发明创造名称：包含匹莫苯与环糊精的复合物的液体制剂
外观设计名称：
决定号：180291
决定日：2019-06-04
委内编号：1F251749
优先权日：2006-11-07
申请（专利）号：201510090079.6
申请日：2007-11-05
复审请求人：贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：豆波建
合议组组长：张婷
参审员：刘鹏
国际分类号：A61K9/08，A61K31/501，A61K47/40，A61P9/00，A61P9/04，A61P9/10，A61P13/12
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510090079.6，名称为“包含匹莫苯与环糊精的复合物的液体制剂”的发明专利申请。申请人为贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司。本申请是申请号为2007800414452的发明专利申请的分案申请，申请日为2007年11月05日，优先权日为2006年11月07日，公开日为2015年06月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月08日发出驳回决定，以权利要求1-11不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为本申请的分案申请日2015年02月27日提交的说明书第1-165段、说明书附图图1-5和说明书摘要，以及2017年04月28日提交的权利要求书第1-11项 。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 液体制剂，其包含醚化的环糊精衍生物和取代的苯并咪唑以及10mM磷酸盐缓冲液，pH 7.0，其中
(i)该醚化的环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精，且最终液体制剂的羟丙基-β-环糊精部分为24％(w/v)；且
(ii)该取代的苯并咪唑为匹莫苯或其可药用盐，且最终液体制剂的匹莫苯或其可药用盐部分为0.75mg/mL(0.075％(w/v))。
2. 权利要求1的液体制剂，其中该液体制剂具有250mOsm/Kg至350mOsm/Kg的重量克分子渗透浓度，优选270mOsm/Kg至320mOsm/Kg，更优选280mOsm/Kg至300mOsm/Kg，最优选290mOsm/Kg至300mOsm/Kg。
3. 权利要求1的液体制剂，其中该制剂进一步包含可药用载体、赋形剂和/或盐。
4. 权利要求1-3中任一项的液体制剂，其中该制剂是等渗的。
5. 权利要求1-3中任一项的液体制剂，其中该制剂含有一种或多种适宜的防腐剂。
6. 一种制备权利要求1-5中任一项的液体制剂的方法，其包括以下步骤：
a)将醚化的环糊精衍生物溶于溶剂中；
b)将取代的苯并咪唑添加至步骤(a)所获得的溶液中；及
c)将步骤(b)所获得的混合物混合以获得水性溶液形式的液体制剂。
7. 权利要求1-5中任一项的液体制剂在制备用于治疗或预防有此治疗需要的受试者的选自下列的疾病的药物组合物中的用途：充血性心力衰竭(CHF)、失偿型心内膜炎(DCE)、扩张型心肌病(DCM)、麻醉期间心血管功能和/或肾灌注的维持、休克、胃扩张、肠扭转、心肌缺血及肾缺血。
8. 权利要求7用途，其中充血性心力衰竭(CHF)包括急性充血性心力衰竭或无症状性(隐匿性)充血性心力衰竭且其中扩张型心肌病(DCM)包括无症状性(隐匿性)扩张型心肌病。
9. 权利要求7-8中任一项的用途，其中有此治疗需要的受试者为马、狗或猫。
10. 权利要求7-8中任一项的用途，其中所述药物组合物为适用于注射或输注的兽药。
11. 试剂盒，其包括：
a)权利要求1至5中任一项的液体制剂；和
b)包括以下信息的包装插页：该液体制剂用于预防和/或治疗有此预防或治疗需要的受试者的充血性心力衰竭。”
