发明创造名称：连续工艺的微球制备方法及由此制备的微球
外观设计名称：
决定号：180637
决定日：2019-06-06
委内编号：1F247210
优先权日：2013-05-15
申请（专利）号：201410206674.7
申请日：2014-05-15
复审请求人：CJ医药健康株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张玲玲
合议组组长：陈蕾
参审员：江炜
国际分类号：A61K9/16，A61J3/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别特征，但现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，且技术效果是可以合理预期的，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410206674.7，名称为“连续工艺的微球制备方法及由此制备的微球”的发明专利申请。本申请的申请人于2014年09月18日由CJ第一制糖株式会社变更为CJ医药健康株式会社。本申请的申请日为2014年05月15日，优先权日为2013年05月15日，公开日为2014年11月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月11日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，理由是：权利要求1-18不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的审查文本为：申请日2014年05月15日提交的说明书第1-115段（即1-18页）、说明书附图图1a-2b、说明书摘要、摘要附图，以及2016年10月28日提交的权利要求第1-18项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种微球制备方法，其是通过双重乳化法制备在载体用高分子内封装有生理活性物质的微球的方法，其特征在于，包括下述步骤：
分散或者混合载体用高分子和生理活性物质而形成第一乳剂的步骤(步骤1)；
分别将一定量的所述第一乳剂以及溶解有表面活性剂的第二溶液进行连续混合而形成第二乳剂的步骤(步骤2)；以及
在蒸发或除去第一乳剂的溶剂之前向所述第二乳剂施加500psi至30,000psi的压力的步骤(步骤3)。
2. 根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，在所述步骤3)后进一步包括搅拌所述第二乳剂的步骤(步骤4)。
3. 根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，所述步骤2)通过分别将一定量的所述第一乳剂以及所述第二溶液连续移送至形成第二乳剂的反应器，并对所述第一乳剂及所述第二溶液进行混合，形成第二乳剂，从而实施。
4. 根据权利要求3所述的微球制备方法，其特征在于，所述反应器内部配置有筛网，使得所述第一乳剂以及所述第二溶液通过筛网后形成第二乳剂。
5. 根据权利要求4所述的微球制备方法，其特征在于，所述筛网的孔径为1-50μm。
6. 根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，所述步骤3)通过使用高压均质机或高压泵中的任意一种施加压力而实施。
7. 根据权利要求2所述的微球制备方法，其特征在于，所述步骤4)是通过将所述第二乳剂从形成第二乳剂的反应器连续加入至搅拌机，在搅拌机内搅拌而实施。
8. 根据权利要求7所述的微球制备方法，其特征在于，将所述第二乳剂投入至搅拌机的速度与向反应器供给第一乳剂及第二溶液的速度相同。
9. 根据权利要求7所述的微球制备方法，其特征在于，将所述第二乳剂投入至搅拌机的方法为使用高压泵或者液体移送泵。
10. 根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，所述生理活性物质为选自由促黄体激素释放激素同族体、肽及它们的盐组成的组中的一种以上。
11. 根据权利要求10所述的微球制备方法，其特征在于，所述生理活性物质为选自由戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、西曲瑞克以及argitide组成的组中的一种以上。
