发明创造名称：丝氨酸蛋白酶抑制剂在治疗皮肤病中的用途
外观设计名称：
决定号：180152
决定日：2019-05-31
委内编号：1F243199
优先权日：
申请（专利）号：200980109973.6
申请日：2009-01-21
复审请求人：德莫迪斯公司 国立健康与医学研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张起
合议组组长：吴立
参审员：李岚
国际分类号：A61K38/55、A61K8/64、A61P17/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条
决定要点
：如果申请的内容通过增加、改变和\/或删除其中的一部分，致使所属技术领域的技术人员看到的信息与原申请记载的信息不同，而且又不能从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，那么，这种修改就是不允许的。
全文：
本复审请求涉及申请号为200980109973.6，名称为“丝氨酸蛋白酶抑制剂在治疗皮肤病中的用途”的发明专利申请。申请人为德莫迪斯公司、国立健康与医学研究所。本申请的申请日为2009年01月21日，最早优先权日为2008年01月21日，公开日为2011年02月16日。
经实质审查，针对申请人于2010年09月20日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-494段（第1-81页）、说明书附图图1-图31（第1-31页）、说明书摘要、摘要附图以及2017年06月15日提交了权利要求1-4项（第1页），国家知识产权局原审查部门于2017年10月25日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-4得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂或者所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性的变体在制备用于治疗皮肤病的药剂中的用途，所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂的氨基酸序列如SEQ ID No 8所示，其中所述皮肤病与KLK5活性增加相关，并且选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、烧伤、瘙痒症和脱皮综合征。
2. 包含重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂或者其具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性的变体，以及任选的试剂和/或使用说明书在制备用于治疗或预防皮肤病的试剂盒中的用途，所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂的氨基酸序列如SEQ ID No 8所示，所述皮肤病与KLK5活性增加相关，并且选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、烧伤、瘙痒症和脱皮综合征。
3. 一种用于改善不利皮肤病症的化妆品组合物，包含药物有效量的重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂或者其具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性的变体，所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂的氨基酸序列如SEQ ID No 8所示，其中所述皮肤病症与KLK5活性增加相关，并且选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、烧伤、瘙痒症和脱皮综合征。
4. 重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂或者所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性的变体在制备用于改善不利皮肤病症的化妆品组合物中的用途，所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂的氨基酸序列如SEQ ID No 8所示，所述皮肤病症与KLK5活性增加相关，并且选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、烧伤、瘙痒症和脱皮综合征。”
驳回决定认为：权利要求1中“所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性的变体”概括了较大的范围，其涵盖了在所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂的序列上进行任意1个或多个任意突变的变体，然而，本申请说明书仅针对MDPK67b(rACT6.7)进行了内瑟顿综合征小鼠模型皮肤损伤治疗效果实验，即说明书仅证明SEQ ID NO：8所示丝氨酸蛋白酶抑制剂对于内瑟顿综合征有治疗效果。本领域技术人员公知，蛋白质活性受其一级结构的影响，氨基酸序列的微小变化可能导致空间结构的巨变，进而导致功能发生改变，特别是活性位点或其附近的氨基酸改变更会带来蛋白功能的巨变，因此，并非“所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性”的任意变体均能够具有所述功能活性，而且本领域技术人员也难以预期哪些变体能够具有所述功能活性。因此，权利要求1概括了较大的范围，超出了本领域技术人员能够从说明书充分公开的内容合理概括得出的范围，不符合专利法第26条第4款的规定。同理，权利要求2-4也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年01月24日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：权利要求1已经限定所述变体具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性，其所限定的所述重组丝氨酸蛋白酶抑制剂的变体不论结构发生任何变化都必然会具有所述功能活性。附件1证明SEQ ID NO：8的变体DM107/MDPK67b在SEQ ID NO：8的N-末端附近具有11个氨基酸残基的缺失，并且其抗蛋白酶活性没有大的变化。本领域技术人员应很容易理解，权利要求1中的用途限定即，“具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性”已经明确表明无论所述重组丝氨酸蛋白酶抑制剂的序列发生了什么样的变化，所得的所有变体都必然会具有所述功能活性。因此，权利要求1中所限定的具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性的变体都得到了说明书的支持。