驳回决定指出：对比文件1(WO2006022562A1，公开日2006年03月02日) 公开了一种包括至少一种驱虫化合物和至少一种能改变驱虫化合物溶解性和/或分散性的络合物的注射剂（参见权利要求1、3、19-24，附图2）及其制备方法（参见说明书第15页第15行至第16页第3行）。权利要求1与对比文件1的区别在于：1）活性成分不同；2）权利要求1限定了液体制剂10mM磷酸盐缓冲液和pH，且原料的用量不同。本申请实际所要解决的技术问题是提供一种溶解度改善的匹莫苯液体制剂。关于区别1),由于匹莫苯与瑞可本达唑、芬苯达唑、阿苯达唑等均具有中性条件下难溶于水，在极酸、极碱条件下才溶于水的特性，本领域技术人员动机将对比文件1中的瑞可苯达唑替换为匹莫苯；关于区别2），其属于本领域惯用的技术手段或常规试验筛选可获得的。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，权利要求6请求保护的制备方法也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求7请求保护所述液体制剂的用途，对比文件2(WO2005084647A1，公开日为2005年09月15日)给出了包含匹莫苯的固体制剂具有治疗充血性心力衰竭等症的技术启示，因此，权利要求7相对于对比文件1和2的组合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求2-5的特征是本领域技术人员根据注射制剂的一般要求可以确定得到的或者属于对于注射剂的一般常规要求；从属权利要求8-10的附加技术特征都已被对比文件2所公开，这些权利要求也都不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。基于同样的理由，请求保护试剂盒的权利要求11也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人贝林格尔?英格海姆维特梅迪卡有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月11日向国家知识产权局提出了复审请求，但没有提交修改文件。复审请求人认为：(1)本申请的匹莫苯与对比文件1的瑞可苯达唑等化合物相比仅仅是具有苯并咪唑部分，其他结构部分存在巨大差异，结构并不类似；(2)本申请中的活性成分匹莫苯是用于伴生动物中的心力衰竭的治疗，对比文件1中的活性成分是抗蠕虫，二者的适应症不同；(3)本发明活性成分与环糊精的组合无法由对比文件1想到，对比文件1没有提供任何启示或证据说明环糊精衍生物改善其中具体记载的5种取代的苯并咪唑的溶解度同样适用于匹莫苯，并且本发明实现了匹莫苯溶解度的非线性指数增长，取得了预料不到的技术效果，比如在生理约pH 7下成指数大于1000倍增加趋势；(4)本发明组分如活性成分的特定含量及pH值无法由对比文件1想到。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月21日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1的瑞可苯达唑与本申请所述的匹莫苯在溶解性上具有极其相似的特性，在制备注射剂时也面临同样的问题，根据对比文件1的教导，有动机采用对比文件1的技术手段来提高匹莫苯的溶解性。本申请显示了匹莫苯溶解度的提高与环糊精浓度之间呈非线性关系，这是本领域技术人员在获得本申请所要求保护技术方案的基础上通过一般性实验测定即可确定和获得的。环糊精的增溶效果在本领域中也是常见并可预期的，特定组分的含量是通过常规实验筛选即可获得的。因此，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月03日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1公开的内容（参见权利要求1、3、19-24，附图2，说明书第15页第15行至第16页第3行）的区别技术特征是：1）活性成分不同，2）液体制剂包含10mM磷酸盐缓冲液和pH，且原料的用量不同。本申请实际所要解决的技术问题是提供一种溶解度改善的匹莫苯液体制剂。然而，基于对比文件1其它部分公开的内容（参见对比文件1说明书第26-27行，第16页第13-15、26-29行）和本领域常识，得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，权利要求6请求保护的制备方法也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求7和权利要求11相对于对比文件1和对比文件2公开的内容（参见对比文件2说明书第2页第1段和第4段，第3页第2段和第16页第2段）也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求2-5和8-10的附加技术特征分别被对比文件1、2所公开或者属于本领域常规技术，也都不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019年02月18日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：(1)本发明与对比文件1存在活性成分、活性成分的浓度、pH值、羟丙基-β-环糊精的浓度、缓冲剂、缓冲剂的浓度六个特征的区别，从对比文件1得到本发明，每个区别都有大量的选择和可能性，不容易得到；(2)本发明可以实现在pH 