发明创造名称：氨基甲酸苯酯化合物和包含该化合物的用于预防或治疗神经性毒气引起的疾病的组合物
外观设计名称：
决定号：180559
决定日：2019-06-06
委内编号：1F242463
优先权日：
申请（专利）号：201480015515.7
申请日：2014-03-12
复审请求人：比皮艾思药物研发有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王颖
合议组组长：代庆伟
参审员：王青华
国际分类号：C07C271/10，A61K31/165，A61P25/00，C07D211/46
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480015515.7，名称为“氨基甲酸苯酯化合物和包含该化合物的用于预防或治疗神经性毒气引起的疾病的组合物”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为比皮艾思药物研发有限公司。本申请的申请日为2014年03月12日，最早优先权日为2013年03月12日，公开日为2015年12月23日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年09月27日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-6不具备创造性。驳回决定所依据的文本为2015年09月14日进入中国国家阶段时提交的说明书第1-80页（即第1-1098段）、说明书摘要、说明书附图以及摘要附图，2016年12月05日提交的权利要求书第1-6项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 下式1代表的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备用于预防或治疗神经性毒气引起的疾病的组合物，所述疾病选自由以下构成的组：痉挛、肠胃不适、呕吐、流涕、瞳孔缩小、支气管痉挛、震颤、软盘瘫痪、窒息、出汗和腹泻，
其中R1、R2、R3、R4和R5各独立地选自由以下构成的组：氢和卤素；
R6是H且R7是或R6是且R7是H；
A1是选自由以下构成的组：氢、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C1-C3烷基和桥连的C6-C8双环烷基；
R8为C1-C5烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5各独立地选自由以下构成的组：氢、氯、氟和碘。
3. 如权利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物是选自由以下构成的组：
(1)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(2)1-(2-氯苯基)-1-羟丁基-2-氨基甲酸酯；
(3)1-(2-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯；
(4)1-(2-氯苯基)-1-羟己基-2-氨基甲酸酯；
(5)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯；
(6)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯；
(7)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯；
(8)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯；
(9)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯；
(10)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯；
(11)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-双环[2,2,1]庚烷氨基甲酸酯；
(12)1-(2,4-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(13)1-(2,6-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(14)1-(2,4-二氯苯基)-1-羟丁基-2-氨基甲酸酯；
(15)1-(2,6-二氯苯基)-1-羟丁基-2-氨基甲酸酯；
(16)1-(2,4-二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯；
(17)1-(2,6-二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯；
(18)1-(2,4-二氯苯基)-1-羟己基-2-氨基甲酸酯；
(19)1-(2,6-二氯苯基)-1-羟己基-2-氨基甲酸酯；
(20)1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯；
(21)1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯；
(22)1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯；
