发明创造名称：治疗RA的药物及18β-GA的应用
外观设计名称：
决定号：181123
决定日：2019-06-03
委内编号：1F257117
优先权日：
申请（专利）号：201510666463.6
申请日：2015-10-14
复审请求人：黄闰月
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈红霞
合议组组长：刘会英
参审员：傅晶
国际分类号：A61K31/56，A61P29/00，A61P19/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察包括本领域公知常识在内的现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510666463.6，名称为“治疗RA的药物及18β-GA的应用”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为黄闰月，申请日为2015年10月14日，公开日为2016年01月13日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月14日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-9不符合专利法第22条第3款创造性的规定。驳回决定所依据的文本为申请日2015年10月14日提交的说明书摘要、摘要附图，2015年12月02日提交的说明书第1-14页、说明书附图第1-8页以及2017年09月01日提交的权利要求第1-9项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 18β-GA在制备治疗RA的药物中的应用。
2. 18β-GA在制备治疗滑膜炎药物中的应用。
3. 18β-GA在制备激活FOXo-3a表达的药物中的应用。
4. 18β-GA在制备抑制Akt信号通路的药物中的应用。
5. 18β-GA在制备抑制TxA2自我激活通路的药物中的应用。
6. 18β-GA在制备抑制NF-κB1表达的药物中的应用。
7. 18β-GA在制备下调TxAS表达的药物中的应用。
8. 18β-GA在制备下调COX-2表达的药物中的应用。
9. 18β-GA在制备抑制RA滑膜细胞增殖的药物、诱导RA滑膜细胞凋亡的药物、阻断RA滑膜细胞细胞周期的药物或使RA滑膜细胞停留在G1期的药物中的应用。”
驳回决定指出：对比文件2（“甘草次酸对胶原诱导性关节炎滑膜成纤维样细胞炎症细胞因子表达和分泌的影响”，桂明等，《细胞与分子免疫学杂志》，第28卷第9期，第915-919页，922页，公开日为2012年12月31日）公开了RA病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现软骨和骨的破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。滑膜成纤维样细胞（FLS）在RA病理过程中有着重要地位，其应用GA对胶原诱导性关节炎大鼠滑膜组织的FLS进行体外干预实验。FLS是介导RA滑膜炎症反应和关节破坏的主要效应细胞。通过抑制FLS所分泌TNF-α及IL-1β，可有效控制RA病情，而GA表现出对CIA-FLS炎症因子TNF-α、IL-1β的抑制作用，并随着干预时间的延长，这种抑制效应越明显，呈时效依赖性，并与RA的首选药物MTX进行了比较。可见，对比文件2已经公开了GA可以治疗RA。权利要求1与对比文件2的区别技术特征在于，化合物为18β-GA，而非GA。但是，本领域技术人员知晓GA根据18位H分为18α和18β两种构型，且18α含量极少。因此本领域技术人员很容易即可想到甘草次酸GA中的主要成分18β-GA具有治疗RA的作用，并通过常规的实验来验证，而不需要付出创造性的劳动，由此得到权利要求1的技术方案，因此权利要求1相对于对比文件2是显而易见的，不具备创造性。基于与权利要求1相同的理由，权利要求2也不具备创造性。权利要求3-9要求保护的用途，均属于作用机理，它是18β-GA在治疗RA中所体现的，并不会改变18β-GA的制药用途，即不能使疾病产生区别，因此，基于与权利要求1相同的理由，权利要求3-9也不具备创造性。
