供了将氯硝柳胺或其盐通过靶向抑制辐射诱导的信号通路等提高三阴性乳腺癌的放射敏感性。对比文件2虽然公开了氯硝柳胺可抑制三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌Wnt/β-catenin通路，但本申请的研究表明采用无细胞毒作用浓度的氯硝柳胺预处理三阴性乳腺癌有显著的放射增敏作用，而采用无细胞毒作用浓度的氯硝柳胺预处理非三阴性乳腺癌则无放射增敏作用，表明并非只要抑制乳腺癌的Wnt/β-catenin通路，就具有放射增敏作用。并且虽然Wnt/β-catenin通路激活广泛存在于三阴性乳腺癌中，但并非代表该通路在非三阴性乳腺癌中100%都不激活，如对比文件2也表明该通路也存在于非三阴性乳腺癌T-47D细胞中。复审请求人还针对实质审查过程中引用的对比文件1进行了相应的陈述并提供了附件（书籍《放射生物学》封面页以及第270页复印件，书籍《肿瘤放射治疗学》封面以及第74页复印件，书籍《肿瘤放射增敏药》封面以及第173页复印件，共6页）。综上，本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月08日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，根据对比文件2和3公开的内容，本领域技术人员很容易得知氯硝柳胺可以通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，以降低三阴性乳腺癌的放射抵抗，即增强其放射敏感性。而本申请只是发现了氯硝柳胺增强三阴性乳腺癌放射敏感性的其它机理，并未改变氯硝柳胺作为治疗三阴性乳腺癌的放射增敏剂的用途，抑制Wnt/β-catenin信号通路是否可以降低三阴性乳腺癌的放射抵抗的技术效果也可通过本领域的常规实验进行确定。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月21 日向复审请求人发出复审通知书，指出：
权利要求1与对比文件2公开内容的区别在于：1）具体限定为放射增敏剂的用途以及限定药物浓度，2）限定了三阴性乳腺癌为Wnt/β-catenin信号通路和AKT过度激活且电离辐射诱导后Wnt/β-catenin信号通路和AKT激活增强的三阴性乳腺癌。由上述区别技术特征确定本申请实际要解决的技术问题是提供氯硝柳胺或其盐作为三阴性乳腺癌放射增敏剂的用途。
对于区别特征1），对比文件3公开了乳腺的干细胞由于Wnt/β-catenin信号通路的过表达，导致其放射抵抗的增强（参见第621页右栏第二段）。根据对比文件3的教导本领域技术人员可以确定如果抑制Wnt/β-catenin信号通路的表达则能减弱其放射抵抗，而对比文件2则已经公开了氯硝柳胺可以抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的Wnt/β-catenin信号通路。在对比文件2的基础上结合对比文件3，本领域技术人员容易得知氯硝柳胺或其盐可以通过抑制Wnt/β-catenin信号通路以降低三阴性乳腺癌的放射抵抗，即可以增强其放射敏感性。此外，选择具体产生作用的所述药物浓度是本领域技术人员通过常规实验可以确定的。对于区别特征2），首先，如对比文件2的记载，Wnt/β-catenin信号通路激活广泛存在于三阴性乳腺癌中；而癌症的发生发展作用机制通常比较复杂，其往往与多种信号通道和作用机制相关，而AKT过度激活在多种癌症中均存在，本领域技术人员也熟知AKT通路是与三阴性乳腺癌相关的主要信号传导通路（参见公知常识证据1，《实用乳腺病学》，雷秋模，人民军医出版社，2012年09月，第401页），本领域技术人员在可预期氯硝柳胺具有降低三阴性乳腺癌的放射抵抗作用的基础上，将其用于Wnt/β-catenin信号通路和AKT过度激活且电离辐射诱导后Wnt/β-catenin信号通路和AKT激活增强的三阴性乳腺癌是容易想到的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
而将药物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成药物组合物是制药的常规技术，给药时间通常与医生对治疗方案的选择密切相关，对药物组合物的制药用途没有限定作用。因此，从属权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年03月02 日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：
1）放射增敏剂不是化疗药，单独给药对肿瘤细胞无杀伤作用，与辐射联合则提高辐射对肿瘤的杀伤作用，通常采用无毒药物浓度评价。对比文件1观察到的是药物和放射的联合作用，采用细胞毒浓度的实验设计是无法发现药物是否有放射增敏作用的。对比文件2公开了氯硝柳胺可作为化疗药抑制人三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞以及非三阴性乳腺癌T-47D细胞的生长，其作用机制为抑制Wnt/β-catenin信号通路。对比文件3公开了乳腺上皮干细胞因高表达Wnt/β-catenin而具有更强的辐射抗性，没有给出β-catenin高表达的MCF-7干细胞辐射抵抗的数据。2）本申请通过抑制Wnt/β-catenin信号通路仅对三阴性乳腺癌MDA-MB-231和Hs578T细胞有放射增敏作用，而对非三阴性乳腺癌MCF-7和T-47D细胞无放射增敏作用，表明Wnt/β-catenin信号通路是调控三阴性乳腺癌细胞放射敏感性的关键信号通路，而不是调控非三阴性乳腺癌细胞的关键信号通路。本申请的研究表明意味着Wnt/β-catenin信号通路并非调控所有肿瘤细胞放射敏感性的关键信号通道，因此对比文件3的指导意义不足。本申请明确限定了氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在对三阴性乳腺癌细胞无细胞毒性的<20%ic50药物浓度下具有放射增敏作用；所述的三阴性乳腺癌为wnt>