(23)1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-异丙基氨基甲酸酯；
(24)1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-环丙基氨基甲酸酯；
(25)1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-环己基氨基甲酸酯；
(26)1-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-N-苄基氨基甲酸酯；
(27)1-(2,4-二氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯；
(28)1-(2,6-二氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯；
(29)1-(2,4-二氯苯基)-2-羟丁基-1-氨基甲酸酯；
(30)1-(2,6-二氯苯基)-2-羟丁基-1-氨基甲酸酯；
(31)1-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯；
(32)1-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯；
(33)1-(2,4-二氯苯基)-2-羟己基-1-氨基甲酸酯；
(34)1-(2,6-二氯苯基)-2-羟己基-1-氨基甲酸酯；
(35)1-(2-氟苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(36)1-(2-碘苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(37)1-(2-碘苯基)-1-羟丁基-2-氨基甲酸酯；
(38)1-(2,3-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；和
(39)1-(2,3-二氯苯基)-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯。
4. 如权利要求3所述的化合物的用途，其中所述化合物是选自由以下构成的组：
(1)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(2)1-(2-氯苯基)-1-羟丁基-2-氨基甲酸酯；
(3)1-(2-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯；
(5)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯；
(8)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯；
(12)1-(2,4-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(13)1-(2,6-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(17)1-(2,6-二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯；和
(38)1-(2,3-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯。
5. 如权利要求1-4任一所述的化合物的用途，其中所述化合物为为外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物的形式。
6. 如权利要求1-4任一所述的化合物的用途，其中药学上可接受的盐是通过将所述化合物与无机酸、有机酸、氨基酸、磺酸、碱金属或铵离子反应制得的。”
驳回决定中指出：对比文件2（CN101663026A，公开日为2010年03月03日）是最接近的现有技术，公开了可用于治疗中枢神经系统疾病，包括肌肉痉挛，可用作神经保护剂等含有氨基甲酸2-（2-氯-苯基）-2-羟基-乙酯的化合物的组合物（参见说明书第1-2页背景技术部分，权利要求2-4）。权利要求1请求保护的技术方案与之相比，区别在于：权利要求1限定的式1相较于对比文件2的结构多了R8（C1-C5烷基）取代，且具体用于预防或治疗神经性毒气引起的疾病包括痉挛等。权利要求1实际解决的技术问题为提供了具有预防或治疗神经性毒气引起疾病的组合物。对比文件2已经公开了化合物用于治疗或预防中枢神经系统疾病、并可以用作神经保护剂，本领域技术人员公知具有神经保护作用的药物可以良好的针对、预防神经性中毒、损伤等疾病，因而有动机基于常规技术手段，对化合物碳链上进行短链的烷基取代，并选择将拓展得到的更多活性化合物具体应用在神经性毒气引发的相关疾病。此外，在对比文件2还公开了式I结构（X选自被1-5个卤素取代，R1和R2可选自氢和C1-4烷基）及其具体化合物的基础上，本领域技术人员易于在保留母核结构的基础上进行简单的取代基替代、变换。同样的，本领域技术人员基于常规技术手段，易于得到化合物的药学上的盐并适用于相关用途。因此，权利要求1 不具备创造性。在此基础上，权利要求2-6也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人比皮艾思药物研发有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年01月12日向国家知识产权局提出了复审请求，并同时提交了新的权利要求书（共6项，共2页）。