12. 根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，所述载体用高分子为生物降解性高分子。
13. 根据权利要求12所述的微球制备方法，其特征在于，所述载体用高分子为选自由聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、聚羟基丁酸、聚己内酯、聚碳酸烷基酯、脂质、脂肪酸、蜡、白蛋白、明胶、胶原蛋白、纤维酸、海藻酸、甲壳素、壳聚糖、右旋糖酐、透明质酸及淀粉组成的组中的一种以上。
14. 一种微球，其特征在于，其为根据权利要求1-5和6-13中的任意一项所述的方法制备的在载体用高分子内封装有生物活性物质的微球。
15. 一种药物递送载体，其特征在于，其包含权利要求14的微球作为有效成分。
16. 根据权利要求15所述的药物递送载体，其特征在于，其为注射剂形态。
17. 一种微球制备装置，其为通过双重乳化法制备在载体用高分子内封装有生理活性物质的微球的装置，其特征在于，包括：
第1容器，其容纳分散或者混合有载体用高分子和生理活性物质的第一乳剂；
第2容器，其容纳溶解有表面活性剂的第二溶液；
反应部，所述第1容器内的第一乳剂以及第2容器内的第二溶液连续加入到该反应部，从而形成第二乳剂；
压力部，在蒸发或除去第一乳剂的溶剂之前向所述第二乳剂施加500psi至30,000psi的压力；以及
搅拌机，其对通过所述压力部的溶液进行搅拌。
18. 根据权利要求17所述的微球制备装置，其特征在于，所述压力部包括高压均质机或高压泵中的任意一种。”
驳回决定认为：（1）对比文件1（WO9835654A1，公开日为1998年08月20日）公开了一种连续工艺生产微球的方法（参见说明书实施例1）。权利要求1与对比文件1的区别特征在于：权利要求1中还包含在蒸发或除去第一乳剂的溶剂之前向所述第二乳剂施加500psi至30,000psi的压力的步骤。本发明实际解决的技术问题是如何减小乳液中微球的尺寸。对比文件3（CN1272058A，公开日为2000年11月01日）给出了采用高压混匀减小乳液中颗粒尺寸的启示，并公开了压力范围为“12000-18000psi”（参见说明书第10页第18-19行、第27页第8-13行），这使得本领域技术人员有动机向对比文件1中蒸发或去除溶剂之前的悬浮液施加高压以获得粒径更小、更为均匀的乳液，进而获得粒径更小、更为均匀微球产品。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-3、7-13的附加技术特征被对比文件1公开，从属权利要求4-5的附加技术特征被对比文件2（CN102985175A，公开日为2013年03月20日）公开，从属权利要求6的附加技术特征被对比文件3公开。因此，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-13也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求14-16分别请求保护一种微球或一种药物递送载体，由于权利要求1-13的制备方法不具备创造性，因此由所述方法制备得到的微球也不具备创造性。另外，将微球制成例如注射剂形态的药物递送载体属于本领域常规技术手段。因此，权利要求14-16也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）对比文件1还公开了一种制备连续工艺生产微球的装置（参见说明书附图图1）。权利要求17与对比文件1的区别特征在于：权利要求17中包含压力部，向所述第二乳剂施加压力并限定压力大小，将溶液通过压力部后再进行搅拌。对比文件1公开了使用非常高的强度乳化，有利于得到具有较高载药量的非常小的微球（参见说明书第19页第7-37行）。对比文件3给出了采用高压混匀减小乳液中颗粒尺寸的启示，并公开了压力范围为“12000-18000psi”（参见说明书第10页第18-19行、第27页第8-13行）。本领域技术人员基于对比文件1和对比文件3的教导，有动机通过压力装置实现均质乳化，所得溶液再进行搅拌进一步制备微球也是本领常用乳化装置的常规替代，其所能达到的乳化均质效果也是可以预期的。因此，权利要求17不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求18的附加技术特征已被对比文件3公开且属于常规选择，因此也不具备创造性。