7.0提高匹莫苯的浓度，对比文件1没有教导，对比文件1没有公开和教导羟丙基-β-环糊精在pH 7.0的作用，对比文件1的注射剂没有设计成pH 7.0，其处方是2M盐酸，pH非常非常低，从第15-17页内容可知，如果采用pH 7.0，将出现沉淀而无法实现期望溶解度；(3)本发明获得了预料不到的技术效果，匹莫苯的溶解度可以增加1000倍左右；(4)本发明在其它国家经过审查获得了专利权，创造性得到了普遍肯定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段没有修改申请文件。因此，本复审通知书针对的文本与驳回决定针对的文本相同，即分案申请提交日2015年02月27日提交的说明书第1-165段、说明书附图图1-图5和说明书摘要，以及2017年04月28日提交的权利要求第1-11项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护一种液体制剂，对比文件1公开了一种注射剂，包括至少一种驱虫化合物和至少一种能改变驱虫化合物溶解性和/或分散性的络合物，该络合物可以是羟丙基-β-环糊精，驱虫化合物为所述结构式的苯咪唑化合物，具体可包括阿苯达唑、瑞可本达唑、芬苯达唑、帕苯达唑等，并公开了羟丙基-β-环糊精可提高瑞可本达唑在水溶液中的溶解性（参见权利要求1、3、19-24，附图2），此外，公开了一种具体的瑞可本达唑注射制剂，该制剂包括5g瑞可本达唑、2M盐酸15ml、羟丙基-β-环糊精20g、苯甲醇1ml、注射用水100ml，制备方法为：将瑞可本达唑溶解于2M盐酸中，加热至60℃；将羟丙基-β-环糊精溶解在50ml注射用水中；将上述两种溶液搅拌混合，添加苯甲醇和注射用水；过0.2微米膜过滤即得（参见说明书第15页第15行至第16页第3行）。权利要求1与对比文件1相比，区别特征在于：1）活性成分不同，权利要求1中限定的是匹莫苯或其可药用盐；2）权利要求1限定了液体制剂包含10mM磷酸盐缓冲液和pH，且原料的用量不同。基于上述区别技术特征，本申请的该技术方案实际所要解决的技术问题是提供一种溶解度改善的匹莫苯液体制剂。
对于区别特征1），虽然对比文件1未公开匹莫苯这一成分，但匹莫苯与对比文件1所述的瑞可本达唑、芬苯达唑、阿苯达唑等均具有相同的母核结构，它们都属于对比文件1所述的苯并咪唑化合物，且匹莫苯与瑞可本达唑、芬苯达唑、阿苯达唑等具有相似的溶解特性，即，通常水溶解性差，均具有中性条件下难溶于水，在极酸、极碱条件下才溶于水的特性。因此，在制备成液体制剂如注射剂时面临相同的技术问题：为了增大药物负载量比如制备成pH偏低或偏高而非中性的溶液，此时必然会带来注射部位刺激如疼痛、肿胀或炎症的问题（参见对比文件1说明书第26-27行）。基于此，本领域技术人员有动机采用对比文件1的技术方案来提高匹莫苯制剂的溶解性，即采用羟丙基-β-环糊精将药物匹莫苯制备成可显著提高其溶解性的液体制剂如注射剂。
对于区别特征2），在液体制剂中控制pH范围在血液pH7.4左右，例如7.0，是本领域公知的，而采用磷酸盐缓冲液（比如10mM）调节pH是本领域惯用的技术手段。并且，对比文件1公开了用制剂滴定SPB磷酸缓冲溶液（pH 7.4，0.08M）测量SPB磷酸缓冲溶液的pH值变化，对于SPB缓冲液（6%v/v），所述对照溶液使pH降低4单位，所述环糊精制剂使pH降低1.4单位（参见说明书第16页第13-15、26-29行），根据上述SPB 缓冲溶液pH降低情况可见，环糊精的加入提高了制剂的pH值，虽然对比文件未公开所述瑞可苯达唑环糊精制剂的具体pH值，但是其将SPB缓冲液的pH由7.4降低至6，可推测环糊精的加入并不会显著降低液体制剂的pH，本领域技术人员有动机和能力根据常规液体制剂预期的接近血液pH值通过加入磷酸缓冲液以调节至pH7.0，这是容易实现的且不存在任何技术困难。至于原料的用量，则是本领域技术人员在对比文件1公开的用量比例基础上，根据实际制备时的需要，通过常规实验筛选即可获得的。
