发明创造名称：杂环化合物和其用途
外观设计名称：
决定号：180160
决定日：2019-06-03
委内编号：1F256715
优先权日：2013-03-14
申请（专利）号：201480014897.1
申请日：2014-03-14
复审请求人：美国安进公司 赛特凯恩蒂克公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈红霞
合议组组长：刘会英
参审员：傅晶
国际分类号：A61K9/20，A61K31/00，A61P9/04，C07D213/75
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480014897.1，名称为“杂环化合物和其用途”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为美国安进公司、赛特凯恩蒂克公司，申请日为2014年03月14日，优先权日为2013年03月14日，公开日为2015年12月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月02日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-21不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2015年09月14日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-39页、说明书附图第1-10页和说明书摘要；2018年01月31日提交的权利要求第1-21项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种药物制剂，其包含：
奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；控制释放剂；pH调节剂，选自顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸和其任何组合；填充剂；以及润滑剂。
2. 如权利要求1所述的药物制剂，其中所述pH调节剂选自反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸和其任何组合。
3. 如权利要求2所述的药物制剂，其中所述pH调节剂是反丁烯二酸。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂选自淀粉、乳糖、甘露糖醇、纤维素衍生物、磷酸钙、糖和其任何组合。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述控制释放剂包含在20°C下在水中以2%浓度具有100,000 mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素。
6. 如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述控制释放剂包含在20°C下在水中以2%浓度具有100 mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素。
7. 如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述控制释放剂包含在20°C下在水中以2%浓度具有100,000 mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素和在20°C下在水中以2%浓度具有100 mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素的混合物。
8. 如权利要求1-7中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂是微晶纤维素和乳糖一水合物的组合。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的药物制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
10. 如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是口服制剂。
11. 如权利要求10所述的药物制剂，其中所述制剂呈片剂形式。
12. 如权利要求1-11中任一项所述的药物制剂，其包含：
3-30% w/w的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；15-35% w/w的控制释放剂；20-45% w/w的pH调节剂；25-65% w/w填充剂；以及0.1-1.0% w/w的润滑剂。
13. 一种用于制造如权利要求1所述的药物制剂的方法，其包括：
共混包含奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物、控制释放剂、pH调节剂以及填充剂的混合物；使用润滑剂润滑所述共混的混合物；将所述润滑的共混物造粒；使用所述润滑剂润滑所得造粒物；以及将所述润滑的造粒物压缩成所需的形式。
14. 一种通过如权利要求13所述的方法制备的药物制剂。
