发明创造名称：用于治疗肺功能的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
外观设计名称：
决定号：180259
决定日：2019-06-04
委内编号：1F259821
优先权日：2009-02-18
申请（专利）号：201510629441.2
申请日：2010-02-18
复审请求人：阿尔米雷尔有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈晏晏
合议组组长：吴通义
参审员：潘珂
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款
决定要点
：如果一项涉及制药用途的技术方案已实质上被现有技术公开，即使通过限定生理指标来对患者进行进一步筛选，但由于未将所治疗的疾病与现有技术区分开，该技术方案不具备新颖性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510629441.2，名称为“用于治疗肺功能的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮”的发明专利申请。申请人为阿尔米雷尔有限公司。本申请的申请日为2010年02月18日，优先权日为2009年02月18日，公开日为2016年02月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月28日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：对比文件1（WO2008095720A1，公开日为2008年08月14日）公开了5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的萘-1,5二磺酸盐。并提供一种治疗与β2肾上腺素能受体的活性相联系的肺病或健康状况的方法，例如哮喘或慢性障碍性肺病，包括基于哺乳动物治疗有效量的本发明的盐类，通过吸入药剂来局部输送到肺部的干粉末组分（参见说明书第2页第3段至第3页第2段，第11页第3段）。权利要求1中还限定了患者的FEV1值及其计算方法，然而对患者的限定并不能将权利要求1所治疗的疾病与对比文件1区分开，因此对比文件1实质上公开了相同的技术方案，权利要求1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。驳回决定所依据的文本为2015年09月28日提交的说明书第0001-0138段，说明书附图图1，说明书摘要以及2017年10月25日提交的权利要求第1项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 化合物在制备用于通过吸入而作为对用支气管扩张剂治疗反应不足的具有顽固性症状的慢性呼吸患者的维持疗法的药剂中的用途，其中该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述患者在施用所述化合物之前具有的FEV1小于所述患者的预计正常FEV1的90％，且其中所述预计正常FEV1是借助于下式来计算的：
-男性：4.3H-0.029A-2.49
-女性：3.95H-0.025A-2.6
其中H＝身高(米)且A＝年龄(岁)。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月29日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，其中将权利要求1中的FEV1值的范围由“小于所述患者的预计正常FEV1的90%”修改为“小于所述患者的预计正常FEV1的85%”，并进一步限定患者对沙美特罗和沙丁胺醇的反应。复审请求人认为：基于对比文件1的公开内容和本领域的公知常识，本领域技术人员会预期本申请化合物、沙美特罗或沙丁胺醇这三种化合物将以类似的方式起作用并用于治疗一般的呼吸症状。在FEV1小于患者的预计正常FEV1的85％的患者中，本申请的化合物比沙美特罗表现更好，这对于本领域技术人员而言是不可预期的。而本发明的化合物用于对沙美特罗或沙丁胺醇的治疗反应不足的具有顽固性症状的慢性呼吸患者的维持治疗，是对对比文件1中病症的进一步限定，是对比文件1中公开的适应症的下位概念。因此本申请具备新颖性和创造性。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 化合物在制备用于通过吸入而作为对用支气管扩张剂治疗反应不足的具有顽固性症状的慢性呼吸患者的维持疗法的药剂中的用途，其中该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述患者在施用所述化合物之前具有的FEV1小于所述患者的预计正常FEV1的85％，且其中所述预计正常FEV1是借助于下式来计算的：
-男性：4.3H-0.029A-2.49
-女性：3.95H-0.025A-2.6
其中H＝身高(米)且A＝年龄(岁)，
其中对用支气管扩张剂治疗反应不足的患者是如下患者：在每日用50微克沙美特罗治疗两次后FEV1值低于如上所示的正常化值的患者，或当在单次吸入400微克沙丁胺醇后FEV1值未增加200毫升或更多的患者。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月10日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月27日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1已公开了与本申请权利要求1中使用相同化合物治疗本申请病症的具体适应症的制药用途。对于请求人的意见，合议组认为，从机理上看，本申请化合物与沙美特罗均都是β2肾上腺素受体促效剂，对比文件1也公开了该化合物用于治疗与β2肾上腺素受体活性相关的肺部疾病或病症，并公开了本申请疾病的下位概念，说明本申请所治疗的疾病与对比文件1所治疗的疾病从机理的角度是一致的，属于相同的疾病。而根据对沙美特罗响应性的不同以及对FEV1的指数不同并不能够将上述疾病区分成不同的种类或亚型，因此本申请的适应症与对比文件1无法区分开。因此权利要求1不具备新颖性。