申请人CJ医药健康株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年03月20日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共3页17项）和说明书全文替换页（共18页114段）。相对于驳回决定针对的审查文本，所作修改为：在权利要求1和17中增加“瞬间”、“使所述第二乳剂连续流过高压均质机或高压泵”和“以控制微球的大小”等内容，删除权利要求18，将权利要求11和说明书中的“argitide”修改为“阿基肽”。复审请求人认为：①对比文件1没有教导在蒸发或除去第一乳剂的溶剂之前对第二乳剂施加500psi至30,000psi的压力。相反，对比文件1教导了不对第二乳剂施加高压。②根据本申请说明书表2和3可知，实施例1和2（分别为5,000psi和1,000psi）显示出的药物封装量为12%，这与实施例3（0psi，即无压力）的药物封装量相当。也就是说，尽管使用了高压，但是药物封装量没有受到不利影响。此外，实施例1和2的粒径分别减小至实施例3的1/5和1/2，充分证明了所要求保护的技术方案可以简单地通过调整压力来容易地控制微球的尺寸。如图2a和2b所示，可以通过所要求保护的方法制备小尺寸、完全球形的微球。本领域技术人员根据对比文件1不能预期到这些显著的结果。提出复审请求时新修改的权利要求1、17如下：
“1. 一种微球制备方法，其是通过双重乳化法制备在载体用高分子内封装有生理活性物质的微球的方法，其特征在于，包括下述步骤：
分散或者混合载体用高分子和生理活性物质而形成第一乳剂的步骤(步骤1)；
分别将一定量的所述第一乳剂以及溶解有表面活性剂的第二溶液进行连续混合，从而瞬间形成第二乳剂的步骤(步骤2)；以及
在蒸发或除去第一乳剂的溶剂之前，使所述第二乳剂连续流过高压均质机或高压泵并向所述第二乳剂施加500psi至30,000psi的压力以控制微球的大小的步骤(步骤3)。
17. 一种微球制备装置，其为通过双重乳化法制备在载体用高分子内封装有生理活性物质的微球的装置，其特征在于，包括：
第1容器，其容纳分散或者混合有载体用高分子和生理活性物质的第一乳剂；
第2容器，其容纳溶解有表面活性剂的第二溶液；
反应部，所述第1容器内的第一乳剂以及第2容器内的第二溶液连续加入到该反应部，从而瞬间形成第二乳剂；
压力部，在蒸发或除去第一乳剂的溶剂之前向所述第二乳剂施加500psi至30,000psi的压力，其中所述压力部包括高压均质机或高压泵中的任意一种；以及
搅拌机，其对通过所述压力部的所述第二乳剂进行搅拌，其中所述第二乳剂连续流过高压均质机或高压泵流至所述搅拌机中。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1已经公开了在搅拌状态下同时引入分散相和连续相，两者混合成乳剂的过程同样可以看作是瞬间形成的。对比文件3与本申请中对乳剂施加压力控制微球大小的作用相同，使得本领域技术人员有动机向对比文件1中蒸发或去除溶剂之前的悬浮液施加高压，本发明的技术效果也是可以预期的。此外，产品的形态与多种具体因素有关，对比文件3中存在畸形颗粒，并不妨碍对比文件3给出上述启示，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月15日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别特征为：权利要求1限定了在蒸发或除去第一乳剂的溶剂之前，使所述第二乳剂连续流过高压均质机或高压泵并向所述第二乳剂施加500psi至30,000psi的压力以控制微球的大小的步骤。本发明实际解决的技术问题是如何获得小且均匀的微球。对比文件1明确给出了使用高强度混合以获得较小粒径和较高载药量的技术启示（参见说明书第19页第26-36行，权利要求14-15）。高压均质法是制备微球的常见方法，一般情况下，压力越高，细化效果越好，常用高压均质机的操作压力最高可达200MPa（简单换算后约等于29000psi）（参见《微载体药物递送系统》，梅兴国主编，华中科技大学出版社，2009年11月第1版，第43-45页）。为了获得小且均匀的微球，本领域技术人员结合公知常识的教导，有动机采用高压均质机对第二乳剂进行高压处理，并且效果也是可以合理预期的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-13的附加技术特征或者已被对比文件1或2公开，或者属于常规技术手段，因此也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求14请求保护一种微球，权利要求15请求保护一种药物递送载体。