发明创造名称：一种用于利普司他汀发酵过程中的组合物
外观设计名称：
决定号：181420
决定日：2019-05-31
委内编号：1F237391
优先权日：
申请（专利）号：201410075779.3
申请日：2014-03-04
复审请求人：鲁南新时代生物技术有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：贾涛
合议组组长：丁慧萍
参审员：王颖
国际分类号：C12P17/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果一项发明的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别特征，但是该区别特征是本领域技术人员在现有技术和本领域公知常识的基础上通过合理限度的实验可以获知的，而且其技术效果可预期，那么该发明要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410075779.3，名称为“一种用于利普司他汀发酵过程中的组合物”的发明专利申请。申请人为鲁南新时代生物技术有限公司。本申请的申请日为2014年03月04日，公开日为2014年06月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年09月01日发出驳回决定，以权利要求1-5不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为申请日2014年03月04日提交的说明书摘要、说明书第1-34段；2017年07月24日提交的权利要求第1-5项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种组合物的制备方法，按重量百分计，该组合物包括如下有效量组分：硬脂酸2.0%～7.0%，油酸9.0%～20%，亚油酸66%～84%，棕榈酸5.0%～7.0%，其制备方法包括以下步骤：
（1）将葵花籽油用无机碱水溶液皂化；
（2）向步骤（1）的溶液中加入有机溶剂，搅拌、过滤、洗涤得到混合脂肪酸盐；
（3）将混合脂肪酸酸化、除去水层，洗涤并收集油层，即得；
其中，步骤（1）所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁中的一种或多种；反应温度为60℃-80℃；步骤（1）溶液的pH＞8.0；
步骤（2）所述有机溶剂为有机溶剂为石油醚；所述有机溶剂的体积为葵花籽油体积的1-3倍；步骤（2）溶液的温度为0℃-20℃；
步骤（3）中所用的酸为盐酸；步骤（3）溶液的pH＜3.0，洗涤所用的物质为30℃-50℃的水。
2.如权利要求2所述组合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所用的无机碱为氢氧化钠。
3.如权利要求1所述组合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）的反应温度为70℃，步骤（1）溶液的pH＞10.0。
4.如权利要求1所述组合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中加入的有机溶剂为石油醚，所用体积为葵花籽油体积的1倍；步骤（2）溶液的温度为10℃。
5.如权利要求1-4任一所述的组合物在发酵制备利普斯他汀中的应用。”
驳回决定指出：权利要求1请求保护一种组合物的制备方法。对比文件1（“尿素包合法纯化不饱和脂肪酸的研究”，吴明一，中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑，2009年第04期，B018-11，公开日为2009年04月15日，参见第20页表2-3、第22页第2.4.5节、表2-7、第27页第3.3.1.2-3.3.1.3小节、图3-2）公开了葵花籽油游离脂肪酸的制备。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征是：（1）限定了用无机碱的水溶液皂化及皂化反应的反应温度和溶液的pH值；（2）步骤2）中加入有机溶剂后进行了搅拌、过滤、洗涤，并限定了有机溶剂加入的体积和溶液的温度；（3）步骤（3）中洗涤所用的物质为水，并限定了水的温度。