复审请求人2018年01月24日提出复审请求时提交了以下附件：
附件1：补充实验数据，中文，复印件共3页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，本申请说明书仅针对MDPK67b(rACT6.7)进行了内瑟顿综合征小鼠模型皮肤损伤治疗效果实验，即说明书仅证明SEQ ID NO：8所示丝氨酸蛋白酶抑制剂对于内瑟顿综合征有治疗效果。虽然附件1证明变体DM107/MDPK67b在N-末端附近具有11个氨基酸残基的缺失，并且具有所述活性，但并不足以证明其他任意突变的变体均能够保留所述功能活性。对蛋白进行氨基酸突变，其空间结构会发生改变从而影响其功能活性，且这种影响具有不确定性，本领域技术人员无法合理预期何种突变能够保留蛋白的功能活性，并具有所述用途，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018 年08 月27 日向复审请求人发出复审通知书，指出：本领域技术人员公知，蛋白质活性受其一级结构的影响，氨基酸序列的微小变化也完全可能导致空间结构的巨变，进而导致功能发生改变，特别是活性位点或其附近的氨基酸改变更会带来蛋白功能的重大变化，因此，并非“所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性”的任意变体均能够具有所述功能活性，而且本申请说明书中没有公开该序列的活性区域和可替换的非活性区域，本领域技术人员也难以预期哪些变体能够具有所述功能活性；权利要求中限定变体时仅限定了“具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性”，并无对变体序列、突变的方式或变化位置的其他参数作具体限定；附件1中的实验数据证明在N-末端附近具有11个氨基酸残基缺失的变体DM107/MDPK67b具有与SEQ ID NO.8类似的抗蛋白酶活性，但并不足以证明其他任意突变的变体，特别是活性区域及其临近区域发生变化的变体均能够保留所述功能活性，在这些数据的基础上，本领域技术人员仍然无法预期哪些变体能够保留蛋白的功能活性并实现所述用途。权利要求1-4得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
复审请求人于2018 年12 月11 日提交了意见陈述书，同时提交了修改的权利要求书（共2页，6项），对权利要求1-4中的变体结构和功能进行了限定—“其中所述变体为重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体（ACT）变体，其包含具有序列KLRTT的反应位点环（RSL）且对人激肽释放酶2（hk2）具有100%抑制百分数”，增加了限定HIS标签被移除的从属权利要求5以及限定具体变体MDPK67b的从属权利要求6。复审请求人认为：所作变体结构和功能是依据说明书中的记载做出，符合专利法第33条的规定；HIS标签技术是本领域广泛使用的技术，本领域技术人员可以预期HIS移除后的蛋白酶抑制活性不变；提出复审请求时提交的附件1以活性位点（反应中心环，RCL）外N末端区域有修饰的SEQ ID NO.8变体DM107/MDPK67b为例，证明了此类变体都保持了抗蛋白酶活性，本领域技术人员可以通过原始申请文件中记载的重组体和酶学方法确定可用的变体，修改后的权利要求1-4可以得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
复审请求人新提交的权利要求书如下：
“1. 重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂或者所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性的变体在制备用于治疗皮肤病的药剂中的用途，所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂的氨基酸序列如SEQ ID No 8所示，其中所述皮肤病与KLK5活性增加相关，并且选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、烧伤、瘙痒症和脱皮综合征，并且其中所述变体为重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体(ACT)变体，其包含具有序列KLRTT的反应位点环(RSL)且对人激肽释放酶2(hk2)具有100％抑制百分数。
2. 包含重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂或者其具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性的变体，以及任选的试剂和/或使用说明书在制备用于治疗或预防皮肤病的试剂盒中的用途，所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂的氨基酸序列如SEQ ID No 8所示，所述皮肤病与KLK5活性增加相关，并且选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、烧伤、瘙痒症和脱皮综合征，并且其中所述变体为重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体(ACT)变体，其包含具有序列KLRTT的反应位点环(RSL)且对人激肽释放酶2(hk2)具有100％抑制百分数。