针对申请人的意见陈述，驳回决定还指出：审查意见中并未指出活性成分就是主要成分，而是本领域技术人员有动机、也容易想到对各成分特别是主要成分的作用进行实验的验证；同样，尽管对比文件2并未提及缺失了18α-GA这一组分之后的效果，但是本领域技术人员有动机、也容易想到对各成分特别是主要成分进行实验的验证；本申请仅是从不同的机制对治疗RA进行研究，这并不会使制药用途产生区别，这种机制的研究也不会产生治疗效果的区别，因此申请人的意见陈述不具备说服力。
申请人黄闰月（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月25日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书修改替换页（共10项1页）。修改在于：新增加了权利要求1“一种治疗RA的药物，其特征在于：其有效成分为18β-GA，还包括药用辅料，所述药用辅料包括表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂和色素”；同时对其它权利要求序号进行适应性修改。复审请求人认为：1）针对权利要求1，对比文件1公开的是甘草次酸组合物，包括18α-甘草次酸和18β-甘草次酸的混合物，其治疗效果是混合物混合后共同决定的，且对比文件1公开两者由于构型差异，前者是必要的活性成分，用于制备治疗肝癌，本申请是用于治疗RA，有效成分是后者，因此对比文件1对于本申请的技术方案没有任何启示。2）对比文件2公开了GA可用于治疗RA，但不能确定其使用的是18α-甘草次酸还是18β-甘草次酸。尽管甘草次酸存在两种差向异构体，以后者为主，但两者在理化性质、药效学、药动学及不良反应方面均存在差异，对比文件2对于本申请的技术方案没有任何启示。3）本申请经过长时间的研究和大量实验才确定本申请治疗RA的药物中有效成分为18β-GA，其可抑制MH7A进入S期，停留在G1期而阻滞细胞周期循环，从而导致细胞凋亡等等。对比文件1结合对比文件2对于本申请没有任何启示。综上，权利要求1要求保护的技术方案是非显而易见的，具备创造性。同理，权利要求2-10也具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种治疗RA的药物，其特征在于：其有效成分为18β-GA，还包括药用辅料，所述药用辅料包括表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂和色素。
2. 18β-GA在制备治疗RA的药物中的应用。
3. 18β-GA在制备治疗滑膜炎药物中的应用。
4. 18β-GA在制备激活FOXo-3a表达的药物中的应用。
5. 18β-GA在制备抑制Akt信号通路的药物中的应用。
6. 18β-GA在制备抑制TxA2自我激活通路的药物中的应用。
7. 18β-GA在制备抑制NF-κB1表达的药物中的应用。
8. 18β-GA在制备下调TxAS表达的药物中的应用。
9. 18β-GA在制备下调COX-2表达的药物中的应用。
10. 18β-GA在制备抑制RA滑膜细胞增殖的药物、诱导RA滑膜细胞凋亡的药物、阻断RA滑膜细胞细胞周期的药物或使RA滑膜细胞停留在G1期的药物中的应用。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，申请人增加的权利要求1不符合专利法实施细则第61条的规定。对于用途权利要求，对比文件2公开了GA可以治疗类风湿性关节炎RA。本领域技术人员知晓GA根据18位H分为18α和18β两种构型，且18α含量极少。因此本领域技术人员很容易即可想到甘草次酸中的主要成分18β-GA具有治疗RA的作用，并通过常规的实验来验证，而不需要付出创造性的劳动。同时，机理不同并不会导致疾病产生区别，因此权利要求2-10均不具备创造性。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月01日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件2公开了RA病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现软骨和骨的破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。滑膜成纤维样细胞（FLS）在RA病理过程中有着重要地位，其应用GA对胶原诱导性关节炎大鼠滑膜组织的FLS进行体外干预实验。