15. 如权利要求1-12或14中任一项所述的药物制剂在制备用于治疗选自急性心脏衰竭和慢性心脏衰竭的疾病的药物中的用途。
16. 如权利要求1所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含反丁烯二酸并且pH调节剂与奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物的重量比是1:1。
17. 如权利要求1、10和11中任一项所述的药物制剂，其包含：
5-7% w/w奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；27-33% w/w在20°C下在水中以2%浓度具有100,000 mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素；35-38% w/w微晶纤维素；17-20% w/w乳糖一水合物；6-9% w/w反丁烯二酸；和0.2-2% w/w硬脂酸镁。
18. 如权利要求1、10和11中任一项所述的药物制剂，其包含：17-20% w/w奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；3-7% w/w在20°C下在水中以2%浓度具有100,000 mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素；18-22% w/w在20°C下在水中以2%浓度具有100 mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素；26-30% w/w微晶纤维素；8-11% w/w 乳糖一水合物；17-20% w/w反丁烯二酸；和0.2-2% w/w硬脂酸镁。
19. 如权利要求1、10和11中任一项所述的药物制剂，其包含：12-25% w/w奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；25-35% w/w在20°C下在水中以2%浓度具有100,000 mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素；20-30% w/w微晶纤维素；5-10% w/w 乳糖一水合物；12-25% w/w反丁烯二酸；和0.2-4% w/w硬脂酸镁。
20. 如权利要求1、10和11中任一项所述的药物制剂，其包含：3-10% w/w奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；20-40% w/w在20°C下在水中以2%浓度具有100,000 mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素；30-42% w/w微晶纤维素；12-25% w/w 乳糖一水合物；4-11% w/w反丁烯二酸；和0.2-4% w/w硬脂酸镁。
21. 如权利要求1-11中任一项所述的药物制剂，其包含：12-25% w/w奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；1-10% w/w在20°C下在水中以2%浓度具有100,000 mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素；12-27% w/w在20°C下在水中以2%浓度具有100 mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素；20-35% w/w微晶纤维素；4-15% w/w 乳糖一水合物；12-25% w/w反丁烯二酸；和0.2-4% w/w硬脂酸镁。”
驳回决定中指出：1、对比文件1（US2007/0161617A1，公开日为2007年07月12日）公开了一种用于治疗心脏疾病，包括急性（或失代偿）充血性心力衰竭，慢性充血性心力衰竭，特别是与心脏收缩功能障碍相关的疾病的药物组合物（参见说明书第0985段）。其活性成分可以为（参见说明书第0146段，该结构即奥美卡替莫卡必尔）：
。
权利要求1与对比文件1的区别技术特征为：1）权利要求1限定奥美卡替莫卡必尔是二盐酸盐水合物；2）权利要求1限定药物组合物为制剂形式，并限定了所含赋形剂种类。对比文件1公开了本发明中的化学物质可以采用药学上可接受盐的形式或水合物的形式，化合物可以以丸剂或片剂形式存在，其可以包含稀释剂（即填充剂）和润滑剂；组合物中可以加入pH缓冲剂，例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨醇酐月桂酸酯、三乙醇胺醋酸酯、三乙醇胺油酸酯等；活性物质可以以控制释放的制剂形式给药（参见说明书第0127-0128段、第0997-0998段、第1000段）。在此基础上，本领域技术人员采用二盐酸盐水合物形式以及采用稀释剂、润滑剂来制备丸剂、片剂等剂型，加入权利要求1所限定的pH调节剂使pH环境处于适于活性物质的范围、选择控制释放剂来制备控释剂型属于常规选择。获得权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，不符合专利法22条第3款创造性的规定。2、权利要求2-12中所限定的特征或已被对比文件1公开或是本领域技术人员可以常规选择的。权利要求2-12不符合专利法22条第3款创造性的规定。