发明创造名称：4-羟基-2-甲基-5-(丙-2-亚基)环己-3-烯甲醛用于预防及治疗认知、神经退行性或神经元疾病
外观设计名称：
决定号：180538
决定日：2019-06-06
委内编号：1F258686
优先权日：2012-12-31
申请（专利）号：201380069044.3
申请日：2013-12-17
复审请求人：切萨联盟有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：修文
合议组组长：杜文华
参审员：吕青
国际分类号：A61K31/11，A61K47/44，C07C47/46，A61P25/28，A61P25/16，A61P25/14
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点
：如果权利要求所要求保护的技术方案是所属技术领域的技术人员能够从说明书公开的内容中得到或者概括得出的技术方案，则该权利要求能够得到说明书的支持。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380069044.3，名称为“4-羟基-2-甲基-5-(丙-2-亚基)环己-3-烯甲醛用于预防及治疗认知、神经退行性或神经元疾病”的发明专利申请。申请人为切萨联盟有限公司。本申请的申请日为2013年12月17日，优先权日为2012年12月31日，公开日为2015年09月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月15日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-14得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。驳回决定所依据的文本为依据专利合作条约第28条或者第41条提交的权利要求第1-14项，2015年06月30日进入中国国家阶段时提交的国际申请文本中文译文说明书第1-110段（第1-19页）、说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种化合物，具有式(1)：
2. 一种具有式(1)的药物化合物或其药用盐在制备药物中的用途：
3. 一种具有式(1)的药物化合物或其药用盐在制备用于治疗阿兹海默症的药物中的用途：
4. 一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的载体。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体为选自于由下列所组成的组的基础油：
巴西莓油、杏仁油、苋油、苹果籽油、杏桃油、摩洛哥坚果油、朝鲜蓟油、酪梨油、巴巴苏油、山萮油、黑醋栗籽油、琉璃苣籽油、婆罗双树油、葫芦油、水牛葫芦油、冬南瓜籽油、海角板栗油、刺槐豆荚油、刺槐豆籽荚油、腰果油、肉桂油、蓖麻油、苍耳油、可可脂、椰子油、羽叶棕榈油、芫荽籽油、玉米油、棉籽油、迪卡油、月见草油、假亚麻仁油、亚麻籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻仁油、木棉籽油、洋麻籽油、拉曼油、澳洲坚果油、马鲁拉油、绣线菊籽油、蒙刚果油、芥子油、肉豆蔻脂、甜瓜及葫芦籽油、黄秋葵籽油、橄榄油、棕榈油、木瓜油、花生油、美洲胡桃油、巴西树果油、紫苏籽油、松子油、松子油、阿月浑子油、罂粟籽油、梅仁油、南瓜籽油、藜麦油、萝卜油、黑芝麻油、油菜籽油、米糠油、罗伊尔油、印加果油、红花油、盐角草油、芝麻油、黄豆油、葵花籽油、茶籽油、蓟油、油莎草油、蕃茄籽油、桐油、核桃油、西瓜籽油、小麦胚芽油。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述基础油为选自于由下列所组成的组中的脂肪酸：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、辛酸、癸酸、硬脂酸、己酸、油酸、亚油酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸、棕榈油酸、亚油酸、萨宾酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、芥五烯酸、芥酸、廿二碳六烯酸、虫蜡酸。
7. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体为选自于根据权利要求5中所述的基础油或水或糖或甘油或根据权利要求5中所述的所述基础油与水及糖及/或甘油的组合。
8. 根据权利要求2或3所述的用途，其中，人类每日给予每千克体重0.1mg至50mg的有效量。
9. 根据权利要求2或3所述的用途，其中，人类每日给予每千克体重1mg至40mg的有效量。