相对于驳回决定所针对的权利要求，进一步限定权利要求1中的R6是H且R7是R8是甲基。同时将从属权利要求3和4中部分具体化合物删除，以配合独立权利要求1的修改。复审请求人认为：本申请实际要解决的技术问题是提供一种对神经性毒气引起的疾病具有更好治疗效果的组合物。对比文件2中的氢替换为甲基后，化合物具有更优异的预防或治疗神经性毒气引起的疾病的技术效果。其中补充实验1：锂-匹罗卡品模型测试结果表1显示，权利要求1中化合物l（其中R8位置为甲基）的防止对照组中50％的癫痫的所需化合物有效剂量（即ED50）仅为18.0mg/kg，其仅为对比文件2化合物的ED50的48％。另外补充实验2：锂-匹罗卡品诱发的癫痫重积症（SE）模型测试结果表2显示：权利要求1中化合物l（其中R8位置为甲基）的ED50仅为22.6mg/kg，其仅为对比文件2化合物（其中R8位置为H）的ED50的75％。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1.下式1代表的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备用于预防或治疗神经性毒气引起的疾病的组合物，所述疾病选自由以下构成的组：痉挛、肠胃不适、呕吐、流涕、瞳孔缩小、支气管痉挛、震颤、软盘瘫痪、窒息、出汗和腹泻，
其中R1、R2、R3、R4和R5各独立地选自由以下构成的组：氢和卤素；
R6是H且R7是
A1是选自由以下构成的组：氢、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C1-C3烷基和桥连的C6-C8双环烷基；
R8为甲基。
2. 如权利要求1所述的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5各独立地选自由以下构成的组：氢、氯、氟和碘。
3. 如权利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物是选自由以下构成的组：
(1)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(5)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯；
(6)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯；
(7)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯；
(8)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯；
(9)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯；
(10)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯；
(11)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-双环[2,2,1]庚烷氨基甲酸酯；
(12)1-(2,4-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(13)1-(2,6-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(35)1-(2-氟苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(36)1-(2-碘苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；和
(38)1-(2,3-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯。
4. 如权利要求3所述的化合物的用途，其中所述化合物是选自由以下构成的组：
(1)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(5)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯；
(8)1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯；
(12)1-(2,4-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(13)1-(2,6-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯；
(38)1-(2,3-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯。
5. 如权利要求1-4任一所述的化合物的用途，其中所述化合物为为外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物的形式。