FLS是介导RA滑膜炎症反应和关节破坏的主要效应细胞。通过抑制FLS所分泌TNF-α及IL-1β，可有效控制RA病情，而GA表现出对CIA-FLS炎症因子TNF-α、IL-1β的抑制作用，并随着干预时间的延长，这种抑制效应越明显，呈时效依赖性（参见第915页右栏最后一段至916页左栏第一段，第918页右栏最后一段，第919页左栏第一段、第四段）。可见，对比文件2已经公开了GA（即甘草次酸）可以治疗RA。权利要求1与对比文件2的区别技术特征在于，1)权利要求1限定了药物有效成分为18β-GA，而对比文件2公开的是GA；2）权利要求1限定了具体的药用辅料和有效成分一起组成治疗RA的药物。因此，基于上述区别技术特征所能达到的效果，权利要求1相对于对比文件2实际解决的技术问题是提供一种治疗RA效果更好的药物。由于对比文件2已经公开了GA可以治疗RA，而本领域技术人员公知GA即甘草次酸，具有两种构型，α型和β型，两者药效作用强度有很大的区别（参见公知常识性证据1：《化学物质辞典》，马世昌主编，陕西科学技术出版社，1999年04月，甘草次酸，第213页；公知常识性证据2：《中药成分代谢分析》，杨秀伟主编，中国医药科技出版社，2003年09月，18α-甘草次酸和18β-甘草次酸的毒性和活性差异，第454页）。本领域技术人员为了提高药物治疗RA的效果，有动机将GA中的两种构型进行分离和纯化，从中选择具有更好活性的立体构型的甘草次酸，并将其和药物常用辅料一起组成治疗RA的药物，而所述辅料为本领域常用辅料。权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。权利要求2-3要求保护18β-GA在制备治疗RA和滑膜炎的药物中的应用。对比文件2公开内容如上所述，其中已经公开了GA对于滑膜炎症以及FLS的作用。权利要求4-10要求保护18β-GA在制备激活FOXo-3a表达、抑制Akt信号通路、抑制TxA2自我激活通路、抑制NF-κB1表达、下调TxAS表达、下调COX-2表达、抑制RA滑膜细胞增殖的药物、诱导RA滑膜细胞凋亡的药物、阻断RA滑膜细胞细胞周期的药物或使RA滑膜细胞停留在G1期的药物中的应用。根据本申请说明书第0029段记载本申请使用的细胞模型为RA滑膜细胞。可见，上述机理涉及的疾病为RA，上述机理的限定并没有导致RA疾病这一用途发生改变。因此权利要求2-10请求保护的技术方案是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
此外，复审通知书中还指出，根据公知常识性证据1-2可知，正是因为甘草次酸中存在18α-甘草次酸和18β-甘草次酸这两种异构体，两者理化性质、活性等方面均存在差异，甘草次酸的药理活性是这两种成分综合作用的结果，因此本领域技术人员在对比文件2公开了甘草次酸具有治疗RA的基础上，为了提高治疗效果，有动机通过常见的分离异构体的方法分离和纯化这两种异构体，并根据常规实验进一步确定甘草次酸中具体起到治疗RA的作用的有效成分。此外，虽然复审请求人声称“本发明经过长时间的研究和大量实验才确定本发明治疗RA的药物中有效成分为18β-GA”，但是甘草次酸仅仅含有这两种异构体，而且18α-甘草次酸和18β-甘草次酸均属于现有技术中已知的化合物，可见，分离和纯化这两种异构体不需要付出创造性劳动。最后，虽然本申请说明书记载了各种实验数据证明18β-甘草次酸是通过何种机理发挥对RA滑膜细胞的抗炎和抗增殖作用。但是，上述细胞模型属于RA模型，即上述机理都是针对化合物治疗RA这一疾病的作用机理的研究。对比文件2已经公开了RA这一用途，而且上述机理并没有导致RA疾病发生改变。综上，复审请求人的意见陈述没有说服力，没有克服权利要求不具备创造性的缺陷。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年03月06日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：权利要求1要求保护的技术方案能解决的技术问题至少包括：如何制备以18β-GA作为主药治疗GA的药物。对比文件2并未明确阐述甘草次酸在类风湿性关节炎中的作用机制。也没有证据能够说明甘草次酸在应用于治疗RA是否存在独特效果。