复审请求人于2019年03月15日提交了意见陈述书，并对权利要求1进行了修改，其中进一步对FEV1值进行限定，删除了与沙美特罗和沙丁胺醇相关的技术内容。复审请求人认为：对比文件1没有公开或暗示化合物对FEV1值有任何影响，本领域技术人员不会想到权利要求1的用途，也无法预期对FEV1值的作用。且提交的实验附件证明，与安慰剂以及沙美特罗相比，权利要求1的化合物显著增加平均峰值和谷值FEV1，与即使以两次剂量施用的沙美特罗相比，平均谷值FEV1的增加也具有统计学意义。因此权利要求1相对于对比文件1具有新颖性和创造性。修改后的权利要求1如下：
“1. 化合物在制备用于通过吸入而使人类患者的FEV1值正常化的药剂中的用途，其中该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述患者在施用所述化合物之前具有的FEV1小于所述患者的预计正常FEV1的85％，且其中所述预计正常FEV1是借助于下式来计算的：
-男性：4.3H-0.029A-2.49
-女性：3.95H-0.025A-2.6
其中H＝身高(米)且A＝年龄(岁)，
其中施用所述化合物之后，所述患者的平均峰值FEV1增加至比所述患者的预计正常FEV1低不小于10％或5％的值，并且所述患者的谷值FEV1增加至比所述患者的预计正常FEV1低不小于15％或10％的值。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年03月15日提交了权利要求书的修改替换页，经审查，修改后的文本符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定。本复审决定所针对的文本是：2015年09月28日提交的说明书第0001-0138段，说明书附图图1，说明书摘要以及2019年03月15日提交的权利要求第1项。
专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向专利局提出过申请并且记载在申请日以后（含申请日）公布的专利申请文件中。
根据该款的规定，如果一项涉及制药用途的技术方案已实质上被现有技术公开，即使通过限定生理指标来对患者进行进一步筛选，但由于未将所治疗的疾病与现有技术区分开，该技术方案不具备新颖性。
权利要求1要求保护化合物在制备用于通过吸入而使人类患者的FEV1值正常化的药剂中的用途，具体参见前文。
对比文件1公开了5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的萘-1,5二磺酸盐。提供了一种结晶的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的单萘二磺酸盐和/或半萘二磺酸盐和药学上可接受的溶剂化物，还提供一种使用所述盐来治疗与β2肾上腺素受体活性相关的肺部疾病或病症，例如哮喘或慢性阻塞性肺病。所述化合物的萘二磺酸盐可制成药物组合物，例如可制成干粉组合物用于肺部吸入的局部给药（参见说明书第2页第3段-第3页第2段，以及第11页第1-3段）。由此可见，对比文件1公开了本申请相同化合物，即5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的具体盐，还公开了所述盐能够制成干粉通过吸入给药，并用于治疗肺部疾病如哮喘或COPD。
复审请求人认为：对比文件1没有公开或暗示化合物对FEV1值有任何影响，本领域技术人员不会想到权利要求1的用途，也无法预期对FEV1值的作用。
对此，合议组认为，根据本申请说明书的记载，FEV1是患者在1秒内可呼出的最大空气量,体现的是患者的肺功能。肺功能降低可能由多种不同病因介导，其通常与诸如哮喘或慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease；COPD)等呼吸道病；通常，所述患者罹患呼吸道疾病(诸如哮喘或COPD)及/或降低肺功能的疾病（参见说明书第0007-0008段和第100段）。此外，本申请实施例中也采用哮喘患者来进行临床II期试验来验证本申请化合物与沙美特罗的治疗效果，且该效果也是通过比较FEV1值得到体现。由此可见，哮喘或COPD是本申请中通过改善FEV1能够获得改善的具体适应症。本申请权利要求1中限定FEV1值的变化实质上体现的是化合物对例如哮喘或COPD等呼吸道疾病的治疗效果，但并没有因为FEV1值的变化而产生相对于对比文件1新的适应症。因此对比文件1已实质上公开了与本申请权利要求1中使用相同化合物治疗本申请病症的具体适应症的制药用途，本申请权利要求1不具备新颖性。
复审请求人还认为实验附件证明，与安慰剂以及沙美特罗相比，化合物显著增加平均峰值和谷值FEV1，与即使以两次剂量施用的沙美特罗相比，平均谷值FEV1的增加也具有统计学意义。因此权利要求1相对于对比文件1具有新颖性和创造性。
对此，合议组认为，基于前述理由，虽然实施例1、图1以及提交的实验附件中记载了化合物相对于沙美特罗具有显著的增加FEV1的平均峰值以及谷值，并不能使得本申请与对比文件1的技术方案区分开，因此无法证实本申请具备新颖性。
基于以上证据、事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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