6. 如权利要求1-4任一所述的化合物的用途,其中药学上可接受的盐是通过将所述化合物与无机酸、有机酸、氨基酸、磺酸、碱金属或铵离子反应制得的。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年02月07日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，甲基属于体积相对较小的简单修饰基团，在以拓展化合物应用为目标的结构改进中常规可作为H的取代，且在本申请化合物的结构骨架中，R8的左右邻近位置也不存在体积较大的结构，因而甲基对于化合物空间位阻的影响也相对有限。复审请求人所提供的补充实验数据并不足以证明R8替代为甲基能够带来预料不到的技术效果：就ED50值而言，其在同一数量级范围的变化往往不具有显著性，根据本申请的数据（以表2为例）也可以看出，基于同一类核心结构的活性化合物的ED50数值变化在18.0-73.6mg/kg范围，数值差距可以达到4倍以上（属于常规活性波动范围），复审请求人提供的补充实验数据中，R8的不同取代对应的ED50数值在同一数量级范围内，且差距最高2倍左右，因而并不具有显著差异。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月10日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件2公开的含有氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯的组合物的用途技术方案相比，区别在于：（2）权利要求1中限定的式1化合物相较于对比文件2公开的氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯在结构中R8为甲基取代，而对比文件2的化合物中相应位置为H。（2）权利要求1限定其用途为预防或治疗神经性毒气引起的疾病。而对比文件2并没有指出治疗的中枢神经系统疾病是由于神经性毒气引起的疾病。根据本申请说明书表4和表5的原始记载以及复审请求人提交的补充实验数据，并不足以证明R8位置为甲基的结构相较于H能够带来更优异的预防或治疗神经性毒气引起的疾病的技术效果：首先，就ED50值而言，从本申请的数据（以本申请说明书的表4为例）可以看出，基于同一通式范围内的活性化合物的ED50数值在18.0-73.6mg/kg范围内变动，数值差距可以达到4倍以上。如表4中R8位置同为甲基的本申请化合物1、2和3，在其他基团都相同的情况下，仅仅存在手性的不同，ED50数值就分别为18、71.9、31.7，存在近4倍的差异。其次，目前只有一组R8位置为甲基相较于H的化合物的活性比较数据，在权利要求1的通式范围中还存在多个变量，选择的范围也很大，故无法验证当R8位置将H替换后，普遍活性都会显著增强。并且对比本申请通式化合物在表4和5中的活性数据与对比文件2的化合物补充活性数据可以进一步看出，大多数本申请通式化合物的ED50值均大于对比文件2的化合物，即说明本申请大部分通式范围内化合物的活性低于对比文件2化合物的活性。根据本领域技术人员对结构对于活性影响分析，甲基属于低碳数烷基，体积并不大，且在本申请结构中，R8的左右邻近位置也不存在体积较大的结构，因而短链烷基结构对于空间位阻影响相对有限，因此在本申请的化合物通式结构中，并没有相反教导使得本领域技术人员不会将对比文件2化合物中R8的H替换为甲基。由上述可知，对比文件2不仅公开了与权利要求1结构极为相似的化合物，并且公开了含有这些化合物的组合物，也公开了这些药物具有神经保护作用的用途，因而本领域技术人员可以对对比文件2公开的化合物上进行短链的烷基取代，并选择将拓展得到的更多活性化合物具体应用在神经保护的相关疾病上。因此，在对比文件2基础上得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，故权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。在此基础上，权利要求2-6也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019年01月24日提交了意见陈述书，并同时提交了新的权利要求书（共5项，共2页）。进一步修改了权利要求书，限定手性碳原子的构型为S型，进一步限定权利要求4和5中化合物的构型，并根据说明书实施例中的编号重新进行了标号，删除了权利要求5。修改后的权利要求书为：
“1. 下式1代表的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备用于预防或治疗神经性毒气引起的疾病的组合物，所述疾病选自由以下构成的组:痉挛、肠胃不适、呕吐、流涕、瞳孔缩小、支气管痉挛、震颤、软盘瘫痪、窒息、出汗和腹泻，
其中R1、R2、R3、R4和R5各独立地选自由以下构成的组：氢和卤素；
R6是H且R7是
A1是选自由以下构成的组：氢、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C1-C3烷基和桥连的C6-C8双环烷基；
R8为甲基；
*表示构型为S型。
2. 如权利要求1所述的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5各独立地选自由以下构成的组：氢、氯、氟和碘。
3. 如权利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物是选自由以下构成的组：
(1)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯；
(15)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯；