3、权利要求13请求保护一种用于制造如权利要求1所述的药物制剂的方法。对比文件1公开内容如前所述，针对产品的区别参见对于权利要求1的评述。对于制备方法的区别，为了制备相应的剂型，将奥美卡替莫卡必尔还可以是其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物于控制释放剂、pH调节剂以及填充剂混合，再用部分润滑剂润滑以方便下一步造粒；在完成造粒后加入剩余润滑剂以方便下一步压缩；最后压缩成所需形式属于本领域常规操作。因此获得权利要求13请求保护的技术方案是显而易见的，不符合专利法22条第3款创造性的规定。同理，权利要求14请求保护通过如权利要求13所述方法制备的药物制剂，不符合专利法22条第3款创造性的规定。4、权利要求15请求保护如权利要求1-12或14中任一项所述的药物制剂在制备用于治疗选自急性心脏衰竭和慢性心脏衰竭的疾病的药物中的用途。基于前述对于权利要求1-12、14的评述，本领域技术人员有动机制备相应的药物制剂用于治疗选自急性心脏衰竭和慢性心脏衰竭的疾病。因此，权利要求15不符合专利法22条第3款创造性的规定。5、权利要求16-21进一步限定的特征均为本领域技术人员可以通过常规实验进行选择的。因此权利要求16-21不符合专利法22条第3款创造性的规定。
驳回决定还指出： 1）在对比文件1给出了主药可以采用药学上可接受盐的形式、也可以采用水合物的形式的教导下，本领域技术人员有动机采用二盐酸盐水合物形式。申请人提供的补充数据并不能证明二盐酸盐水合物在稳定性方面取得了预料不到的技术效果。2）尽管本申请第110段记载“反丁烯二酸优选作为pH调节剂，因为其与柠檬酸相比具有较少吸湿性且更可与奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物相容，引起较少或不引起活性形式转化且当在40℃/75％RH下存储6个月时片剂外观无变化，产生改进的最终产物品质”，但其并未证明其减少活性形式转化是由pKa引起的，因此，并不能证明权利要求1中所有的pH调节剂都能够实现使制剂更稳定的效果。3）对于反丁烯二酸与片剂释放度的关系，权利要求1限定了主药为二盐酸盐水合物盐形式，从图6(底部)中可以看到含有反丁烯二酸与柠檬酸的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物制剂其释放水平并无显著差别。因此，权利要求1选择的pH调节剂并未对制剂释放度带来预料不到的技术效果。综上所述，申请人关于权利要求具备创造性的理由不具备说服力。
申请人美国安进公司、赛特凯恩蒂克公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月23日向国家知识产权局提出了复审请求，没有提交修改文件。复审请求人认为：1）技术问题应重新确定为：提供具有增加稳定性和改进药物释放特征的含有奥美卡替莫卡必尔的制剂。对比文件1确实公开了化合物奥美卡替莫卡必尔，但没有教导或暗示奥美卡替莫卡必尔的任何盐或盐水合物，更不用说具体的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。对比文件1仅仅提到了数种pH缓冲剂，而没有详述其在对比文件1药物组合物中的作用。所引用的现有技术问题甚至没有暗示pH调节剂例如顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸提供增加稳定性的益处。2）权利要求1的技术方案需要特定的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；pH调节剂，选自顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸和其任何组合；和控制释放剂；填充剂；以及润滑剂。这些特征一起构成了特定制剂。而且，复审请求人之前已经提交了由该特定制剂产生的预料不到效果的证据。权利要求1的制剂在加工成片剂时提供增加稳定性益处以及改进的药物释放特征。3）关于审查意见：复审请求人认为应强调的是，技术效果应基于权利要求技术方案与最接近现有技术之间的比较，即，化合物奥美卡替莫卡必尔，而不是其它游离碱或盐水合物形式。因此，要求二盐酸盐水合物相对于其它游离碱或盐水合物形式在稳定性方面优越是不合理的。本申请已经证明权利要求具体记载的pH调节剂相对于采用柠檬酸提供益处。作为支持性证据，复审请求人在答复第二次审查意见通知书时提交了Bi先生的声明，进一步证明，采用顺丁烯二酸、酒石酸或天冬氨酸作为pH调节剂预期显示与反丁烯二酸类似的结果，由于其可比的pKa(参见Bi声明第9段)。如本申请说明书第50段所述，奥美卡替莫卡必尔在24小时内在pH为2以及6.8的溶解介质中都实现完全释放，可导致更小的受试者间和受试者内的可变性以及食物影响。基于以上理由，权利要求1-21具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月01日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为， 1、对比文件1公开了本申请中的化学物质可以采用药学上可接受盐的形式；也可以采用水合物的形式。在此基础上，本领域技术人员采用二盐酸盐水合物形式也是容易想到的，本申请也并未记载相应形式取得了何种意料不到的技术效果。同时，对比文件1还公开了组合物中可以加入pH缓冲剂，在此基础上选用权利要求1中相同作用的pH调节剂也是容易想到的。