基于上述区别技术特征，权利要求1实际要解决的技术问题是提供一种可直接用于发酵生产、提供效价的含有组合物的制备方法。针对区别技术特征（1），本领域技术人员公知，在皂化过程中加入酒精能增加油脂的溶解度，使油脂与碱更好的混合，加速皂化作用的进行（参见《有机化学基本实验》，吴鸣声主编，江西人民出版社出版，第119-120页，公开日为1980年06月30日）。可见，选择碱的水溶液进行皂化也属于本领域常规皂化手段，本领域技术人员可根据需要进行选择。对比文件1还公开了权利要求1相应数值范围60-80℃的右端点值，加入无机碱后使溶液的pH>8.0属于本领域常规技术手段，本领域技术人员根据皂化反应情况进行有限的试验即可确定。针对区别技术特征（2），在加入有机溶剂萃取时进行搅拌、过滤、洗涤等操作，是萃取工艺中的常规技术手段。对于具体的有机溶剂加入的体积和溶液的温度，本领域技术人员根据萃取情况进行有限的试验即可确定。针对区别技术特征（3），对比文件2（“亚油酸生产工艺研究”，袁晓艳，万方中国学位论文全文数据库，公开日为2013年11月29日，参见第8页第4.2.2节）给出了在混合脂肪酸制备酸化反应中用温热清水洗涤的启示，本领域技术人员在面对混合脂肪酸制备酸化反应中洗涤的技术问题时，有动机将对比文件2的技术内容应用到对比文件1中，而将温热清水的温度确定为30℃-50℃也属于本领域常规技术手段。因此，权利要求1不具有创造性。权利要求2-4的附加技术特征或者被对比文件1公开，或者是本领域的常规技术手段，因此同样不具备创造性。权利要求5要求保护如权利要求1-4任一所述组合物在发酵制备利普司他汀中的应用。对比文件3（“The role of linoleic acid, palmitic acid and leucine in lipstatin biosynthesis by Streptomyces toxytricini”，Umesh Luthra等，Applied biology and Pharmaceutical Technology，第3卷第4期，第356-365页，公开日为2012年10月31日）公开了亚油酸、棕榈酸和亮氨酸在毒三素链霉菌生物合成利普司他汀中的作用。权利要求5与对比文件3相比区别特征是在发酵制备利普司他汀中添加了来自葵花籽油且含量确定的脂肪酸组合物来替代葵花籽油。基于上述区别特征，本发明实际解决的技术问题是提供了另一种利普司他汀发酵底物中的长链脂肪酸。该区别技术特征在对比文件1中被公开，且上述特征在对比文件1中所起的作用与其在本发明中所起的作用相同，都是获取长链脂肪酸，因此提供了另一种长链脂肪酸的选择。即对比文件1给出了将上述区别技术特征用于对比文件3的技术方案以解决其技术问题的启示，这种启示会使本领域技术人员在面对发酵制备利普司他汀的技术问题时，有动机对对比文件3中的技术方案进行改进，选择对比文件1的组合物作为发酵原料，从而得到权利要求5的技术方案，因此权利要求5不具备创造性。
申请人鲁南新时代生物技术有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年11月14日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共1页4项），将权1中的无机碱具体限定为从权2中的氢氧化钠。复审请求人认为：（1）权利要求1采用的碱为无机碱的水溶液，无机碱的水溶液与油脂互不相容，两者反应是非均相反应，权利要求1并未加入任何量的乙醇以促进油脂与碱更好地混合，以加速皂化作用的进行，这与现有技术的教导相反。（2）对比文件1的油脂中一次性加入大量强碱，不仅有安全隐患，还导致局部皂化不均匀，强碱利用度低，权利要求1采用将葵花籽油加热至60℃-80℃，然后滴加无机碱水溶液皂化，不影响终产品的色泽和品质。权利要求1是将反应液的温度调整为0℃-20℃，而对比文件1的教导却是趁热倒入适量的水中，权利要求1与对比文件1的教导相反。（3）本发明的组合物与对比文件1的组合物所含成分种类不尽相同，且含量也有很大差别。培养基成分含量的微量调整都会对发酵的效价和菌株的生长产生极大的影响。所以不能根据本发明组合物提高了效价并降低了成本就推测对比文件1的组合物也必然降低成本，提高效价。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种组合物的制备方法，按重量百分计，该组合物包括如下有效量组分：硬脂酸2.0%～7.0%，油酸9.0%～20%，亚油酸66%～84%，棕榈酸5.0%～7.0%，其制备方法包括以下步骤：