(16)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯；
(17)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-异丙基氨基甲酸酯；
(18)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-环丙基氨基甲酸酯；
(19)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-环己基氨基甲酸酯；
(20)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-苄基氨基甲酸酯；
(21)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-双环[2,2,1]庚烷氨基甲酸酯；
(36)1-(2,4-二氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯；
(37)1-(2,6-二氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯；
(63)1-(2-氟苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯；
(65)1-(2-碘苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯；和
(38)1-(2,3-二氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯。
4. 如权利要求3所述的化合物的用途，其中所述化合物是选自由以下构成的组：
(1)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯；
(15)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯；
(18)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-环丙基氨基甲酸酯；
(36)1-(2,4-二氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯；
(37)1-(2,6-二氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯；
(38)1-(2,3-二氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯。
5. 如权利要求1-4任一所述的化合物的用途，其中药学上可接受的盐是通过将所述化合物与无机酸、有机酸、氨基酸、磺酸、碱金属或铵离子反应制得的。”
复审请求人认为：目前的权利要求的化合物限定了手性碳构型为S型。首先本申请的表4-5中上标“a”的不代表ED50数值。通过提交的补充实验1和2证明，权利要求1中化合物l具有更加优异的效果。说明书表4和5的数据也表明R8为甲基并且手性碳原子的构型都为S型的化合物具有优异的效果。其次，权利要求1的化合物具有2个手性中心，而对比文件2只有1个手性中心，化合物不同。再者，在制备方法上，原料的立体构型会影响本申请的产物的立体化学结构，并且使用的催化剂也会影响产物的立体化学结构。因此不能容易地从对比文件2的化合物制备得到本申请的化合物。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
由于复审请求人答复复审意见通知书时提交了权利要求书的修改替换页，经审查，该修改符合专利法第33条和实施细则第61条的规定，因此本决定所针对的文本为复审请求人2015年09月14日进入中国国家阶段时提交的说明书第1-80页（即第1-1098段）、说明书摘要、说明书附图以及摘要附图，2019年01月24日提交的权利要求书第1-5项。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则请求保护的技术方案不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护下式1代表的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备用于预防或治疗神经性毒气引起的疾病的组合物，所述疾病选自由以下构成的组：痉挛、肠胃不适、呕吐、流涕、瞳孔缩小、支气管痉挛、震颤、软盘瘫痪、窒息、出汗和腹泻，
其中R1、R2、R3、R4和R5各独立地选自由以下构成的组：氢和卤素；
R6是H且R7是
A1是选自由以下构成的组：氢、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C1-C3烷基和桥连的C6-C8双环烷基；
R8为甲基；
*表示构型为S型。