公知的是，18α-甘草次酸和18β-甘草次酸作用机理并不相同，因此不能通过现有技术的结论直接推断出18β-甘草次酸可以用于治疗RA，也无法确定18α-甘草次酸和18β-甘草次酸二者之间哪种异构体治疗RA的效果为最优选。在此基础上，本领域技术人员首先要进行的工作是明确甘草次酸作为消炎药，特别是针对RA的消炎药的作用机制及疗效的研究探讨，而非直接跳过这一阶段直接进行异构体治疗RA的效果探究。否则，必然会加大药剂量，从而增大了用药的风险，因此本申请治疗RA的药物中有效成分为18β-甘草次酸是经过创造性劳动才能得到。本申请揭示了18β-甘草次酸发挥抗炎和抗增殖作用的机理。综上，由对比文件2公开的内容以及其他可以获知的现有技术可知，为解决本申请实际解决的如上所述的技术问题，本申请权利要求1中记载的技术方案是现有技术中不曾使用过也没有记载的技术手段，并且没有教科书或工具书证明所述区别技术特征为本领域解决上述本申请实际解决的技术问题的惯用手段或公知常识。因此，权利要求1所要求保护的技术方案是非显而易见的，具备创造性。权利要求2-10为权利要求1中18β-甘草次酸治疗RA所体现的作用机理，在其权利要求1具备创造性的基础上，上述权利要求保护的技术方案也具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2018年07月25日提出复审请求时提交了权利要求书全文修改替换页（共10项1页）。和驳回决定针对的权利要求相比，修改在于：新增加了权利要求1“一种治疗RA的药物，其特征在于：其有效成分为18β-GA，还包括药用辅料，所述药用辅料包括表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂和色素”；同时对其它权利要求序号进行适应性修改。经核实，上述修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所针对的文本为复审请求人于2018年07月25日提交的权利要求第1-10项，2015年12月02日提交的说明书第1-14页和说明书附图第1-8页，申请日2015年10月14日提交的说明书摘要和摘要附图。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察包括本领域公知常识在内的现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种治疗RA的药物，其特征在于：其有效成分为18β-GA，还包括药用辅料，所述药用辅料包括表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂和色素。对比文件2公开了RA病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现软骨和骨的破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。滑膜成纤维样细胞（FLS）在RA病理过程中有着重要地位，其应用GA对胶原诱导性关节炎大鼠滑膜组织的FLS进行体外干预实验。FLS是介导RA滑膜炎症反应和关节破坏的主要效应细胞。通过抑制FLS所分泌TNF-α及IL-1β，可有效控制RA病情，而GA表现出对CIA-FLS炎症因子TNF-α、IL-1β的抑制作用，并随着干预时间的延长，这种抑制效应越明显，呈时效依赖性（参见第915页右栏最后一段至916页左栏第一段，第918页右栏最后一段，第919页左栏第一段、第四段）。可见，对比文件2已经公开了GA（即甘草次酸）可以治疗RA。权利要求1与对比文件2的区别技术特征在于，1)权利要求1限定了药物有效成分为18β-GA，而对比文件2公开的是GA；2）权利要求1限定了具体的药用辅料和有效成分一起组成治疗RA的药物。因此，基于上述区别技术特征所能达到的效果，权利要求1相对于对比文件2实际解决的技术问题是提供一种治疗RA效果更好的药物。