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时提交了权利要求书的全文修改替换页（共1页3项），相对于驳回决定针对的权利要求书，其修改在于：在权利要求1中增加特征“所述的三阴性乳腺癌为Wnt/β-catenin信号通路和AKT过度激活且电离辐射诱导后Wnt/β-catenin信号通路和AKT激活增强的三阴性乳腺癌”，经核实，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所针对的文本为：2018年05月28日提交的权利要求第1-3项，2014年06月03日提交的说明书附图图4，申请日2014年04月02日提交的说明书第1-17页、说明书摘要和说明书附图图1-3、图5-12。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1要求保护氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在制备治疗三阴性乳腺癌放射增敏制剂中的用途；所述氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在对三阴性乳腺癌细胞无细胞毒性的<20％ic50药物浓度下具有放射增敏作用；所述的三阴性乳腺癌为wnt>
对比文件2公开了氯硝柳胺可以抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的Wnt/β-catenin信号通路（参见摘要第5-7行），并公开了Wnt/β-catenin信号通路激活广泛存在于三阴性乳腺癌中，其与三阴性乳腺癌的不良临床结果有关（参见第5页左栏第一段第5-7行）。权利要求1与对比文件2公开内容的区别在于：1）具体限定为放射增敏剂的用途以及限定药物浓度，2）限定了三阴性乳腺癌为Wnt/β-catenin信号通路和AKT过度激活且电离辐射诱导后Wnt/β-catenin信号通路和AKT激活增强的三阴性乳腺癌。由上述区别技术特征确定本申请实际要解决的技术问题是提供氯硝柳胺或其盐作为三阴性乳腺癌放射增敏剂的用途。
对于区别特征1），对比文件3公开了乳腺的干细胞由于Wnt/β-catenin信号通路的过表达，导致其放射抵抗的增强（参见第621页右栏第二段）。根据对比文件3的教导本领域技术人员可以确定如果抑制Wnt/β-catenin信号通路的表达则能减弱其放射抵抗，而对比文件2则已经公开了氯硝柳胺可以抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的Wnt/β-catenin信号通路。在对比文件2的基础上结合对比文件3，本领域技术人员容易得知氯硝柳胺或其盐可以通过抑制Wnt/β-catenin信号通路以降低三阴性乳腺癌的放射抵抗，即可以增强其放射敏感性。此外，选择具体产生作用的所述药物浓度是本领域技术人员通过常规实验可以确定的。对于区别特征2），首先，如对比文件2的记载，Wnt/β-catenin信号通路激活广泛存在于三阴性乳腺癌中；而癌症的发生发展作用机制通常比较复杂，其往往与多种信号通道和作用机制相关，而AKT过度激活在多种癌症中均存在，本领域技术人员也熟知AKT通路是与三阴性乳腺癌相关的主要信号传导通路（参见公知常识证据1第401页），本领域技术人员在可预期氯硝柳胺具有降低三阴性乳腺癌的放射抵抗作用的基础上，将其用于Wnt/β-catenin信号通路和AKT过度激活且电离辐射诱导后Wnt/β-catenin信号通路和AKT激活增强的三阴性乳腺癌是容易想到的。由此可知，在对比文件2的基础上结合对比文件3的教导以及本领域的普通技术知识得到权利要求1要求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2进一步限定了所述氯硝柳胺或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成肿瘤放射增敏的药物组合物。而将药物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成药物组合物是制药的常规技术。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3进一步限定了所述药物组合物的给药时间。但是给药时间通常与医生对治疗方案的选择密切相关，对药物组合物的制药用途没有限定作用。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
关于复审请求人的意见陈述
对于复审请求人的意见，合议组认为：1）本申请驳回决定以及复审通知书中均不涉及对比文件1，对比文件3没有辐射抵抗的数据并不妨碍对比文件3公开的事实以及本领域技术人员根据对比文件3可获得的技术启示：即Wnt/β-catenin高表达会导致高辐射抵抗，因此减少或抑制Wnt/β-catenin表达有利于更好发挥辐射治疗作用。2）尽管对比文件2显示Wnt/β-catenin通路在三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌中均存在，但Wnt/β-catenin信号通路激活广泛存在于三阴性乳腺癌中，在对比文件3明确教导了Wnt/β-catenin通路激活可以导致辐射抵抗，本领域技术人员根据其教导可以预期氯硝柳胺由于具有对于Wnt/β-catenin通路激活的抑制作用从而能减弱三阴性乳腺癌的辐射抵抗，这种教导与本申请的结论是一致的，而在非三阴性乳腺癌中氯硝柳胺没有显示降低辐射抵抗作用并不能否定对比文件3给出的正向教导。此外，如评述意见指出的：AKT通路是与三阴性乳腺癌相关的主要信号传导通路，复审请求人虽然对于这些作用机制进行了具体验证，但这种验证得出的氯硝柳胺的用途并没有超出现有技术的教导和预期。3）在对比文件2已经公开氯硝柳胺具有抑制Wnt/β-catenin信号通路作用的基础上，本领域技术人员有动机通过实验选择能够影响Wnt/β-catenin信号通路的合适剂量范围，这种通过常规实验方法就可以确定的技术内容无法表明其相对于现有技术具有突出的实质性特点。综上，复审请求人认为本申请具备创造性的主张不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月11 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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