在其引用的权利要求所述的方法不具有创造性的基础上，由这些方法制备的微球和药物递送载体也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。此外，注射剂是微球的常规应用形式，因此权利要求16也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）权利要求17与对比文件1相比，区别特征在于：权利要求17中包含压力部，向所述第二乳剂施加压力并限定压力大小，将溶液通过压力部后再进行搅拌。对比文件1明确给出了使用高强度混合以获得较小粒径和较高载药量的技术启示。高压均质法是制备微球的常见方法，高压均质机主要由高压泵和均质阀两部分组成，使得本领域技术人员有动机采用压力装置实现均质乳化，所得溶液再进行搅拌进一步制备微球。因此，权利要求17不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）对于复审请求人陈述的理由，合议组认为：①对比文件1并未给出不对第二乳剂施加高压的教导，相反，对比文件1不仅教导了使用高强度混合有利于微球的尺寸和载药量的技术教导，同时还具体指出了进料管线的位置对微球性状的影响及其解决方案。②对比文件1公开的微球具有与本发明相似的微球性质，并且也没有因为高强度混合使得药物封装量受到不利影响。本领域技术人员结合公知常识的教导，能够合理预期当向对比文件1混合后的连续相和分散相施加高压进行均质时，可以获得粒径小且均匀的微球。本申请说明书表2-3中的试验数据并未脱离本领域的普通认知水平，不能证明本发明具备创造性。
复审请求人于2019年02月26日提交了意见陈述书，同时提交了修改后的权利要求书全文替换页（共3页14项权利要求）。相对于复审通知书所针对的审查文本，所作修改为：在权利要求1、17中增加“从而向所述第二乳剂以冲击形式施加能量”的内容，删除权利要求14-16。复审请求人认为：①本申请的美国对应申请US20140341997A1的第0040段记载，高压均质机没有应用于微球的商业生产中。另外，根据US20160128941A1的第0009段可看出，在本申请的优先权日之前，使用高压混合和搅拌进行大规模商业微球的制备，仍然是一个未能解决的技术问题。②对比文件1公开了使用回旋叶轮作为向乳剂施加能量的装置，叶轮不会以冲击形式施加能量，还指出了将分散相直接引入高剪切区时，两个表面之间的实际剪切会对产生的微球产生不利的影响，为此，提供了将分散相直接引入高剪切区的相反教导，并暗示把分散相的引入定位在远离高剪切区的位置。由此可见，本申请的权利要求1的能量是以瞬时形式（即冲击形式）施加的，而对比文件1中避免将分散相直接引入高剪切区。③本发明的实施例5中使用1500mL的第二溶液（PVA的水溶液）实现了10g（1.25g醋酸亮丙瑞林和8.4gPLGA）的制备规模，而对比文件1的实施例1和2分别使用4000mL和5000mL的第二乳剂（PVA的水溶液）才实现了相似的制备规模，由此可见，本申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征产生了大大减少溶剂使用量的预料不到的技术效果。复审请求人答复复审通知书时所提交的权利要求书如下：
“1. 一种微球制备方法，其是通过双重乳化法制备在载体用高分子内封装有生理活性物质的微球的方法，其特征在于，包括下述步骤：
分散或者混合载体用高分子和生理活性物质而形成第一乳剂的步骤(步骤1)；
分别将一定量的所述第一乳剂以及溶解有表面活性剂的第二溶液进行连续混合，从而瞬间形成第二乳剂的步骤(步骤2)；以及
在蒸发或除去第一乳剂的溶剂之前，使所述第二乳剂连续流过高压均质机或高压泵并向所述第二乳剂施加500psi至30,000psi的压力从而向所述第二乳剂以冲击形式施加能量并控制微球的大小的步骤(步骤3)。
2. 根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，在所述步骤3)后进一步包括搅拌所述第二乳剂的步骤(步骤4)。
3. 根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，所述步骤2)通过分别将一定量的所述第一乳剂以及所述第二溶液连续移送至形成第二乳剂的反应器，并对所述第一乳剂及所述第二溶液进行混合，形成第二乳剂，从而实施。
4. 根据权利要求3所述的微球制备方法，其特征在于，所述反应器内部配置有筛网，使得所述第一乳剂以及所述第二溶液通过筛网后形成第二乳剂。