由此可知，在该对比文件1的基础上结合公知常识以获得该权利要求所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此，该权利要求所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2是权利要求1的从属权利要求，其进一步限定液体制剂的渗透浓度。然而，其是本领域技术人员根据注射制剂的一般要求（280-300mOsm／L是人体血液的正常渗透压）可以确定得到的，因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，该从属权利要求也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3-5是从属权利要求，分别进一步限定制剂的组成和等渗。在评述权利要求1的方案时引用的对比文件1公开的上述具体配方（参见说明书第15页第15-22行）中，苯甲醇是防腐剂，注射用水是可药用载体，而等渗是本领域对注射剂的一般要求。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，该从属权利要求3-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6请求保护一种制备权利要求1-5任一项液体制剂的方法。首先，如上所述，权利要求1-5请求保护的液体制剂不具有创造性；其次，如评述权利要求1所述，对比文件1也公开了一种瑞可本达唑环糊精液体制剂的制备方法，其包含将羟丙基-β-环糊精溶解在注射用水中，将瑞可本达唑盐酸溶液与羟丙基-β-环糊精溶液混合的步骤（参见说明书第15页第15行至第16页第3行）。由此可知，在该对比文件1的基础上结合公知常识以获得该权利要求所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求6所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7请求保护权利要求1-5中任一项的液体制剂的用途。如上所述，权利要求1-5所述的液体制剂不具有创造性。权利要求7请求保护的技术方案与对比文件1相比，区别特征还在于：液体制剂的制药用途不同。基于上述区别技术特征，本申请的该技术方案实际所要解决的技术问题是提供一种匹莫苯液体制剂的制药用途。针对该区别技术特征，对比文件2公开了一种固体制剂，其包含匹莫苯或其药物上可接受的盐及适于小动物的矫味剂，该制剂可用于预防和/或治疗充血性心力衰竭等（参见说明书第2页第1段和第4段，第3页第2段）。由此可见，对比文件2给出了匹莫苯或其盐具有治疗充血性心力衰竭等症的技术启示。在该启示下，本领域技术人员能够想到含有匹莫苯的注射制剂具有治疗充血性心力衰竭等症的用途。由此可知，在该对比文件1的基础上结合对比文件2和公知常识以获得该权利要求所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此，该权利要求所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8是权利要求7的从属权利要求，其进一步限定充血性心力衰竭(CHF)和扩张型心肌病的种类。而其均是在对比文件2给出了匹莫苯或其盐具有治疗充血性心力衰竭等症的启示下，本领域技术人员可以预期到的匹莫苯或其盐的常见适应症，因此，在其引用的权利要求7不具备创造性的情况下，该从属权利要求也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9-10是从属权利要求，其进一步限定受试者对象和制剂形式。对比文件2公开了所述含匹莫苯或其盐的制剂用于狗和猫（参见说明书第16页第2段），由于马也是可能发生充血性心力衰竭等疾病的动物，用于马的治疗也是本领域技术人员可以预期到的，而将组合物制成适于注射或输注的兽药则是本领域惯用的技术手段，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要9-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11请求保护一种试剂盒，其包括：a)权利要求1-5任一项的液体制剂；和 b)包括以下信息的包装插页：该液体制剂用于预防和/或治疗有此预防或治疗需要的受试者的充血性心力衰竭。首先，如上所述，权利要求1-5所述的液体制剂不具有创造性；其次，如上所述，对比文件2公开了含有匹莫苯或其盐的固体制剂，具有治疗充血性心力衰竭的作用。而且，对比文件2还公开了一种试剂盒，包含该固体制剂以及包装说明书或使用说明书，包括具有治疗充血性心力衰竭等信息（参见说明书第16页第2段）。因此，在对比文件2的启示下，本领域技术人员有动机将含有匹莫苯或其盐的液体制剂也制成试剂盒的形式。由此可知，在该对比文件1的基础上结合对比文件2和公知常识以获得该权利要求所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此，该权利要求所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
