发明创造名称：官能化的毒蜥外泌肽-4衍生物
外观设计名称：
决定号：180477
决定日：2019-05-31
委内编号：1F252413
优先权日：2012-12-21
申请（专利）号：201380066471.6
申请日：2013-12-19
复审请求人：赛诺菲
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张艳霞
合议组组长：吴立
参审员：张起
国际分类号：A61K38/26，C07K14/605
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点
：权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，即权利要求书得到说明书的支持。如果该权利要求的概括虽然包含了申请人推测的内容，但其效果可以预先确定和评价，应当认为这种概括能得到说明书的支持。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380066471.6，名称为“官能化的毒蜥外泌肽-4衍生物”的发明专利申请。申请人为赛诺菲。本申请的申请日为2013年12月19日，优先权日为2012年12月21日，公开日为2015年08月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月07日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-23、39-45包含了无法预期的内容，得不到说明书的支持。驳回决定所依据的文本为2015年06月18日提交的说明书附图、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2015年11月20日提交的说明书第1-698段；2017年08月14日提交的权利要求第1-45项。驳回决定所针对的独立权利要求1和39如下：
“1. 一种肽化合物，其具有式(I)：
R1-Z-R2 (I)
其中Z是肽模块，其具有式(II)
Tyr-Aib-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-X12-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-X40 (II)
X3代表选自Gln和Glu的氨基酸残基，
X12代表选自Ile和Lys的氨基酸残基，
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团通过一种选自下组的基团而官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、3-(3-十八酰基氨基-丙酰基氨基)-丙酰基-和4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-二十一酰基氨基-丁酰基-，
X15代表选自Asp和Glu的氨基酸残基，
X16代表选自Ser和Lys的氨基酸残基，
X17代表Arg，
X18代表Ala，
X19代表Ala，
X20代表选自Gln和Aib的氨基酸残基，
X21代表选自Asp和Glu的氨基酸残基，
X28代表选自Asn和Ala的氨基酸残基，
X29代表选自Gly和Thr的氨基酸残基，
X40是缺失的，
R1代表NH2，
R2代表肽化合物的C末端基团，并选自OH和NH2，
或其盐或溶剂化物，其中所述化合物是GLP-1和GIP受体激动剂。
39. 权利要求1-38任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖症、代谢综合征和神经退行性病症，特别是用于延迟或预防2型糖尿病中的疾病进展，治疗代谢综合征，治疗肥胖症或预防超重，用于减少食物摄取，增加能量消耗，降低体重，延迟从葡萄糖耐量受损(IGT)进展到2型糖尿病；延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病；调节食欲；诱发饱足感；预防重量减轻成功后的重量恢复；治疗涉及超重或肥胖症的疾病或状态；治疗贪食症；治疗暴食；治疗动脉粥样硬化、高血压、IGT、血脂异常、冠心病、肝脂肪变性，治疗β-阻断剂中毒，用于抑制胃肠道运动性，在与使用如X射线、CT和NMR扫描的技术的胃肠道调查的联合中使用。”
驳回决定认为：权利要求1请求保护一种肽化合物。该权利要求对通式中的各代号的定义包括若干可选的基团，概括了大量不同结构的化合物。本申请说明书公开了如何修饰毒蜥外泌肽-4以及对通式中基团作不同的限定，并提供了SEQ ID NO: 8-39能够同时激活GLP-1和GIP受体的实验数据。本领域技术人员无法预测权利要求1概括的其他肽化合物空间结构的变化，是否会影响其与相应蛋白或受体结合与并发挥相应的激活作用。因此，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求2-23,39-45包含或引用权利要求1，且没有完全克服上述缺陷，基于上述的理由，也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
申请人赛诺菲（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年05月22日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改权利要求。复审请求人认为：权利要求1中不仅限定了结构特征，还限定了功能特征，权利要求1中只涵盖具有GLP-1和GIP受体双重激动剂活性的那些肽化合物。在本申请的说明书中明确定义了GLP-1和GIP受体双重激动剂“活性”的含义并且这种活性是可以被测定的，本申请的说明书在公开文本的上标47/64页第577段开始，在“GIP受体、GLP-1受体和胰高血糖素受体功效的体外细胞测定法”部分详细地介绍了一种测定GIP和GLP-1活性并任选测定胰高血糖素活性的具体方法。另外，正如审查员所肯定的，本申请提供了多种具体的实施方案，这些具体的肽化合物也能够为权利要求要求保护的范围提供支持。因此，基于本申请公开的内容，本领域技术人员完全有能力直接确定结构特征落入权利要求保护范围的化合物是否具有权利要求所限定的活性，这一过程对于本领域技术人员而言并不需要付出过度的劳动，因此权利要求要求保护的范围是合理的，能够得到说明书的支持。