对比文件2是最接近的现有技术，其中公开了含有式I结构（X是选自氟、氯、溴和碘的1-5个卤原子，R1和R2可独立地选自氢和C1-4烷基）化合物和有效量的一种或多种赋形剂的组合物，该组合物可用于治疗和预防中枢神经系统疾病，包括惊厥、癫痫、中风、肌肉痉挛等，可用作神经保护剂等（参见对比文件2说明书第1-2页背景技术部分，说明书第13页，权利要求1-56），并且还在权利要求3-7中公开了含有具体化合物：（氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯）的化合物作为活性成分的药物组合物及含有(2R)氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯的化合物作为活性成分的药物组合物。即，在对比文件2中已经公开了含有(2R)氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯的药物组合物的用作神经保护剂的用途。权利要求1与对比文件2公开的含有氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯的组合物的用途技术方案相比，区别在于：（1）权利要求1限定其用途为预防或治疗神经性毒气引起的疾病，而对比文件2并没有指出治疗的中枢神经系统疾病的产生机制；（2）权利要求1中限定的式1化合物相较于对比文件2公开的氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯在结构中R8为甲基取代，而对比文件2的化合物中相应位置为H；（3）权利要求1中的化合物具有两个手性中心，构型都为S型，对比文件2的上述具体化合物中只有1个手性中心，构型为R或者未具体限定构型。
本申请记载了有机磷神经性毒剂会导致瞳孔缩小、过度分泌、恶心、呕吐和肌肉肌束震颤。在中高剂量，神经性毒剂还引起癫痫和相关的抽搐。神经保护疗法作为对神经性毒剂幸存者的治疗方法，常常针对氧化应激和兴奋毒性。它们均与中枢神经系统（CNS）紊乱高度相关。本申请研究开发了一种新的药剂，其具有优异的神经保护活性，可用于各种神经性毒气引起的疾病的有效治疗（参见说明书第[0004]段-第[0009]段）。在具体实施方案部分，在本申请说明书实施例中制备得到了一系列落入式1化合物范围内的具体化合物，表3中记载了部分化合物的抗氧化应激测试结果，表4中提供了部分化合物的锂-匹罗卡品模型的测试结果数据，表5中提供了部分化合物的锂-匹罗卡品诱发的癫痫重积症（SE）模型的测试结果，表6中提供了在测试动物中部分化合物的抗应激活性的测量结果。通过上述申请文件的记载特别是实验效果例证明了权利要求1中的部分化合物在各模型中的抗氧化、应激活性和抑制癫痫的活性，即具有宽泛的神经保护作用，还可以预期类似化合物可以用于与上述疾病相关的疾病的的治疗和预防中。
对比文件2的权利要求37和说明书第1页已经公开了含有式I结构（X是选自氟、氯、溴和碘的1-5个卤原子，R1和R2可独立地选自氢和C1-4烷基）化合物和一种或多种赋形剂的组合物的用途是治疗中枢神经系统疾病，包括惊厥、癫痫、中风、肌肉痉挛等，可用作神经保护剂等。在实施例中对药物组合物测试了其稳定性和降解性数据，但没有记载可以直接与本申请的化合物或含有本申请化合物的药物组合物相比较的相关活性数据。
复审请求人在复审请求书中提供了两组补充实验数据，其中试验1：锂-匹罗卡品模型测试结果的表1显示
从图1中显示权利要求1中化合物l（其中R8位置为甲基，两个手性位点为S型）的防止对照组中50％的癫痫的所需化合物有效剂量（即ED50）为18.0mg/kg，其为对比文件2化合物的ED50的48％。
另外的补充实验2：锂-匹罗卡品诱发的癫痫重积症（SE）模型测试结果表2显示：
权利要求1中化合物l（其中R8位置为甲基，两个手性位点为S型）的ED50仅为22.6mg/kg，其仅为对比文件2化合物（其中R8位置为H，1个手性位点为S型）的ED50的75％。
首先，本申请文件的记载特别是实验效果例证明了权利要求中的部分化合物在各模型中的抗氧化、应激活性和抑制癫痫的活性，即具有宽泛的神经保护作用。但对于权利要求1中指出的肠胃不适、呕吐、流涕、瞳孔缩小、支气管痉挛、震颤、软盘瘫痪、窒息、出汗和腹泻的具体疾病都是与肌肉痉挛等相关的神经系统的疾病。另外虽然权利要求1限定了神经性毒气引发的相关疾病，但“神经性毒气引起”仅是疾病的引发机制，其造成的结果仍然是中枢神经系统受损后对应的具体疾病或症状。本申请化合物的用途与对比文件2公开的用途都属于神经保护。
其次合议组认为根据本申请说明书表4和表5的原始记载以及复审请求人提交的上述补充实验数据，并不足以证明R8位置为甲基的结构相较于H，两个手性位点为S型比只含有一个手性位点能够带来更优异的预防或治疗神经性毒气引起的疾病的技术效果：首先，根据复审请求人在答复复审意见通知书中的陈述，本申请的表4-5中上标“a”的不代表ED50数值。因此目前新的权利要求1的范围内的具体化合物，在表4中能与对比文件2在试验1中数据相比较的是化合物1、63和65，而化合物63的ED50数值与对比文件2试验1中的数据相比，活性低于对比文件2化合物的活性。在表5中能与对比文件2在试验2中数据相比较的只有化合物1。就ED50值而言，从本申请的数据（以本申请说明书的表4为例）可以看出，基于同一通式范围内的活性化合物的ED50数值在15.3mg/kg（化合物65）-49.3mg/kg（化合物63）范围内变动，数值差距较大。如表4中R8位置同为甲基，两个手性位点都为S型的本申请化合物65和63，在其他R6、R7、A1、R2–R5基团都相同的情况下，仅仅存在R1为不同卤素的区别，ED50数值就分别为15.3、49.3，存在较大的差异。因此根据本申请说明书表4和表5的原始记载以及复审请求人提交的上述补充实验数据，只能验证了本申请化合物1的活性好于对比文件2的上述化合物。但是，由于目前只有一组其他基团相同，R8位置为甲基，两个手性位点都为S型相较于R8位置为H，1个手性位点为S型的化合物的活性比较数据，在权利要求1的通式范围中还存在多个变量，选择的范围也很大，故无法验证当R8位置将H替换后，两个手性位点都为S型，普遍活性都会显著增强。