10. 根据权利要求2或3所述的用途，其中，人类每日给予每千克体重5mg至30mg的有效量。
11. 根据权利要求2或3所述的用途，其中，人类每日给予每千克体重7mg至25mg的有效量。
12. 根据权利要求2或3所述的用途，其中，人类每日给予每千克体重8mg至20mg，或每千克体重9mg至15mg的有效量。
13. 根据权利要求2或3所述的用途，其中，有效量为经口服或局部或肠道外或通过直肠途径或经皮内注射或通过吸入或通过贴片给予。
14. 一种制备药物组合物的方法，所述方法包含：
-以按重量计5％至20％比率掺混根据权利要求1中所述的式(1)化合物与基础油，
-于5℃至15℃之间的温度下操作；
-获得混合物；
其中所述式(1)化合物以治疗阿兹海默症的有效用量存在于所述组合物中。”
驳回决定认为，1）本申请请求保护新化合物及其用途，本申请说明书没有记载具体的反应时间，反应温度和最终提纯步骤，也没有任何GC/MS或IR、拉曼广谱、NMR等鉴定分析实验数据，且本申请所述合成过程存在3,4-二甲苯酚的羟基对位甲基被高锰酸钾氧化成醛基或者其羟基间位甲基被氧化成醛基或者两个甲基均被氧化这三种反应产物，但说明书没有提供任何实验数据证明合成的物质确实具有权利要求1所示的化学结构。2）式（1）化合物存在两个手性中心，即存在四种不同形式的立体异构体，本领域技术人员难以确定说明书中用于测定阿尔兹海默病治疗效果的式（1）化合物是这四种立体异构体中的哪一种还是其四种的混合物。3）说明书第13页仅描写“加入PBS与甘油的混合物因而获得44毫升的终体积”，既没有经过分离纯化的步骤，也没有中间体和最终产物被分离和分析鉴定。本领域技术人员不能确定药理实验中使用的是未经任何提纯和鉴定的“44毫升的终体积”物质，还是可能被高锰酸钾氧化成三种不同产物的混合物，还是四种立体异构体中的一种或其四种的混合物。本领域技术人员根据说明书公开的内容无法直接制备得到或概括得出本申请权利要求1中请求保护的新颖的式（1）化合物并确定其具有治疗阿尔兹海默病的作用，因此，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。基于相同的理由，权利要求2-14也不能得到说明书的支持。
申请人切萨联盟有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月16日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改权利要求书。复审请求人认为：1）本发明通过使用少量的KMnO4来控制甲基的氧化，产生较少的羧基。中间体化合物通过Friedel-Craft反应生成目标化合物，本领域技术人员知道如何操作来控制反应。2）说明书记载了在反应过程中使用12.5μl的0.2M的KMnO4。3）申请人补充提交的NMR图谱是为了证明合成了正确的化合物。因此，本申请权利要求1-14能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月29日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，复审请求人的意见陈述中存在大量推测性措辞例如“可以”、“也可以”、“少量”、“较小的可能性”、“部分氧化”等，而化学领域是实验性科学，不能仅依靠逻辑分析进行推理和假设。补充提交的NMR图谱不是原始申请文件记载的内容。因此权利要求仍然得不到说明书的支持，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提交复审请求时没有修改申请文件，因此本复审决定书针对的审查文本和驳回决定针对的文本相同，即2015年06月30日依据专利合作条约第28条或者第41条修改的权利要求第1-14项，2015年06月30日进入中国国家阶段时提交的国际申请文本中文译文说明书第1-110段（第1-19页）、说明书摘要。
关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据。
如果权利要求所要求保护的技术方案是所属技术领域的技术人员能够从说明书公开的内容中得到或者概括得出的技术方案，则该权利要求能够得到说明书的支持。
权利要求1请求保护“一种化合物，具有式(1)：
”
本申请说明书第[0068]段记载了化合物的反应路线图，第[0069]-[0071]段记载了各反应物质及其具体用量，第[0072]段记载了该化合物的药物组合物，第[0073]-[0077]段记载了制备方法,第[0057]段记载了成分纯度优选≥99%，此为在配方处理前通过气相色谱/质谱法证实。
对于用氧化剂高锰酸钾(KMnO4)进行的3,4-二甲苯酚氧化反应，驳回决定认为，本申请3,4-二甲苯酚的羟基对位甲基被高锰酸钾氧化成醛基或者其羟基间位甲基被氧化成醛基或者两个甲基均被氧化这三种反应产物，但说明书没有提供任何实验数据证明合成的物质确实具有权利要求1所示的化学结构。