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月28日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求1对通式中的各代号的定义包括若干可选的基团，概括了大量不同结构的化合物。虽然权利要求1中还限定了功能特征，但是，氨基酸序列的微小变化可能会导致空间结构的变化，进而导致功能发生改变甚至缺失，多肽空间结构的变化，会直接影响其是否能与相应蛋白或受体结合与并发挥相应的激活作用。本领域技术人员无法预期权利要求1概括的除SEQ ID NO: 8-39外的其他肽化合物的技术效果。虽然本领域技术人员有能力确定落入权利要求保护范围的化合物是否具有所限定的活性，但这一过程仍需本领域技术人员付出额外的大量劳动，权利要求保护范围与本申请做所贡献是不匹配的。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月23日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护一种肽化合物。该肽有39个氨基酸，其中8个位置的氨基酸（X3、X12、X15、X16、X20、X21、X28、X29）为变量，均有两种选择。X14位的Lys有6种修饰方式。因此，根据这些变量可选择的变化方式，权利要求1的通式实际包含了28×6=1536种化合物。根据本申请说明书记载，本发明所要解决的技术问题是：提供一种肽化合物，激活GLP-1和GIP受体，从而用于代谢综合征的病症，包括糖尿病和肥胖症以及减少食物摄入过量的治疗中。在本申请中，氨基酸序列的微小变化可能导致多肽空间结构的变化，直接影响其是否能与相应蛋白或受体结合与并发挥相应的激活作用。在缺少结构特征的构效关系研究的基础上，任何结构修饰预期都有可能破坏初始结构的药理活性性质。基于现有技术和本申请说明书中验证的内容，仅能预期SEQ ID NO: 8-39能够同时激活GLP-1和GIP受体，解决本发明所述技术问题，产生相应技术效果，无法预期权利要求1概括的其他肽化合物的技术效果。因此，权利要求1包含了无法预期的内容，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。基于相同的理由，权利要求2-23,39-45也不符合专利法第26条第4款的规定。
复审请求人于2019年03月07日提交了意见陈述书，并提交了修改后的权利要求书（共7页，36项），修改之处在于：（1）修改了权利要求1，a）限定X3为Glu，b）限定X12为Ile，c）限定X14的Lys中-NH2侧链基团通过（S）-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-或（S）-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-官能化，d）限定R2代表NH2。（2）基于修改的权利要求1，适应性地修改从属权利要求22、23、24、25。（3）删除权利要求2、11-19。（4）相应地调整权利要求的编号。复审请求人认为：（1）修改后的权利要求1的式（I）肽化合物中只有六个位置的氨基酸为二选一，另外X14的Lys的侧链基团也仅有两种选项。说明书中提供了超过30种具体化合物的数据，以这些数据支持式（I）概括的范围是完全合理的，与本发明所作的贡献是匹配的。（2）权利要求1中还包括功能限定，只有同时满足权利要求1中限定的结构和功能的肽化合物才落入本申请要求保护的范围。本发明的说明书中提供并验证了具体的测定GIP和GLP-1活性的方法。申请人认为本领域技术人员基于本申请说明书中公开的内容，结合本领域的知识，不需要付出创造性劳动即可确定权利要求1的保护范围，并验证其效果。因此权利要求1以及在其基础上进行了进一步限定的权利要求2-13和29-36能够得到说明书的支持。
复审请求人本次修改的权利要求1如下：
“1. 一种肽化合物，其具有式(I)：
R1-Z-R2 (I)
其中Z是肽模块，其具有式(II)
Tyr-Aib-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-X12-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-X40 (II)
X3代表Glu，
X12代表Ile，
X14代表Lys，其中-NH2侧链基团通过一种选自下组的基团而官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-和(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-，
X15代表选自Asp和Glu的氨基酸残基，
X16代表选自Ser和Lys的氨基酸残基，
X17代表Arg，
X18代表Ala，
X19代表Ala，
X20代表选自Gln和Aib的氨基酸残基，
X21代表选自Asp和Glu的氨基酸残基，
X28代表选自Asn和Ala的氨基酸残基，
X29代表选自Gly和Thr的氨基酸残基，
X40是缺失的，
R1代表NH2，
R2代表肽化合物的C末端基团，并且为NH2，
或其盐或溶剂化物，其中所述化合物是GLP-1和GIP受体激动剂。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段于2019年03月07日提交了修改的权利要求书全文替换页（共7页，36项），经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的审查文本为：2015年06月18日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书附图图1-18（即第1-19页）、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表（即第1-21页）；2015年11月20日提交的说明书第1-698段（即第1-77页）；以及2019年03月07日提交的权利要求第1-36项（即第1-7页）。
关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