3. 一种用于改善不利皮肤病症的化妆品组合物，包含药物有效量的重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂或者其具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性的变体，所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂的氨基酸序列如SEQ ID No 8所示，其中所述皮肤病症与KLK5活性增加相关，并且选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、烧伤、瘙痒症和脱皮综合征，并且其中所述变体为重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体(ACT)变体，其包含具有序列KLRTT的反应位点环(RSL)且对人激肽释放酶2(hk2)具有100％抑制百分数。
4. 重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂或者所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性的变体在制备用于改善不利皮肤病症的化妆品组合物中的用途，所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂的氨基酸序列如SEQ ID No 8所示，所述皮肤病症与KLK5活性增加相关，并且选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、 烧伤、瘙痒症和脱皮综合征，并且其中所述变体为重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体(ACT)变体，其包含具有序列KLRTT的反应位点环(RSL)且对人激肽释放酶2(hk2)具有100％抑制百分数。
5. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述HIS标签被移除。
6. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂变体为MDPK67b。”
复审请求人2018年12月11日提交意见陈述书时提交了以下附件：
附件2：K. Terpe，“Overview of tag protein fusion: from molecular and biochemical fundamentals to commercial systems”,Appl Microbiol Biotechnol（2003）:60:523-533，英文，复印件共11页。
合议组于2019 年02 月02 日向复审请求人发出复审通知书，指出：说明书中有关KLRTT的反应位点环（RSL）的表III和IV记载的是重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α1-胰凝乳蛋白酶抗体与实施例中筛选其变体的RSL的比对，以及这些变体的抑制谱；其中仅有rACT6.7这一种变体的RSL包含序列KLRTT。可见，说明书中并未记载过“包含具有序列KLRTT的反应位点环（RSL）的重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体（ACT）变体”的技术方案，更没有记载过将这样的变体用于权利要求1-4中所列的各种具体皮肤病的制药用途。复审请求人2018年12月11日提交的权利要求1-4的技术方案是复审请求人在实施例中公开的具体变体rACT6.7基础上上位概括得到，既没有记载在原说明书和权利要求书中，也不能由原说明书、权利要求书以及说明书附图直接、毫无疑义地确定，不符合专利法第33条的规定。原说明书和权利要求书中仅记载了制备各种肽时使用His标签的情况，未记载去除His标签后的肽，更没有记载去除His标签后的权利要求1-4中的肽。复审请求人2018年12月11日提交的权利要求5中的附加技术特征“HIS标签被移除”，同样在既没有记载在原说明书和权利要求书中，也不能由原说明书、权利要求书以及说明书附图直接、毫无疑义地确定，不符合专利法第33条的规定。
复审请求人于2019 年05 月17 日提交了意见陈述书和修改的权利要求书（共2页，6项），所作修改仅为变体序列和疾病限定表述形式上的修改。复审请求人认为：说明书中公开了SEQ ID NO.8的活性区域RSL及其含有的序列和可替换非活性区域ACT，在此基础上本领域技术人员可以确定要求的变体类型，对权利要求1-4的修改符合专利法第33条的规定；本领域技术人员可预期HIS标签的移除不会影响蛋白效果，权利要求5的增加也符合专利法第33条的规定；进一步陈述了限定了反应位点环（RSL）和对人激肽释放酶2（hk2）具有100%抑制百分数的变体效果可以预期，权利要求1-4可以得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
复审请求人2019年05月17日提交意见陈述书时再次提交了附件2，同时提交了附件3：
附件3： SEQ ID NO.8变体序列比对，英文，复印件共1页。
复审请求人本次提交的新的权利要求书如下：
“1. 重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂，其氨基酸序列如SEQ ID NO.8所示，或者所述SEQ ID NO.8的变体在制备用于治疗皮肤病的药剂中的用途，其中所述皮肤病与KLK5活性增加相关，并且选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、烧伤、瘙痒症和脱皮综合征，并且其中所述SEQ ID NO.8变体为重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体(ACT)变体，其包含具有序列KLRTT的反应位点环(RSL)且对人激肽释放酶2(hk2)具有100％抑制百分数。