对此，合议组认为，在3,4-二甲苯酚氧化时，确实存在对位或间位甲基可能分别或同时氧化，从而得到三种物质，根据由3,4-二甲苯酚制备化合物A7的反应路线图，本领域技术人员为了获得目标产物，应该使反应朝进行，也可以对中间产物进行分离以选择合适的物质进行下一步的反应，在目标产物和副产物结构明确的情况下，本领域技术人员依据常规技术对所述混合物进行分离是可以做到的，没有证据表明该混合物不可分离。
对于后续的烷基化反应，其通过使用路易斯酸(氯化铝(AlCl3))活化的2-氯丙烯引入丙烯基团。合议组认为，本领域技术人员知道如何进行该操作，也知道当环已经具有一些取代基时环的烷基化的特殊性，这取决于与环连接的基团的性质、烷基在环的邻位、间位或对位上的取向。本领域技术人员还知道，当NO2、CF3、NR3 、COOH、COOR、COR(其中R可以是氢或烷基)是间位导向时，取代基如NH2、NHR、NR2、OH、OR是邻位、对位导向。考虑到这些因素，所述化合物只有两种可能性被烷基化，且其中一种存在空间位阻。最后，本领域技术人员通过烷基化过程中酰氯产生的环还原形成目标化合物是本领域的常规步骤。
综上，从本申请说明书的记载来看，反应路线明确，反应物质及其用量记载清楚。虽然说明书没有具体描述反应温度、反应时间等参数和提纯步骤，但是在大致记载了反应条件，并且明确指向要获得式(I)化合物为目标产物的情况下，对本领域技术人员而言，为获得目标产物选择合适的反应条件和分离步骤得到所需的中间产物以及目标产物是容易通过实验手段确定的，因此本领域技术人员依据常规知识和本申请所述的制备方法能够获得式(I)化合物。
驳回决定还认为由于式(I)化合物存在手性中心，制备得到的可能是4种异构体。对此，合议组认为，本申请并不要求保护式(I)化合物的异构体，因此制备得到的或者具有药理活性的究竟是哪种异构体并不妨碍由说明书记载的内容得到权利要求1的技术方案。
驳回决定还质疑了说明书药理实验部分使用的是何种物质。对此，合议组认为，说明书第[0082]段明确记载了“病人接受为期6个月，每日三次，每次500mg的80％重量比橄榄油及20％重量比本发明的式(1)化合物的混合物”，第[0095]段也记载了类似内容“79岁龄第6阶段阿兹海默症确诊病人给予200mg本发明的式(1)化合物混合800mg橄榄油，每日三次为期6个月”，即药理实验明确了针对的是式(I)化合物，本领域技术人员根据说明书的记载可以确认式(I)化合物具有治疗阿尔茨海默病的活性。
此外，本申请优先权文本实施例1中记载了：制备化合物A7的类似方案流程图如下：，为本领域技术人员对本申请说明书第[0068]段的反应路线图提供了更多的理解和说明。
前置审查意见认为复审请求人在意见陈述中使用了大量的推测性用语，是对本发明进行的推理和假设，而药学领域是实验科学，需要申请人在申请日之前证实和确认新化合物的性能，而不是依靠逻辑分析推理和假设。对此，合议组认为，复审请求人所述的推测性措辞是对反应过程的客观描述，在化学反应过程中确实存在“部分氧化”、“两种可能性”等情况。本申请说明书记载了反应路线、反应物质和用量，以及大致的制备步骤，并不是依靠推理和假设来制备式(I)化合物。虽然本申请说明书缺少记载分离步骤，也未对制备得到的产物进行结构确认，本发明制备方法可能产生多种反应产物，这也是药物合成反应中不可避免的事实，但是在反应路线明确、反应物及其用量清楚的情况下，本领域技术人员能够预期主要的反应产物是什么，虽然副产物不可避免，但是目标反应产物也肯定存在，本领域技术人员可以根据目标产物通过常规实验来分离得到所需要的反应产物，进而进一步反应并分离得到目标产物。
综上所述，本领域技术人员根据本申请说明书的记载，能够获得式(I)化合物并确认其具有治疗阿尔茨海默病的活性。因此，权利要求1能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求2、3及其从属权利要求8-13请求保护式(I)化合物或其药用盐的制药用途，权利要求4-7请求保护包含式(I)化合物的药物组合物，权利要求14请求保护制备药物组合物的方法。如上文所述，根据本申请说明书的记载，本领域技术人员能够获得式(I)化合物并且确认其具有治疗阿尔茨海默病的活性。因此，权利要求2-14也能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。故驳回决定和前置审查意见中指出本申请不符合第26条第4款的理由已不再成立。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年06月15日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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