5. 根据权利要求4所述的微球制备方法，其特征在于，所述筛网的孔径为1-50μm。
6. 根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，所述步骤3)通过使用高压均质机或高压泵中的任意一种施加压力而实施。
7. 根据权利要求2所述的微球制备方法，其特征在于，所述步骤4)是通过将所述第二乳剂从形成第二乳剂的反应器连续加入至搅拌机，在搅拌机内搅拌而实施。
8. 根据权利要求7所述的微球制备方法，其特征在于，将所述第二乳剂投入至搅拌机的速度与向反应器供给第一乳剂及第二溶液的速度相同。
9. 根据权利要求7所述的微球制备方法，其特征在于，将所述第二乳剂投入至搅拌机的方法为使用高压泵或者液体移送泵。
10. 根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，所述生理活性物质为选自由促黄体激素释放激素同族体、肽及它们的盐组成的组中的一种以上。
11. 根据权利要求10所述的微球制备方法，其特征在于，所述生理活性物质为选自由戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、西曲瑞克以及阿基肽组成的组中的一种以上。
12. 根据权利要求1所述的微球制备方法，其特征在于，所述载体用高分子为生物降解性高分子。
13. 根据权利要求12所述的微球制备方法，其特征在于，所述载体用高分子为选自由聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、聚羟基丁酸、聚己内酯、聚碳酸烷基酯、脂质、脂肪酸、蜡、白蛋白、明胶、胶原蛋白、纤维酸、海藻酸、甲壳素、壳聚糖、右旋糖酐、透明质酸及淀粉组成的组中的一种以上。
14. 一种微球制备装置，其为通过双重乳化法制备在载体用高分子内封装有生理活性物质的微球的装置，其特征在于，包括：
第1容器，其容纳分散或者混合有载体用高分子和生理活性物质的第一乳剂；
第2容器，其容纳溶解有表面活性剂的第二溶液；
反应部，所述第1容器内的第一乳剂以及第2容器内的第二溶液连续加入到该反应部，从而瞬间形成第二乳剂；
压力部，在蒸发或除去第一乳剂的溶剂之前向所述第二乳剂施加500psi至30,000psi的压力，其中所述压力部包括高压均质机或高压泵 中的任意一种；以及
搅拌机，其对通过所述压力部的所述第二乳剂进行搅拌，其中所述第二乳剂连续流过高压均质机或高压泵流至所述搅拌机中，
其中所述高压均质机或所述高压泵被配制为向所述第二乳剂以冲击形式施加能量。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年02月26日答复复审通知书时提交了修改后的权利要求书全文替换页（共3页14项权利要求）。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定依据的审查文本是：申请日2014年05月15日提交的说明书摘要、摘要附图、说明书附图图1a-2b，2018年03月20日提交的说明书第1-114段（即第1-18页），以及2019年02月26日权利要求第1-14项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别特征，但现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，且技术效果是可以合理预期的，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护一种微球制备方法，特征部分限定了所述制备方法的主要步骤。
对比文件1公开了一种聚丙交酯-乙交酯共聚物和亮丙瑞林（LH-RH）微球的制备方法，包括：将聚丙交酯-乙交酯共聚物溶于二氯甲烷中制得聚合物溶液，将醋酸亮丙瑞林溶于甲醇中制得药物溶液，混合亮丙瑞林溶液与聚合物溶液制得分散相；然后，将分散相转移到加压料斗中，并通过微米聚四氟乙烯针阀将分散相连接到Silverson单元的入口，开始时向位于连续相上方的加料斗施加10psi的压力，加料斗的旋塞保持关闭直到分散相添加开始。连续相是将聚乙烯醇（PVA）溶于水制得的0.35%（w/v）的PVA溶液；将Silverson单元与连续相罐的连续相加料管连接，并用蠕动泵控制连续相的流量，Silverson单元的出口管与溶剂蒸发罐相连。将Silverson的搅拌器马达开至7000rpm后，分散相和连续相同时被引入反应器中，通过蠕动泵和针阀使分散相和连续相达到所需的流速并保持恒定，在此过程中连续相和分散相以恒定的流速被引入混合器中；微球在Silverson单元内形成，并以悬浮液的形式被递送到溶剂蒸发罐中，溶剂蒸发后，体系温度降低到25℃，微球经加压过滤得到，洗涤和冻干所述微球，该微球具有9.88%的载药量和79%的药物掺入率（参见说明书实施例1）。