关于复审请求人的意见陈述，合议组认为：
(1)复审请求人认定本发明与对比文件1存在6个区别特征，而合议组在上述权利要求的评述意见中，虽然只认定了2个区别特征，但这是对于区别特征进行了归类，比如将复审请求人认定的活性成分的浓度、羟丙基-β-环糊精的浓度和缓冲剂的浓度统一认定为原料的用量不同，显然二者的区别特征认定实质上是一致的，评述意见中的事实认定是准确的，基于复审通知书中指出的意见，关于主要区别特征活性成分的差异，本申请的匹莫苯与对比文件1的化合物虽然在结构上不完全相同，但是它们同属于苯并咪唑类化合物，具有相同的母核结构；苯并咪唑类化合物是苯环稠和咪唑环形成的环状体系，在溶解性上具有相似的特性，特别难溶于水性环境中(参见对比文件1说明书第2页第1行)，对比文件1还记载了瑞可苯达唑仅在极端pH条件（pH 小于2，大于11）下才溶于水（参见对比文件1说明书第3页第14-16行），而本领域已知匹莫苯也在较低pH条件下溶解，本申请说明书第2页第1行的背景技术内容也证实了这点。因此，本申请的匹莫苯化合物作为苯并咪唑类化合物与对比文件1中的化合物具有相同的溶解特性，存在相同的溶解性问题，制备注射剂时面临相同的问题。本领域技术人员在面临需要提高匹莫苯的溶解性时，有动机采用对比文件1的技术手段；关于限定的液体制剂包含10mM磷酸盐缓冲液和pH及原料用量，基于在权利要求1的评述中针对区别特征2的意见，本领域技术人员有动机和能力获得这些特征或通过常规实验筛选可获得这些特征。
（2）在液体制剂中控制pH范围在血液pH 7.4左右，例如7.0，是本领域公知的，而采用磷酸盐缓冲液（比如10mM）调节pH是本领域惯用的技术手段。对比文件1给出了加入环糊精衍生物可以提高苯并咪唑化合物溶解度的技术启示，虽然其中有方案含有2M盐酸，但是对比文件1记载了其一个目的为了克服低pH溶液引起的注射部位刺激和生物利用度问题（参见对比文件1说明书第12页），则在其教导下为了减少注射部位的刺激，有减少盐酸或不使用盐酸的动机，通过用环糊精及其衍生物增溶而获得接近中性的注射液是显而易见的；此外，如上评述意见所述，对比文件1中记载了用制剂滴定SPB磷酸缓冲溶液（pH 7.4，0.08M）测量SPB磷酸缓冲溶液的pH值变化，对于SPB缓冲液（6%v/v），所述对照溶液使pH降低4单位，所述环糊精制剂使pH降低1.4单位（参见说明书第16页第13-15、26-29行），根据上述SPB 缓冲溶液pH降低情况可见，环糊精的加入提高了制剂的pH值，虽然对比文件未公开所述瑞可苯达唑环糊精制剂的具体pH值，但是其将SPB缓冲液的pH由7.4降低至6，可推测环糊精的加入并不会显著降低液体制剂的pH。由此可见，本领域技术人员在对比文件的基础上，有获得接近中性pH的预期。对比文件1的说明书第15-17页仅记载了与对照进行比较在特定条件下的沉淀，但并没有教导在pH 7.0下该制剂形式完全不适用或不能获得预期溶解度和实现其发明目的。
（3）环糊精是本领域公知能够改善难溶性药物溶解性（即，增溶）的物质，对比文件1中也公开了环糊精衍生物如羟丙基-β-环糊精对于多种不同取代基的苯并咪唑类化合物如阿苯达唑、瑞可本达唑、芬苯达唑、帕苯达唑等均具有增溶作用，则本领域技术人员能够预期环糊精衍生物如羟丙基-β-环糊精的增溶效果同样适用于属于苯并咪唑类的匹莫苯化合物，在上述教导或预期下，将对比文件1的技术手段应用于匹莫苯而获得溶解度呈指数增加是自然能够获得的技术效果，即，复审请求人陈述的匹莫苯溶解度的非线性指数增长的技术效果是本领域技术人员在对比文件1的基础上得到所要求保护技术方案之后通过常规试验即可预期的；此外，一般认为药物分子的溶解度越小，β-环糊精包合后的增溶作用越大(比如，参见《现代中药制剂新技术》，谢秀琼主编，2004年，第209页)，而匹莫苯这类苯并咪唑类化合物在中性pH下溶解性差，则也可预期环糊精及其衍生物对其增溶效果会比较显著，基于此不能认为本申请取得了预料不到的技术效果；
（4）中国的专利审查按照中国专利法进行，在其他国家获得专利权这一点不能作为该专利申请必然符合中国专利法相关规定的依据。
因此，复审请求人的意见陈述均不具备说服力。
基于上述事实和理由，合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月08日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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