2. 重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂，其氨基酸序列如SEQ ID NO.8所示，或者所述SEQ ID NO.8的变体，以及任选的试剂和/或使用说明书在制备用于治疗或预防皮肤病的试剂盒中的用途，所述皮肤病与KLK5活性增加相关，并且所述皮肤病选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、烧伤、瘙痒症和脱皮综合征，并且其中所述变体为重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体(ACT)变体，其包含具有序列KLRTT的反应位点环(RSL)且对人激肽释放酶2(hk2)具有100％抑制百分数。
3. 一种用于改善不利皮肤病症的化妆品组合物，包含药物有效量的重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂，其氨基酸序列如SEQ ID NO.8所示，或者所述SEQ ID NO.8的变体，其中所述皮肤病症与KLK5活性增加相关，并且选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、烧伤、瘙痒症和脱皮综合征，并且其中所述SEQ ID NO.8变体为重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体(ACT)变体，其包含具有序列KLRTT的反应位点环(RSL)且对人激肽释放酶2(hk2)具有100％抑制百分数。
4. 重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂，其氨基酸序列如SEQ ID NO.8所示，或者所述SEQ ID NO.8的变体在制备用于改善不利皮肤病症的化妆品组合物中的用途，其中所述皮肤病症与KLK5活性增加相关，并且选自内瑟顿综合征、特应性皮炎、银屑病、寻常痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、 烧伤、瘙痒症和脱皮综合征，并且其中所述变体为重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体(ACT)变体，其包含具有序列KLRTT的反应位点环(RSL)且对人激肽释放酶2(hk2)具有100％抑制百分数。
5. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述HIS标签被移除。
6. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂变体为MDPK67b。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月17日提交了权利要求书全文替换页（共2页，6项）。经审查，所述修改符合专利法细则第61条第1款的规定，因此本次复审决定针对的文本为：2010年09月20日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-81页（第1-494段）、说明书附图图1-图31（第1-31页）、说明书摘要、摘要附图，以及2019年05月17日提交了权利要求1-6项（第1-2页）。
专利法第33条
专利法第33条规定：申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围，对外观设计专利申请文件的修改不得超出原图片或者照片表示的范围。
如果申请的内容通过增加、改变和/或删除其中的一部分，致使所属技术领域的技术人员看到的信息与原申请记载的信息不同，而且又不能从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，那么，这种修改就是不允许的。
说明书中有关KLRTT的反应位点环（RSL）的表III和IV记载的是重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α1-胰凝乳蛋白酶抗体与实施例中筛选其变体的RSL的比对，以及这些变体的抑制谱；其中仅有rACT6.7这一种变体的RSL包含序列KLRTT。可见，说明书中并未记载过“包含具有序列KLRTT的反应位点环（RSL）的重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体（ACT）变体”的技术方案，更没有记载过将这样的变体用于权利要求1-4中所列的各种具体皮肤病的制药用途。复审请求人2019年05月17日提交的权利要求1-4的技术方案是复审请求人在实施例中公开的具体变体rACT6.7基础上上位概括得到，既没有记载在原说明书和权利要求书中，也不能由原说明书、权利要求书以及说明书附图直接、毫无疑义地确定，不符合专利法第33条的规定。
原说明书和权利要求书中仅记载了制备各种肽时使用His标签的情况，未记载去除His标签后的肽，更没有记载去除His标签后的权利要求1-4中的肽。复审请求人2019年05月17日提交的权利要求5中的附加技术特征“HIS标签被移除”，同样在既没有记载在原说明书和权利要求书中，也不能由原说明书、权利要求书以及说明书附图直接、毫无疑义地确定，不符合专利法第33条的规定。
对于复审请求人的意见，合议组认为：本领域技术人员能否预期RSL之外部分改变的蛋白的效果以及HIS标签被移除后的蛋白的效果与增加的技术方案是否记载于原权利要求书和说明书中或可以由原权利要求书和说明书直接、毫无疑义地确定并无直接关联。从原说明书中一种RSL包含KLRTT的变体的抑制效果不能直接、毫无疑义地确定“包含具有序列KLRTT的反应位点环（RSL）的重组体丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-胰凝乳蛋白酶抗体（ACT）变体” 用于权利要求1-4中所列的各种具体皮肤病的制药用途的这一系列范围；在本申请原权利要求书和说明书中完全未涉及去除HIS标签的蛋白的情况下，更无法从中直接、毫无疑义地确定出“HIS标签被移除”的蛋白用于权利要求1-4中所列的各种具体皮肤病的制药用途这一范围。
因此，复审请求人的意见没有说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017 年10 月25 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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