在上述对比文件1公开的技术方案中，包含形成第一乳剂、将第一乳剂与第二溶液连续混合形成第二乳剂的步骤，因此其实质上也属于双重乳化法。同时，由于对比文件1中的分散相和连续相同时被引入反应器中，从而也实现了瞬间形成第二乳剂的过程。因此，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：权利要求1限定了在蒸发或除去第一乳剂的溶剂之前，使所述第二乳剂连续流过高压均质机或高压泵并向所述第二乳剂施加500psi至30,000psi的压力从而向所述第二乳剂以冲击形式施加能量并控制微球的大小的步骤。根据本申请说明书的记载，本发明的微球制备方法即使制备体积变大也可制备出小且均匀的粒子，表1-2显示了不同配方和工艺参数的实施例1-5和比较例1-2的药物封装量对比试验数据，表3显示了实施例1-5的平均粒子大小。但是，实施例4和5中各成分的用量扩大比例不同，表1-3的数据不能证明对第二乳剂施加压力能带来制备体积变大后药物封装量和平均粒子大小稳定的技术效果。基于上述区别技术特征和本申请技术方案能够达到的技术效果，能够确定本发明实际解决的技术问题是如何获得小且均匀的微球。
对比文件1还公开了以下内容：高强度混合能有利地影响微球的尺寸和载药量，由于高剪切和/或高湍流，迫使分散相形成较小的聚集体或液体，快速凝固有助于防止药物从分散相中迁移，并防止分散相聚集成逐渐变大的液滴，因此可以获得具有优异载药量的非常小的微球（参见说明书第19页第26-36行）；所述方法制备得到的微球的平均粒径为约5μm至约40μm，载药量至少为约9%（参见权利要求14-15）。由此可见，对比文件1明确给出了使用高强度混合以获得较小粒径和较高载药量的技术启示。本领域公知，高压均质法是制备微球的常见方法，高压均质机主要由高压泵和均质阀两部分组成，工作原理是以高压往复泵为动力将物料传递至均质阀，在高压下产生强烈的剪切、撞击（相当于权利要求1中的冲击）和空穴作用，从而使以液体为载体的固体颗粒得到超微细化，一般情况下，压力越高，细化效果越好，常用高压均质机的操作压力最高可达200MPa（简单换算后约等于29000psi）（参见《微载体药物递送系统》，梅兴国主编，华中科技大学出版社，2009年11月第1版，第43-45页）。在对比文件1公开的技术内容基础上，为了获得小且均匀的微球，本领域技术人员结合公知常识的教导，有动机采用高压均质机对第二乳剂进行高压处理，并且效果也是可以合理预期的。
因此，本领域技术人员结合对比文件1和公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2进一步限定还包括搅拌所述第二乳剂的步骤4)，从属权利要求7进一步限定所述搅拌发生的部位和方式。对比文件1公开了微球在Silverson单元中形成，并以悬浮液的形式被递送到溶剂蒸发罐中（参见说明书实施例1）；一旦分散相和连续相的乳液形成，所述乳液连续地从反应器10转移到溶剂去除罐22（参见说明书第23页第2-4行），所述的溶剂蒸发罐中包含搅拌装置（参见说明书附图图1）。从属权利要求2、7的附加技术特征被对比文件1所公开。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2、7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求3进一步限定了制备步骤2)的移送和混合方式。对比文件1公开了在Silverson单元的搅拌器马达以7000rpm被接通后，分散相和连续相同时被引入反应器中，分散相和连续相达到所需的流速后，通过蠕动泵（用于连续相）和针阀（用于分散相）保持恒定，加入时间为2分钟，在此期间，连续相和分散相以恒定的流速被引入混合器中（参见说明书实施例1）。从属权利要求3的附加技术特征被对比文件1所公开。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求4进一步限定反应器内部配制有筛网，使得所述第一乳剂以及所述第二溶液通过筛网后形成第二乳剂，从属权利要求5进一步限定所述筛网的孔径为1-50μm。上述附加技术特征进一步构成权利要求4-5与对比文件1的区别特征。由此确定发明实际解决的技术问题是如何进一步提高产率和减小微球粒径。