根据该款规定，权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，即权利要求书得到说明书的支持。如果该权利要求的概括虽然包含了申请人推测的内容，但其效果可以预先确定和评价，应当认为这种概括能得到说明书的支持。
驳回决定和复审通知书中认为：权利要求1请求保护一种肽化合物。该肽有39个氨基酸，其中8个位置的氨基酸（X3、X12、X15、X16、X20、X21、X28、X29）为变量，均有两种选择。X14位的Lys也有多种修饰方式。因此，根据这些变量可选择的变化方式，权利要求1的通式实际包含了1000种以上的化合物。根据本申请说明书记载，本发明所要解决的技术问题是：提供一种肽化合物，激活GLP-1和GIP受体，从而用于代谢综合征的病症，包括糖尿病和肥胖症以及减少食物摄入过量的治疗。在本申请中，氨基酸序列的微小变化可能导致多肽空间结构的变化，直接影响其是否能与相应蛋白或受体结合与并发挥相应的激活作用。在缺少结构特征的构效关系研究的基础上，任何结构修饰预期都有可能破坏初始结构的药理活性性质。基于现有技术和本申请说明书中验证的内容，仅能预期SEQ ID NO: 8-39能够同时激活GLP-1和GIP受体，解决本发明所述技术问题，产生相应技术效果，无法预期权利要求1概括的其他肽化合物的技术效果。因此，权利要求1包含了无法预期的内容，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。基于相同的理由，权利要求2-23,39-45也不符合专利法第26条第4款的规定。
复审请求人将权利要求1中的式（I）肽化合物进行了进一步的限定，X15，X16，X20，X21，X28，X29六个位置的氨基酸残基都有两种可选方式，另外X14的Lys的侧链基团有两种选项（S）-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-或（S）-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-（即SEQ ID NO：8-39中的rE-x53和rE-x70）。
本申请说明书中给出了SEQ ID NO: 8-39能够同时激活GLP-1和GIP受体的实验数据：SEQ ID NO:8-41的合成（实施例1-7），SEQ ID NO:8,9,12-15,17,31,35化学稳定性和溶解度（实施例8），SEQ ID NO:8-39对GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的效力的EC50、并与非酰化的比较化合物SEQ ID NO:32、9对GLP-1、GIP受体效力的EC50值进行比较（实施例9），SEQ ID NO:8-10,12-16,18,21,26,32,34的药代动力学概貌（实施例10），实施例11：SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:13在雌性NMRI小鼠中对胃排空和肠通过率的作用，实施例12：SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和利拉鲁肽在雌性NMRI小鼠中对于22小时食物摄取的作用，实施例13：饮食诱导肥胖(DIO)的雌性C57BL/6NCrl小鼠中皮下治疗后SEQ ID NO:9对于血液葡萄糖和体重的亚慢性作用，实施例14：SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:9在皮下处理后对瘦蛋白受体缺陷型雌性糖尿病db/db小鼠中血液葡萄糖和HbA1c的急性和亚慢性作用，实施例15：饮食诱导肥胖(DIO)的雌性C57BL/6NCrl小鼠中SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:21皮下处理后对体重的亚慢性作用，实施例16：在雌性糖尿病db/db小鼠中用SEQ ID NO:16和用SEQ ID NO:21处理4周对葡萄糖、HbA1c和口服葡萄糖耐量的作用。此外，说明书中对毒蜥外泌肽类似物的功能-构效关系进行了研究，能够使毒蜥外泌肽类似物获得GLP-1和GIP受体双重活性以及更好的药代特性的功能位置为位置1,12,10,13,23,24，这些位点在SEQ ID NO：8-39中是保守的（参见说明书第27、28、32段及实施例9），新提交的权利要求1中可变的X15，X16，X20，X21，X28，X29并不属于这些容易引起活性变化的位置。权利要求1中X15，X16，X20，X21，X28，X29这6个位置上仅有两种可选氨基酸残基，其中X15和X21位置上的D/E和X20上的E/Aib的物理化学性质和空间结构相近。非保守位点上氨基酸的微小改变不一定导致蛋白质的结构功能发生改变。并且这些残基在SEQ ID NO：8-39中都多次出现过，在说明书中已经分别验证了这些氨基酸残基的取代不影响多肽的双重活性的基础上，本领域技术人员能够合理预期，这些非保守位置的取代不会影响原有序列的活性。说明书实施例9和第578段中还提供并验证了具体的测定GIP和GLP-1活性的方法，通过将表达人GIP受体(hGIP R)和人 GLP-1受体(hGLP-1R)的细胞在渐增的浓度暴露于所列出的多肽并如所述测量所形成的cAMP，可以很容易地确定肽化合物在GLP-1、GIP受体处的效力。本领域技术人员基于本申请说明书中公开的内容，结合本领域的知识，不需要付出创造性劳动即可验证权利要求1所述序列的效果。综上所述，驳回决定和前置审查意见书以及复审通知书中所指出的权利要求1得不到说明书支持的缺陷已经得到克服，本申请的权利要求1符合专利法第26条第4款的规定。同理，在修改的权利要求1基础上进行了进一步限定的从属权利要求2-13以及权利要求29-36也能得到说明书的支持。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年02月07日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定所针对的文本基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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