对于稳定性，尽管本申请第110段记载了反丁烯二酸，当与柠檬酸制剂相比时，在片剂化时引起无定形盐形成显著减少，但其仅记载了含有反丁烯二酸与柠檬酸的制剂的结论性效果，其并不能证明权利要求1中所有技术方案相对于现有技术均取得了预料不到的技术效果。本申请并未记载证据证明其减少活性形式转化是由pKa引起的，不能由此推定其他pH调节剂也能提高稳定性。因此，并不能证明权利要求1中所有的pH调节剂都能够实现使制剂更稳定的效果。2、对于释放度，申请人声称当采用反丁烯二酸时，其配合奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物使用可以使本申请的片剂可以实现在24小时内更充分的释放，并在答复二通时提供了补充实验数据证明反丁烯二酸效果优于柠檬酸（具体参见答复第二次审查意见通知书时提交的声明第8点，103423-37与99489-82的释放曲线比较）。但本申请原始记载的释放效果与补充实验证明的释放效果并不一致，应以本申请原始记载的数据为准，则本申请在选择反丁烯二酸与奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物时在释放度上未取得预料不到的技术效果。3、对比文件1已经给出选择奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物以及相应pH调节剂的教导，基于对于第1-2点的答复，本申请并未有足够证据证明其取得了意料不到的技术效果。因此申请人关于权利要求具备创造性的理由不具备说服力，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月01日向复审请求人发出复审通知书，指出：1、权利要求1与对比文件1的区别技术特征为：1）权利要求1限定奥美卡替莫卡必尔是二盐酸盐水合物；2）权利要求1限定药物组合物为制剂形式，并限定了制剂包含控制释放剂、选自顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸和其任何组合的pH调节剂、填充剂、润滑剂。基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题在于提供一种效果类似的具有治疗急慢性心脏衰竭的奥美卡替莫卡必尔的药物。针对上述区别，对比文件1公开了本发明中的化学物质可以采用药学上可接受盐的形式包括盐酸盐等；可以采用水合物的形式；活性物质可以以控制释放的制剂形式给药；化合物可以以丸剂或片剂形式存在，其可以包含稀释剂（即填充剂）和润滑剂，组合物中可以加入pH缓冲剂（即pH调节剂）（参见说明书第0127-0129段，第0997-0998段，第1000段）。在此基础上，本领域技术人员容易想到将其活性成分采用盐酸盐及水合物的形式例如二盐酸盐水合物形式，并加入稀释剂、润滑剂、pH调节剂来制备丸剂、片剂等剂型，并通过加入一定的控制释放剂制备控释释放的制剂并根据制剂的实际需要选择其他pH调节剂。本申请说明书并没有提供任何证据证明所述pH调节剂的选择以及所述化合物采用二盐酸盐水合物的形式会使所述制剂具有何种预料不到的技术效果。权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，不符合专利法22条第3款创造性的规定。2、权利要求2-12、16-21中所限定的特征或已被对比文件1公开或是本领域技术人员可以常规选择的。权利要求2-12、16-21不符合专利法22条第3款创造性的规定。3、权利要求13请求保护一种用于制造如权利要求1所述的药物制剂的方法。对比文件1公开内容如前所述，针对产品的区别参见对于权利要求1的评述。对于制备方法的区别，为了制备相应的剂型，将奥美卡替莫卡必尔还可以是其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物于控制释放剂、pH调节剂以及填充剂混合，再用部分润滑剂润滑以方便下一步造粒；在完成造粒后加入剩余润滑剂以方便下一步压缩；最后压缩成所需形式属于本领域常规操作。权利要求13请求保护的技术方案是显而易见的，不符合专利法22条第3款创造性的规定。同理，请求保护通过如权利要求13所述方法制备的药物制剂的权利要求14以及请求保护如权利要求1-12或14中任一项所述的药物制剂在制备用于治疗选自急性心脏衰竭和慢性心脏衰竭的疾病的药物中的用途的权利要求15不符合专利法22条第3款创造性的规定。
复审请求人于2019年03月15日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：1）技术问题应重新确定为：提供具有增加稳定性和改进药物释放特征的含有奥美卡替莫卡必尔的制剂。尽管对比文件1确实公开了化合物奥美卡替莫卡必尔，但没有教导或暗示奥美卡替莫卡必尔的任何盐或盐水合物，更不用说具体的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。对比文件1仅仅提到了数种pH缓冲剂，而没有详述其在对比文件1药物组合物中的作用。也没有表明pH缓冲剂可起到pH调节剂的作用。可见，对比文件1没有提供动机而使本领域技术人员采用权利要求1所记载的pH调节剂，开发具有增加稳定性的制剂。