然而，对比文件2（CN102985175A，公开日为2013年03月20日）公开了基于乳液和双乳液制备微粒的工艺以及用于内联流过式混合装置的工作头组件，所述内联流过混合装置可用于混合两种或更多种流体（参见说明书摘要）；使工艺物料通过多孔筛网，所述筛网可促进微滴在混合步骤之前形成和/或减少具有某种粒度的粒子，如果未经筛滤的物料首先进入混合环境，这产生高剪切力环境，导致大量细小粒子的形成，这可能会降低产率和增大粒度分布（参见说明书第0034段）；所述筛网的平均孔隙尺寸为约10μm至约200μm（参见说明书第0040段）。对比文件2给出了在混合前将物料通过筛网过滤的启示，本领域技术人员在此基础上，通过有限的试验即可确定合适的筛网粒径范围，并为方便使用，将筛网至于反应器内部。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求4-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求6进一步限定所述步骤3)通过使用高压均质机或高压泵中的任意一种施加压力而实施。本领域公知高压均质法是制备微球的常见方法，高压均质机主要由高压泵和均质阀两部分组成，一般情况下，压力越高，细化效果越好，常用高压均质机的操作压力最高可达200MPa（简单换算后约等于29000psi）（参见《微载体药物递送系统》，梅兴国主编，同上，第43-45页）。为了获得小且均匀的微球，本领域技术人员结合公知常识的教导，有动机采用高压均质机或高压泵对第二乳剂进行高压处理，并且效果也是可以合理预期的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求8-9进一步限定步骤4中投入至搅拌机的速度和方式。对比文件1公开了在一个开放的反应容器中，传输可以通过一个或多个泵完成；在优选的密闭反应器中，转移可以通过使用混合器本身作为一个泵完成，或由于溶剂蒸发罐可以抽真空，可以通过真空来完成传输（参见说明书第23页第12-19行）。在此教导下，本领域技术人员有能力根据实际需要选择合适的乳剂递送速度和传递方式，所能达到的效果也是可以预期的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求8-9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求10-11分别进一步限定生理活性物质，从属权利要求12-13分别进一步限定载体用高分子。对比文件1公开了活性物质为醋酸亮丙瑞林、载体用高分子为聚丙交酯-乙交酯共聚物（参见说明书实施例1）的情形，还公开了活性剂可选自LH-RH激动剂，如亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、布舍瑞林等，LH-RH拮抗剂，促生长素抑制素类似物，如奥曲肽等（参见说明书第7页第17-31行）。本领域技术人员在此基础上，有动机选择相同或相似的活性物质和载体用高分子材料应用。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求10-13也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14请求保护一种微球制备装置。对比文件1还公开了一种制备连续工艺生产微球的装置（参见说明书附图图1）。首先，对比文件1的该装置也是通过双重乳化制备在载体用高分子内封装有生理活性物质的微球的装置，容器13相当于本申请的第1容器，其容纳分散或者混合有载体用高分子和生理活性物质的第一乳剂，容器12相当于本申请的第2容器，其容纳溶解有表面活性剂的第二溶液，反应器10相当于本申请的反应部，所述第1容器内的第一乳剂以及第2容器内的第二溶液连续加入到该反应部、从而瞬间形成第二乳剂，容器22相当于本申请中的搅拌机、其对通过反应器的溶液进行搅拌。权利要求14与对比文件1相比，区别特征在于：权利要求14中包含压力部，在蒸发或除去第一乳剂的溶剂之前向所述第二乳剂施加500psi至30,000psi的压力，其中所述压力部包括高压均质机或高压泵中的任意一种，高压均质机或所述高压泵被配制为向所述第二乳剂以冲击形式施加能量，将溶液通过压力部后再进行搅拌。对于上述区别特征，对比文件1还公开了以下内容：高强度混合能有利地影响微球的尺寸和载药量，由于高剪切和/或高湍流，迫使分散相形成较小的聚集体或液体，快速凝固有助于防止药物从分散相中迁移，并防止分散相聚集成逐渐变大的液滴，因此可以获得具有优异载药量的非常小的微球（参见说明书第19页第26-36行）；所述方法制备得到的微球的平均粒径为约5μm至约40μm，载药量至少为约9%（参见权利要求14-15）。