1) 将葵花籽油用无机碱水溶液皂化；
2) 向步骤（1）的溶液中加入有机溶剂，搅拌、过滤、洗涤得到混合脂肪酸盐；
3) 将混合脂肪酸酸化、除去水层，洗涤并收集油层，即得；
其中，步骤1）所述的无机碱为氢氧化钠；反应温度为60℃ -80℃ ；步骤（1）溶液的pH＞8.0；
步骤2）所述有机溶剂为有机溶剂为石油醚；所述有机溶剂的体积为葵花籽油体积的1-3 倍；步骤（2）溶液的温度为0℃ -20℃；
步骤（3）中所用的酸为盐酸；步骤（3）溶液的pH＜3.0，洗涤所用的物质为30℃ -50℃的水。
2. 如权利要求1所述组合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）的反应温度为70℃，步骤（1）溶液的pH ＞10.0。
3. 如权利要求1 所述组合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中加入的有机溶剂为石油醚，所用体积为葵花籽油体积的1 倍；步骤（2）溶液的温度为10℃。
4. 如权利要求1-3任一所述的组合物在发酵制备利普司他汀中的应用。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年12月21日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，修改后的权利要求1与原权利要求2的保护范围实质相同，仍然不具备创造性。此外，对比文件1制备的葵花籽油成分与本申请组合物成分是一致的，且在对比文件3给出了“在发酵制备利普司他汀中需要C14和C8的脂肪酸，它们来源于脂肪和长链脂肪酸。亚油酸含有与利普司他汀链相同的双键数目，是利普司他汀的基本结构单元”的启示下，本领域技术人员有动机将对比文件1公开的上述组合物应用于发酵制备利普司他汀；由于所提供的组合物成分相同，本领域技术人员可以合理预期，把对比文件1的组合物用于利普司他汀发酵生产时，也同样可以取得类似的降低生产成本，提高效价的效果。因此，修改后的权利要求1-4不具备创造性。关于使用后所带来的效价提升效果，尽管对比文件1中没有明确的效果可以直接横向比较，但经检索发现，多篇现有技术（CN103320481A，公开日2013年09月25日；CN103468603A，公开日2013年12月25日；CN103555610A，公开日2014年02月05日）中披露的利普司他汀的发酵效价，也达到等于或高于本申请的水平，可见，本申请所实现的技术效果并未达到相较于现有技术预料不到的程度，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月23日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护一种组合物的制备方法。对比文件1公开了葵花籽油游离脂肪酸的制备（参见第20页表2-3、第22页第2.4.5节、表2-7、第27页第3.3.1.2-3.3.1.3小节、图3-2）。权利要求1与对比文件1相比，区别特征是：（1）无机碱的种类不同，并限定了用无机碱的水溶液皂化及皂化反应的反应温度和溶液的pH值；（2）步骤2）中加入有机溶剂后进行了搅拌、过滤、洗涤，并限定了有机溶剂加入的体积和溶液的温度；（3）步骤3）中洗涤所用的物质为水，并限定了水的温度。基于上述区别特征，权利要求1实际要解决的技术问题是提供了另一种葵花籽油游离脂肪酸的制备工艺。针对区别特征（1），氢氧化钠与氢氧化钾均为皂化反应常用的无机碱，而本领域技术人员公知，在皂化过程中加入酒精，能增加油脂的溶解度，使油脂与碱更好地混合，加速皂化作用的进行（参见《有机化学基本实验》，吴鸣声主编，江西人民出版社出版，第119-120页，公开日为1980年06月30日），可见，选择碱的水溶液进行皂化属于本领域常规皂化手段，本领域技术人员可根据需要进行选择。对比文件1还公开了（参见第3.4.2节、图3-4）权利要求1相应数值范围60-80℃的右端点值，加入无机碱后使溶液的pH>8.0属于本领域常规技术手段，本领域技术人员根据皂化反应情况进行合理限度的试验即可确定。