鉴于对比文件1，面对上述技术问题时，本领域技术人员没有动机将顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸应用到奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物制剂中从而得到本发明。2）关于技术效果，正如Bi欧洲声明所证明的那样，图6数据是由通过“湿”造粒方法制备的制剂产生的，而先前提交的Bi声明中的数据是通过“干”造粒方法制备的(Bi欧洲声明第6段)。使用任一种方法，相对于柠檬酸制剂，反丁烯二酸制剂提供益处。使用干法，与反丁烯二酸制剂相比，柠檬酸制剂导致较低的释放曲线(Bi欧洲声明第7段)。使用湿法，柠檬酸制剂导致结晶API形式高度转化为无定形形式，而反丁烯二酸制剂显示很少转化为无定形形式(Bi欧洲声明第8-11段)。如Bi欧洲声明第10-11段详细解释的那样，这种转化为无定形形式是非常不希望的。因此，权利要求中所述的特定pH调节剂的选择提供了其它pH调节剂不具有的益处。正如Bi先生证明的，在片剂制剂中采用反丁烯二酸，当与柠檬酸制剂相比时，在片剂化时引起无定形盐形成显著减少(参见Bi声明第4段)。对于柠檬酸，在将药物片剂化为75 mg片剂时，奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物具有39%直接转化为无定形盐。相比之下，在75 mg片剂中采用反丁烯二酸在片剂化后仅导致7%直接转化为无定形盐形式(参见Bi声明第5段)。此外，采用反丁烯二酸而不是柠檬酸使片剂在24小时内释放更多量的奥美卡替莫卡必尔(参见Bi声明第6段)。Bi先生进一步证明，采用顺丁烯二酸、酒石酸或天冬氨酸作为pH调节剂预期显示与反丁烯二酸类似的结果，由于其可比的pKa(参见Bi声明第9段)。总之，复审请求人已经提供了证据支持奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物和特定pH调节剂的具体选择的创造性。权利要求的制剂提供在加工成片剂后的增加稳定性和改善药物释放曲线的益处。基于以上理由，复审请求人认为本申请权利要求1-21具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审程序中未修改申请文件。本复审请求审查决定针对的审查文本和驳回决定针对的审查文本相同，即2015年09月14日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-39页、说明书附图第1-10页和说明书摘要；2018年01月31日提交的权利要求第1-21项。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种药物制剂，其包含：奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；控制释放剂；pH调节剂，选自顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸和其任何组合；填充剂；以及润滑剂。
对比文件1公开了一种用于治疗心脏疾病，包括急性（或失代偿）充血性心力衰竭，慢性充血性心力衰竭，特别是与心脏收缩功能障碍相关的疾病的药物组合物（参见说明书第0985段）。其活性成分可以为（参见说明书第0146段，该结构即奥美卡替莫卡必尔）：
权利要求1与对比文件1的区别技术特征为：1）权利要求1限定奥美卡替莫卡必尔是二盐酸盐水合物；2）权利要求1限定药物组合物为制剂形式，并限定了制剂包含控制释放剂、选自顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸和其任何组合的pH调节剂、填充剂、润滑剂。
基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题在于提供一种效果类似的具有治疗急慢性心脏衰竭的奥美卡替莫卡必尔的药物。
对于上述区别，对比文件1公开了本发明中的化学物质可以采用药学上可接受盐的形式，包括盐酸盐等；也可以采用水合物的形式。对比文件1还公开了活性物质可以以控制释放的制剂形式给药，化合物可以以丸剂或片剂形式存在，其可以包含稀释剂（即填充剂）和润滑剂，组合物中可以加入pH缓冲剂（即pH调节剂），例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨醇酐月桂酸酯、三乙醇胺醋酸酯、三乙醇胺油酸酯等（参见说明书第0127-0129段，第0997-0998段，第1000段）。在此基础上，本领域技术人员容易想到将其活性成分采用盐酸盐及水合物的形式例如二盐酸盐水合物形式，并加入稀释剂、润滑剂、pH调节剂来制备丸剂、片剂等剂型，并通过加入一定的控制释放剂制备控释释放的制剂。虽然权利要求1中限定的pH调节剂并没有被对比文件1公开，然而本领域技术人员在对比文件1已经公开了组合物中可以加入pH调节剂的基础上，可以根据制剂的实际需要选择其他pH调节剂。而顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸也属于本领域常用的pH调节剂。本申请说明书并没有提供任何证据证明所述pH调节剂的选择以及所述化合物采用二盐酸盐水合物的形式会使所述制剂具有何种预料不到的技术效果。综上，本领域技术人员有动机选择奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物与相应的赋形剂配制成药物制剂。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域的普通技术知识以获得权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法22条第3款创造性的规定。