由此可见，对比文件1明确给出了使用高强度混合以获得较小粒径和较高载药量的技术启示。本领域公知，高压均质法是制备微球的常见方法，高压均质机主要由高压泵和均质阀两部分组成，工作原理是以高压往复泵为动力将物料传递至均质阀，在高压下产生强烈的剪切、撞击和空穴作用，从而使以液体为载体的固体颗粒得到超微细化，一般情况下，压力越高，细化效果越好，常用高压均质机的操作压力最高可达200MPa（简单换算后约等于29000psi）（参见《微载体药物递送系统》，梅兴国主编，同上，第43-45页）。本领域技术人员基于对比文件1公开的内容结合本领域的公知常识，有动机采用压力装置实现均质乳化，所得溶液再进行搅拌进一步制备微球，这也是本领常用乳化装置的常规替代，其所能达到的乳化均质效果也是完全可以预期的。因此，本领域技术人员结合对比文件1和公知常识得到权利要求14请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求14不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对于复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人陈述的理由，合议组认为：
① 首先，US20140341997A1（公开日为2014年11月20日）和US20160128941A1（公开日为2016年05月12日）均在本申请的优先权日（2013年05月15日）之后公开，不能作为现有技术来证明高压均质机应用于微球的商业生产时存在技术困难或技术障碍。其次，合议组在复审通知书中已明确告知复审请求人，高压均质法是本领域制备微球的常见方法，并提供了相关的公知常识证据（参见《微载体药物递送系统》，梅兴国主编，华中科技大学出版社，2009年11月第1版，第43-45页）。在上述证据中，高压均质装置被分类于“微囊与微球”的章节中，并且明确教导了其作用原理为以高压往复泵为动力将物料传递至均质阀，在高压下产生强烈的剪切、撞击和空穴作用，从而使以液体为载体的固体颗粒得到超微细化，其实际用途包括使固态粒子在液体介质中均匀分散，在微球的制备中得到了广泛应用，以及其一般情况下，压力越高，细化效果越好，常用高压均质机的操作压力最高可达200MPa（简单换算后约等于29000psi）的技术效果和手段。为了获得小且均匀的微球，本领域技术人员在本申请的优先权日之前结合公知常识的教导，显然有动机将高压均质装置用于微球的制备。
②如上文所指出的，对比文件1的实施例1公开了将分散相和连续相同时引入反应器中，并通过蠕动泵和针阀使分散相和连续相达到所需的流速并保持恒定，由此可见，对比文件1中的分散相和连续相因同时被引入反应器中，从而也实现了瞬间形成第二乳剂的过程。虽然对比文件1向乳剂施加能量的具体方式与本申请的高压均质不同，但是由于高压均质法是本领域制备微球的常见方法，并且通过该法能获得小且均匀的微球的优点也是公知的，使得本领域技术人员有动机使用高压均质装置对形成的第二乳剂进一步进行处理，以控制微球的大小。
③本申请和对比文件1都是通过双重乳化法来制备在载体用高分子内封装有生理活性物质的微球。对比文件1的实施例1和本申请的实施例5中对于连续相的浓度、分散相中药物与高分子材料的浓度，以及连续相和分散相注入反应器的流速等用量和参数均不相同，但是对比文件1公开的所述方法制备得到的微球的平均粒径为约5μm至约40μm，载药量至少为约9%（参见权利要求14-15），与本申请实施例5的平均粒子大小28.2μm和药物封装量10%相当。由此可见，影响微球形成及粒径的因素很多。根据本申请的实施例5和对比文件1的实施例1，不能看出第二溶液的溶剂使用量仅是由权利要求1与对比文件1的区别技术特征带来的。对于本领域技术人员而言，结合对比文件1和公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的。
综上所述，复审请求人的陈述意见和证据均不具有说服力，本发明不具备创造性。
基于上述事实和理由，合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月11日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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