针对区别特征（2），在加入有机溶剂萃取时进行搅拌、过滤、洗涤等操作，是萃取工艺中的常规技术手段。对于具体的有机溶剂加入的体积和溶液的温度，本领域技术人员根据萃取情况进行常规试验即可确定。针对区别特征（3），对比文件2（参见第8页第4.2.2节）给出了在混合脂肪酸制备酸化反应中用温热清水洗涤的启示，本领域技术人员在面对混合脂肪酸制备酸化反应中洗涤的技术问题时，有动机将对比文件2的技术内容应用到对比文件1中，而将温热清水的温度确定为30℃-50℃也属于本领域常规技术手段。因此，权利要求1不具备创造性。权利要求2-3的附加技术特征或者被对比文件1公开，或者是本领域的常规技术手段，因此同样不具备创造性。权利要求4要求保护如权利要求1-3任一所述组合物在发酵制备利普司他汀中的应用。对比文件3公开了亚油酸、棕榈酸和亮氨酸在毒三素链霉菌生物合成利普司他汀中的作用（参见第356页第1-3段）。权利要求4与对比文件3相比区别特征是在发酵制备利普司他汀中添加了来自葵花籽油且含量确定的脂肪酸组合物来替代葵花籽油。基于上述区别特征，权利要求4实际解决的技术问题是提供了另一种利普司他汀发酵底物中的长链脂肪酸组合物。对比文件1公开了葵花籽油游离脂肪酸的制备，其中公开的葵花籽油脂肪酸组成符合本申请的脂肪酸组合物的条件。虽然权利要求1-3限定了组合物的制备方法，但也限定了组合物的成分和含量，对比文件1公开的葵花籽油的成分和含量均符合权利要求1的限定，满足权利要求1限定的组合物条件。因此所述组合物已经在对比文件1中被公开。在对比文件3已经教导了亚油酸是利普司他汀的基本结构单元的基础上，本领域技术人员有动机选择富含亚油酸的对比文件1的葵花籽油游离脂肪酸作为发酵原料用于利普司他汀的发酵。因此权利要求4不具备创造性。
复审请求人于2019年03月07日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：1.本申请中加入碱后进行皂化的保温时间是半小时，而对比文件1的皂化时间为1.5小时，该技术效果是高出本领域技术人员的预期的。2.本发明的组合物与对比文件1的组合物所含成分种类不尽相同，且含量也有很大差别。培养基成分含量的微量调整都会对发酵的效价和菌株的生长产生极大的影响，其结果是不可预见的。直接在发酵过程中补加葵花籽油会导致菌体在短时间死亡。本发明的组合物不但比CN102268466B中的效价提高了12-18％，还降低了成本，且步骤简单易控，适宜生产。因此本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本
复审请求人在提出复审请求时提交了权利要求书全文替换页（共1页4项），经审查，所做修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此本复审决定针对的审查文本为申请日2014年03月04日提交的说明书摘要、说明书第1-34段（即第1-5页）；2017年11月14日提交的权利要求第1-4项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果一项发明的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别特征，但是该区别特征是本领域技术人员在现有技术和本领域公知常识的基础上通过合理限度的实验可以获知的，而且其技术效果可预期，那么该发明要求保护的技术方案不具备创造性。
权利要求1请求保护一种组合物的制备方法。对比文件1是最接近的现有技术，公开了葵花籽油游离脂肪酸的制备，并具体公开了（参见第20页表2-3、第22页第2.4.5节、表2-7、第27页第3.3.1.2-3.3.1.3小节、图3-2）：“不同批次葵花籽油主要脂肪酸组成见表2-7，其中脂肪酸的组成比较简单，不饱和脂肪酸的含量超过85%，亚油酸的含量大于60%，是制备高纯度亚油酸的良好材料”，在表2-7所述 B批次中，C16:0(棕榈酸)含量为5.9%（落在了5.0～7.0%范围内），C18:0（硬脂酸）含量为5.1%（落在了2.0～7.0%范围内），C18:1(油酸)含量为18.0%（落在了9.0～20.0%范围内），C18:2(亚油酸)含量为67.4%（落在了66.0～84%范围内）；图3-2给出了由葵花籽油经皂化水解和酸化制备葵花籽油游离脂肪酸的工艺流程；实验步骤：“（1）准确称取一定量的葵花籽油加入到KOH的乙醇溶液（95%乙醇）中，在一定温度下皂化回流一定时间（相当于将葵花籽油用无机碱皂化）。旋转蒸发皂化液回收乙醇，趁热倒入适量的水中，用少量石油醚萃取不皂化物（即加入有机溶剂）。（2）取水层加一倍量水稀释，搅拌条件下滴加6mol/l盐酸酸化（即将混合脂肪酸酸化）至pH=2～3（在pH<3.0的数值范围内）。然后分液，水相用石油醚30～60℃萃取三次（即除去水层），合并油层并用5%>