从属权利要求2-3进一步限定了pH调节剂的种类。然而反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸都是本领域常用的pH调节剂，本领域技术人员可从中进行常规选择。本申请也并未记载pH调节剂种类的选择会使所述制剂带来何种意料不到的技术效果。因此，在其引用权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-3不符合专利法22条第3款创造性的规定。
从属权利要求4引用权利要求1-3中任一项，限定了填充剂种类。对比文件1已经公开了组合物中可以含有稀释剂（即填充剂）例如乳糖、蔗糖、磷酸钙等（参见说明书第1000段）。权利要求4中限定的其他物质也是本领域常用的填充剂种类，本领域技术人员可从中进行常规选择。本申请也并未记载填充剂种类的选择会使所述制剂带来了何种意料不到的技术效果。因此，在其引用权利要求不具备创造性的基础上，权利要求4不符合专利法22条第3款创造性的规定。
权利要求5-7分别引用权利要求1-4中任一项，限定了控制释放剂种类。对比文件1还公开了活性物质可以以控制释放的制剂形式给药（参见说明书第0997段）。在此基础上，本领域技术人员选择具体的控制释放剂来制备控释剂型是容易想到的。而权利要求5-7中限定的物质是本领域常用的控制释放剂，本领域技术人员可根据所需药物释放行为对其进行常规选择。本申请也并未记载控制释放剂种类的选择会使所述制剂带来了何种意料不到的技术效果。因此，在其引用权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5-7不符合专利法22条第3款创造性的规定。
权利要求8引用权利要求1-7中任一项，限定填充剂种类。对比文件1已经公开了组合物中可以含有稀释剂（即填充剂）例如乳糖、蔗糖、磷酸钙等（参见说明书第1000段）。而微晶纤维素也是本领常用的填充剂，在此基础上，本领域技术人可常规选择微晶纤维素和乳糖一水合物作为填充剂。本申请也并未记载所述填充剂种类的选择会使所述制剂带来了何种意料不到的技术效果。因此，在其引用权利要求不具备创造性的基础上，权利要求8不符合专利法22条第3款创造性的规定。
权利要求9引用权利要求1-8中任一项，限定润滑剂是硬脂酸镁；权利要求10引用权利要求1-9中任一项，限定制剂是口服制剂，权利要求11进一步限定制剂是片剂。对比文件1公开了化合物可以以丸剂或片剂形式存在，其可以包含稀释剂和润滑剂，如硬脂酸镁（参见说明书第1000段）。在此基础上，本领域技术人员有动机采用硬脂酸镁用作润滑剂，并将制剂制成口服片剂形式。因此，在其引用权利要求不具备创造性的基础上，权利要求9-11不符合专利法22条第3款创造性的规定。
权利要求12引用权利要求1-11中任一项，限定了主药和各辅料的重量百分比。基于前述对于权利要求1-11的评述，本领域技术人员有动机采用相应的主药和辅料制备药物制剂。而主药和各辅料的重量百分比可根据所需制剂的载药量、释放行为等因素通过常规实验进行调整。因此，在其引用权利要求不具备创造性的基础上，权利要求12不符合专利法22条第3款创造性的规定。
权利要求13请求保护一种用于制造如权利要求1所述的药物制剂的方法。对比文件1公开了一种用于治疗心脏疾病，包括急性（或失代偿）充血性心力衰竭，慢性充血性心力衰竭，特别是与心脏收缩功能障碍相关的疾病的药物组合物（参见说明书第0985段）。其活性成分可以为（参见说明书第0146段，该结构即奥美卡替莫卡必尔）：
权利要求13与对比文件1的区别技术特征为：1）权利要求13限定奥美卡替莫卡必尔是二盐酸盐水合物；2）权利要求1限定药物组合物为制剂形式，并限定了制剂包含控制释放剂、pH调节剂、填充剂和润滑剂；3）权利要求13限定了药物组合物的制备方法。
基于上述区别，权利要求13实际解决的技术问题在于提供另外一种具有治疗急慢性心脏衰竭的奥美卡替莫卡必尔的药物的制备方法。
针对区别技术特征1）-2），请参见上述对于权利要求1的评述。针对区别技术特征3），为了制备相应的剂型，将奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物与控制释放剂、pH调节剂以及填充剂混合，再用部分润滑剂润滑以方便下一步造粒；在完成造粒后加入剩余润滑剂以方便下一步压缩；最后压缩成所需形式属于本领域常规操作。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域的普通技术知识以获得权利要求13请求保护的技术方案是显而易见的，该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法22条第3款创造性的规定。
权利要求14请求保护通过如权利要求13所述方法制备的药物制剂。基于对于权利要求13的评述，本领域技术人员有动机采用相应的原辅料和方法制备药物制剂，因此，权利要求14的技术方案相对于对比文件1和本领域公知常识是显而易见的。该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法22条第3款创造性的规定。