由于对比文件2已经公开了GA可以治疗RA，而本领域技术人员公知GA即甘草次酸，具有两种构型，α型和β型，甘草次酸由甘草酸水解而得，具有消炎作用。18α-甘草次酸和18β-甘草次酸虽然仅在立体构型上不同，但药效作用强度有很大的区别（参见公知常识性证据1，第213页；公知常识性证据2，第454页）。根据上述公知内容，可知甘草次酸存在两种构型，且其活性存在差异。因此，本领域技术人员为了提高药物治疗RA的效果，有动机将GA中的两种构型进行分离和纯化，从中选择具有更好活性的立体构型的甘草次酸，并将其和药物常用辅料一起组成治疗RA的药物。表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂和色素为本领域常用辅料，采用所述辅料仅为本领域的一般选择。可见，权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-3要求保护18β-GA在制备治疗RA和滑膜炎的药物中的应用。对比文件2公开内容如上所述，由于对比文件2已经公开了GA对于滑膜炎症以及FLS的作用。权利要求2和3与对比文件2的区别在于：权利要求2和3限定了药物有效成分为18β-GA，而对比文件2公开的是GA。因此，基于上述区别技术特征所能达到的效果，权利要求2和3相对于对比文件2所要解决的技术问题是提供一种治疗RA效果更好的药物。上述区别参见上述针对权利要求1的评述。因此权利要求2-3请求保护的技术方案是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4-10要求保护18β-GA在制备激活FOXo-3a表达、抑制Akt信号通路、抑制TxA2自我激活通路、抑制NF-κB1表达、下调TxAS表达、下调COX-2表达、抑制RA滑膜细胞增殖的药物、诱导RA滑膜细胞凋亡的药物、阻断RA滑膜细胞细胞周期的药物或使RA滑膜细胞停留在G1期的药物中的应用。 对比文件2公开内容如上所述，由于对比文件2已经公开了GA对于滑膜炎症的作用。权利要求4-10与对比文件2的区别在于：1）权利要求4-10限定了药物有效成分为18β-GA，而对比文件2公开的是GA；2）权利要求4-10限定了具体的机理。针对上述区别1），参见上述针对权利要求1的评述。针对上述区别2），由于本申请说明书第0029段记载“RA滑膜细胞中，18β-GA可发挥抑制TxA2自我激活通路的作用。且发现18β-GA主要通过抑制NF-κB1(p50)而下调TxAS和 COX-2的表达，进而发挥抗炎和抗增殖作用”。本申请使用的细胞模型为RA滑膜细胞。可见，上述机理涉及的疾病为RA，对比文件2已经公开了RA这一用途，上述机理的限定并没有导致RA疾病这一用途发生改变。因此权利要求4-10请求保护的技术方案是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：首先，对比文件2记载了“GA表现出对CIA-FLS炎症因子TNF-α、IL-1β的抑制作用”，并不存在复审请求人所声称的“没有明确阐述甘草次酸在类风湿性关节炎中的作用机制”，而本领域技术人员基于公知常识可知甘草次酸存在两种构型，且其活性存在差异，为了提高药物治疗RA的效果，有动机通过常见的分离异构体的方法分离和纯化这两种异构体，并根据常规实验进一步确定甘草次酸中具体起到治疗RA的作用的有效成分，从中选择具有更好活性的立体构型的甘草次酸。而且18α-甘草次酸和18β-甘草次酸均属于现有技术中已知的化合物，可见，分离和纯化这两种异构体并不存在难度，不需要付出创造性劳动。其次，如前分析，本领域技术人员有动机通过常规实验进一步确定甘草次酸中具体起到治疗RA的作用的有效成分，从中选择具有更好活性的立体构型的甘草次酸，而本申请也没有给出具体的实验数据证明复审申请人选择18β-甘草次酸是进行了筛选。此外，本申请说明书中所做的实验是体外实验，本领域技术人员根据现有技术，为了减少用药的风险，必然也会先做体外实验。因此复审请求人声称的“必然会加大药剂量，从而增大了用药的风险，因此本发明治疗RA的药物中有效成分为18β-甘草次酸是经过创造性劳动才能得到”的说法没有说服力。最后，虽然本申请说明书记载了各种实验数据证明18β-甘草次酸是通过何种机理发挥对RA滑膜细胞的抗炎和抗增殖作用。但是，上述细胞模型属于RA模型，即上述机理都是针对化合物治疗RA这一疾病的作用机理的研究。对比文件2已经公开了RA这一用途，而且上述机理并没有导致RA疾病发生改变。综上，复审请求人的意见陈述没有说服力，没有克服权利要求不具备创造性的缺陷。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月14日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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