权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比，区别特征是：（1）无机碱的种类不同，并限定了用无机碱的水溶液皂化及皂化反应的反应温度和溶液的pH值；（2）步骤2）中加入有机溶剂后进行了搅拌、过滤、洗涤，并限定了有机溶剂加入的体积和溶液的温度；（3）步骤3）中洗涤所用的物质为水，并限定了水的温度。基于上述区别特征，权利要求1实际要解决的技术问题是提供了另一种葵花籽油游离脂肪酸的制备工艺。
针对区别特征（1），氢氧化钠与氢氧化钾均为皂化反应常用的无机碱，而本领域技术人员公知，天然的动植物油脂是复杂的混合物，其主要成分为脂肪酸与丙三醇所成的酯。当与碱的水溶液共沸，即水解成脂肪酸盐（肥皂）与甘油；因为油脂与碱都能溶于热的酒精中，故在皂化过程中加入酒精，能增加油脂的溶解度，使油脂与碱更好地混合，加速皂化作用的进行（参见《有机化学基本实验》，吴鸣声主编，江西人民出版社出版，第119-120页，公开日为1980年06月30日），可见，选择碱的水溶液进行皂化属于本领域常规皂化手段，本领域技术人员可根据需要进行选择。对比文件1还公开了（参见第3.4.2节、图3-4）：研究了温度对皂化反应的影响，较适宜的皂化水解温度应控制在80℃左右（即公开了权利要求1相应数值范围60-80℃的右端点值）。然而加入无机碱后使溶液的pH>8.0属于本领域常规技术手段，本领域技术人员根据皂化反应情况进行合理限度的试验即可确定。
针对区别特征（2），在加入有机溶剂萃取时进行搅拌、过滤、洗涤等操作，是萃取工艺中的常规技术手段。对于具体的有机溶剂加入的体积和溶液的温度，本领域技术人员根据萃取情况进行常规试验即可确定。
针对区别特征（3），对比文件2公开了混合脂肪酸制备酸化反应中：“用分液漏斗分出水层，用温热清水洗涤油状物数次至洗涤液呈中性，用无水氯化钙干燥，得到混合脂肪酸”（参见第8页第4.2.2节）。可见，对比文件2给出了在混合脂肪酸制备酸化反应中用温热清水洗涤的启示，本领域技术人员在面对混合脂肪酸制备酸化反应中洗涤的技术问题时，有动机将对比文件2的技术内容应用到对比文件1中，而将温热清水的温度确定为30℃-50℃也属于本领域常规技术手段。
因此，在对比文件1的基础上，结合对比文件2和本领域常规技术手段得到权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2引用权利要求1，对步骤（1）的反应温度和溶液的pH值作了进一步限定。对比文件1还公开了（参见第3.4.2节、图3-4）：研究了温度对皂化反应的影响，并公开了70℃的皂化水解温度，而加入无机碱后使溶液的pH>10.0属于本领域常规技术手段，本领域技术人员根据皂化反应情况进行合理限度的试验后即可得到具体的数值范围。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性时，该从属权利要求所要求保护的技术方案也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求3引用权利要求1，对步骤（2）的加入的有机溶剂、反应温度作了进一步限定。对比文件1公开了由葵花籽油经皂化水解和酸化制备葵花籽油游离脂肪酸的工艺流程；实验步骤：“（1）准确称取一定量的葵花籽油加入到KOH的乙醇溶液（95%乙醇）中，在一定温度下皂化回流一定时间。旋转蒸发皂化液回收乙醇，趁热倒入适量的水中，用少量石油醚萃取不皂化物”（参见第27页第3.3.1.3小节）。而对于石油醚的加入体积及反应温度的确定，则是本领域技术人员根据萃取情况在合理限度的实验后即可得到的。