权利要求15请求保护如权利要求1-12或14中任一项所述的药物制剂在制备用于治疗选自急性心脏衰竭和慢性心脏衰竭的疾病的药物中的用途。基于前述对于权利要求1-12、14的评述，本领域技术人员有动机制备相应的药物制剂。同时，对比文件1公开了奥美卡替莫卡必尔可以用于治疗心脏疾病，包括急性（或失代偿）充血性心力衰竭，慢性充血性心力衰竭，特别是与心脏收缩功能障碍相关的疾病（参见说明书第0985段）。因此，本领域技术人员有动机利用权利要求1-12或14中任一项所述的药物制剂用于治疗选自急性心脏衰竭和慢性心脏衰竭的疾病。因此，权利要求15的技术方案相对于对比文件1和本领域公知常识的结合是显而易见的。该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法22条第3款创造性的规定。
权利要求16引用权利要求1，限定pH调节剂包含反丁烯二酸并且pH调节剂与奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物的重量比是1:1。基于对于权利要求1的评述，本领域技术人员有动机采用反丁烯二酸与奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物制备制剂，而两者比例可根据所需制剂pH值通过正交实验等进行调整。因此，在其引用权利要求不具备创造性的基础上，权利要求16不符合专利法22条第3款创造性的规定。
权利要求17-21进一步限定了制剂中各组分的种类和用量。基于前述对于权利要求1-9的评述，本领域技术人员有动机采用相应的主药和辅料制备药物制剂。而各组分种类、主药和各辅料的重量百分比可根据所需制剂的载药量、释放行为等因素通过常规实验进行调整。因此，在其引用权利要求不具备创造性的基础上，权利要求17-21不符合专利法22条第3款创造性的规定。
3、对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：1）首先，重新确定本申请要解决的技术问题应该是基于区别技术特征在本申请中能达到的技术效果而确定的。本申请说明书并没有给出任何实验数据证明所述奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物形式的选择以及pH调节剂的选择使所述制剂具有上述增加稳定性和改进药物释放特征的技术效果。因此，“提供具有增加稳定性和改进药物释放特征的含有奥美卡替莫卡必尔的制剂”并不是重新确定的技术问题。其次，虽然对比文件1没有明确公开奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。但是对比文件1的其他部分给出了奥美卡替莫卡必尔可以采用盐形式，包括盐酸盐以及水合物形式（参见说明书第0127-0129段）。因此，本领域技术人员有动机将活性成分制备为其二盐酸盐水合物形式。最后，虽然本申请说明书第0110段记载“反丁烯二酸优选作为pH调节剂，因为其与柠檬酸相比具有较少吸湿性且更可与奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物相容，引起较少或不引起活性形式转化且当在40℃/75％RH下存储6个月时片剂外观无变化，产生改进的最终产物品质”，但是上述内容缺乏具体的实验数据加以确认。由于本申请并没有给出实验数据证明pH调节剂的选择具有增加稳定性的益处，仅能认为pH调节剂在本申请中所起的作用仅仅为一般的pH调节剂所起的所用。因此本领域技术人员在对比文件1已经公开了可以加入柠檬酸钠等常规的pH调节剂的基础上，选择顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸和其任何组合作为pH调节剂仅仅是本领域技术人员所做的常规选择，其具有的效果是可以预期的。2）复审请求人虽然之前在答复第一次审查意见通知书和第二次审查意见通知时提交了本申请特定制剂产生预料不到的技术效果的证据。但是上述内容并没有记载在本申请的原始申请文件中，也不属于现有技术。此外，虽然该证据中显示奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物和反丁烯二酸在1:1情况下的组合，在24小时内比柠檬酸释放效果更好。但是，本申请说明书附图图6下图给出了奥美卡替莫卡必尔盐酸盐和反丁烯二酸在1:1情况下的组合，在pH6.8条件下，24小时内和柠檬酸释放效果近似的效果。即本申请原始记载的释放效果与补充实验所证明奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物的释放效果之间并不一致，也即补充实验所证明的效果并不能由原申请文件得出。根据图6下图显示的结果，奥美卡替莫卡必尔盐酸盐和反式丁烯二酸1:1组合物后，在pH6.8的条件下，其释放效果和柠檬酸类似。因此，上述效果并不能说明奥美卡替莫卡必尔盐酸盐和反式丁烯二酸的特定组合后的制剂具有预料不到的技术效果。综上，复审请求人的意见陈述没有说服力，没有克服权利要求不具备创造性的缺陷。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月02日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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