因此合议组认为，首先，根据说明书记载的内容及复审请求人补交的数据不能确认对于R8位置为甲基，两个手性位点都为S型相较于H与1个手性位点为S型的化合物都具有更优的活性效果；其次，根据本领域技术人员对结构对于活性影响分析，甲基属于低碳数烷基，体积并不大，且在本申请结构中，R8的左右邻近位置也不存在体积较大的结构，因而短链烷基结构对于空间位阻影响相对有限，因此在本申请的化合物通式结构中，并没有什么相反的教导使得本领域技术人员不会将对比文件2化合物中R8的H替换为甲基。而对于存在2个手性中心及其构型的选择，首先在链接R8位置的位置上如果出现一个非H取代，就会出现一个手性中心。而对于构型，手性化合物一般存在S型和R型，获得单一构型的化合物对于药学领域的技术人员是可以通过常规实验手段实现的。从申请文件公开的所有数据来看，影响活性的结构片段多，常规替换对活性也有影响。因此，根据本申请文件的记载，并没有体现出复审请求人为解决产业上新的问题而在结构选择上做出了创造性劳动。
由上述分析可知，权利要求1实际解决的技术问题为提供能够用于预防或治疗癫痫、肌肉痉挛及相关疾病的新方案。
由上述可知，对比文件2不仅公开了与权利要求1结构极为相似的化合物，并且公开了含有这些化合物的组合物，也公开了这些药物具有神经保护作用的用途，因而本领域技术人员可以对对比文件2公开的化合物上进行短链的烷基取代，并选择确定的构型，将拓展得到的更多活性化合物制备用于治疗或预防相关疾病的药物组合物中。因此，在对比文件2基础上得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-4进一步限定了化合物的结构，如上述对权利要求1评述的相同的理由，权利要求2-4也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5进一步限定了化合物的药学可接受的盐，对比文件2在说明书第7-8页已经公开了化合物的药学上可以接受的盐。因此，在权利要求1-4不具备创造性的前提下，权利要求5也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
复审请求人认为：目前的权利要求的化合物限定了手性碳构型为S型。首先本申请的表4-5中上标“a”的不代表ED50数值。通过提交的补充实验1和2证明，权利要求1中化合物l具有更加优异的效果。说明书表4和5的数据也表明R8为甲基并且手性碳原子的构型都为S型的化合物具有优异的效果。其次，权利要求1的化合物具有2个手性中心，而对比文件2只有1个手性中心，化合物不同。再者，在制备方法上，原料的立体构型会影响本申请的产物的立体化学结构，并且使用的催化剂也会影响产物的立体化学结构。因此不能容易地从对比文件2的化合物制备得到本申请的化合物。
针对复审请求人的意见，合议组认为：（1）目前新的权利要求1的范围内的具体化合物，在表4中能与对比文件2在试验1中数据相比较的是化合物1、63和65。在表5中能与对比文件2在试验2中数据相比较的只有是化合物1。就ED50值而言，从本申请的数据（以本申请说明书的表4为例）可以看出，基于同一通式范围内的活性化合物的ED50数值在15.3mg/kg（化合物65）-49.3mg/kg（化合物63）范围内变动，数值差距较大。如表4中R8位置同为甲基，两个手性位点都为S型的本申请化合物65和63，在其他R6、R7、A1、R2–R5基团都相同的情况下，仅仅存在R1为不同卤素的区别，ED50数值就分别为15.3、49.3，存在较大的差异。因此根据本申请说明书表4和表5的原始记载以及复审请求人提交的上述补充实验数据，只能验证了本申请化合物1的活性好于对比文件2的上述化合物。本申请表4中R8位置同为甲基，两个手性位点都为S型的本申请化合物63的活性与对比文件2的上述化合物相比，活性低很多。由于目前只有一组其他基团相同，R8位置为甲基，两个手性位点都为S型相较于R8位置为H，1个手性位点为S型的化合物的活性比较数据，在权利要求1的通式范围中还存在多个变量，选择的范围也很大。无法验证当R8位置将H替换后，两个手性位点都为S型，普遍活性都会显著增强。对于存在2个手性中心及其构型的选择，首先在链接R8位置的位置上如果出现一个非H取代，就会出现一个手性中心。而对于构型，手性化合物一般存在S型和R型，获得单一构型的化合物后经过试验测试，在活性测试结果上可能会出现相似或差异较大的情况，根据试验测试，选择活性较好的一种构型对于药学领域的技术人员也是显而易见的。而且根据本申请文件的记载，也没有体现出复审请求人为解决产业上新的问题而在结构选择上做出的创造性劳动。（2）权利要求请求保护的是化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途，与化合物或其药学上可接受的盐的制备方法无关。制备方法上的难易或者不同一般不能直接赋予所制备的产物的创造性。在存在制备产物的需要时，本领域技术人员可以考虑合适的制备路线和原料及催化剂，这些只能体现方法本身的进步性。
综上所述，复审请求人的意见陈述并不具备说服力。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年09月27日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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