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，从属权利要求3所要求保护的技术方案也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求4要求保护如权利要求1-3任一所述组合物在发酵制备利普司他汀中的应用。对比文件3是最接近的现有技术，其中公开了亚油酸、棕榈酸和亮氨酸在毒三素链霉菌生物合成利普司他汀中的作用，并具体公开了（参见第356页第1-3段）：“在发酵制备利普司他汀中需要C14和C8的脂肪酸，它们来源于脂肪和长链脂肪酸。亚油酸含有与利普司他汀链相同的双键数目，是利普司他汀的基本结构单元”；“当通过生物合成途径来生产利普司他汀时依赖于亚油酸和棕榈酸的浓度，并分析了亚油酸、棕榈酸和亮氨酸对利普司他汀生产中的的影响”，“在毒三素链霉菌发酵制备利普司他汀的培养基中添加了葵花籽油，葵花籽油中亚油酸含量为0.17%，棕榈酸含量为0.02%（参见第360页第3段、表1）”。
权利要求4与对比文件3相比区别特征是在发酵制备利普司他汀中添加了来自葵花籽油且含量确定的脂肪酸组合物来替代葵花籽油。基于上述区别特征，权利要求4实际解决的技术问题是提供了另一种利普司他汀发酵底物中的长链脂肪酸组合物。对比文件1公开了葵花籽油游离脂肪酸的制备，并具体公开了（参见表2-3、表2-7、第2.4.5节）：“不同批次葵花籽油主要脂肪酸组成见表2-7，其中脂肪酸的组成比较简单，不饱和脂肪酸的含量超过85%，亚油酸的含量大于60%，是制备高纯度亚油酸的良好材料”，在表2-7所述 B批次中，C16:0(棕榈酸)含量为5.9%（落在了5.0～7.0%范围内），C18:0（硬脂酸）含量为5.1%（落在了2.0～7.0%范围内），C18:1(油酸)含量为18.0%（落在了9.0～20.0%范围内），C18:2(亚油酸)含量为67.4%（落在了66.0～84%范围内），即对比文件1公开的葵花籽油脂肪酸组成符合本申请的脂肪酸组合物的条件。虽然权利要求1-3限定了组合物的制备方法，但也限定了组合物的成分和含量，对比文件1公开的葵花籽油的成分和含量均符合权利要求1的限定，满足权利要求1限定的组合物条件。因此所述组合物已经在对比文件1中被公开。在对比文件3已经教导了亚油酸是利普司他汀的基本结构单元的基础上，本领域技术人员有动机选择富含亚油酸的对比文件1的葵花籽油游离脂肪酸作为发酵原料用于利普司他汀的发酵。因此对本领域技术人员来说，权利要求4所要求保护的技术方案相对于对比文件3和对比文件1的结合是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，因此不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）首先，本申请说明书中并未记载皂化的程度，而且皂化反应的其他条件也有所不同，因此本发明的相应条件无法与对比文件1进行直接对比。此外，即使可以认为本发明的反应条件导致皂化时间缩短，其也并不能给所述技术方案带来创造性。因为如前所述，选择碱的水溶液进行皂化也属于本领域常规皂化手段，本领域技术人员可根据需要进行选择，皂化时间是选择实施后即可达到的结果，并非预料不到的技术效果。（2）对比文件1公开的葵花籽油游离脂肪酸成分与本申请组合物成分是一致的，且在对比文件3给出了“在发酵制备利普司他汀中需要C14和C8的脂肪酸，它们来源于脂肪和长链脂肪酸。亚油酸含有与利普司他汀链相同的双键数目，是利普司他汀的基本结构单元”的启示下，本领域技术人员有动机将对比文件1公开的葵花籽油游离脂肪酸应用于发酵制备利普司他汀；并且由于成分相同，本领域技术人员可以合理预期，把对比文件1的葵花籽油游离脂肪酸用于利普司他汀发酵生产时，也同样可以取得类似的降低生产成本，提高效价的效果。而且，在对比文件3给出的上述技术教导下，本领域技术人员也不会倾向于认为对比文件1的组合物无法用于发酵工艺，复审请求人所述直接在发酵过程中补加葵花籽油会导致菌体在短时间死亡也缺乏现有技术证据支持，并非本领域的一般认识。因此，复审请求人认为权利要求1-4具备创造性的理由不能成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年09月01日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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