发明创造名称：发酵和模拟移动床过程
外观设计名称：
决定号：180025
决定日：2019-05-31
委内编号：1F249989
优先权日：2012-05-23
申请（专利）号：201380037817.X
申请日：2013-05-23
复审请求人：朗泽科技新西兰有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨莹跃
合议组组长：邹凯
参审员：曹克浩
国际分类号：C12P7/06，C12P7/54，C12P7/16，C12P7/28，C12M1/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明与最接近的现有技术存在区别技术特征，但本领域技术人员根据本领域公知常识和其他现有技术容易想到将区别技术特征应用于所述最接近的现有技术以解决发明实际解决的技术问题，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380037817.X，名称为“发酵和模拟移动床过程”的发明专利申请。本申请的申请日为2013年05月23日，优先权日为2012年05月23日，公开日为2015年04月22日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月08日发出驳回决定，以本申请权利要求1-22不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2015年01月15日提交的说明书摘要、说明书第1-199段、摘要附图、说明书附图以及2017年11月06日提交的权利要求第1-22项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于从发酵液中分离一种或多种发酵产物的方法，所述方法包括：
a)在含有一种或多种微生物的培养物的生物反应器中发酵气态底物，以产生包含所述一种或多种发酵产物的发酵液；
b)将所述发酵液传递至处理区，其中从所述发酵液中去除生物质和可溶蛋白质的至少一部分，以提供经处理的流；
c)将所述经处理的发酵液流的至少一部分传递至包含至少一种吸附剂的模拟移动床(SMB)模块；
d)将所述一种或多种发酵产物中的至少一种吸附到所述吸附剂上，并获得包含所述经处理的发酵液流的未吸附组分的萃余液；和
e)使所述一种或多种产物从所述吸附剂脱附，以获得产物流；
其中所述吸附剂选自氟化碳、活性炭和改性C18硅胶。
2. 权利要求1的方法，其中所述处理区包括热处理区。
3. 权利要求2的方法，其中所述处理区还包括过滤区。
4. 权利要求1的方法，其中所述一种或多种发酵产物选自乙醇、乙酸、2,3-丁二醇、丁醇、异丙醇和丙酮。
5. 权利要求1的方法，其中所述脱附剂选自乙醇、甲醇、丙醇和甲基叔丁基醚。
6. 权利要求1的方法，其中所述产物流含有浓度为小于5体积％的水。
7. 权利要求1的方法，其中所述萃余液含有浓度小于5体积％的乙醇。
8. 权利要求1的方法，其中步骤(e)的所述萃余液的至少一部分再循环至步骤(a)的生物反应器。
9. 权利要求8的方法，其中在所述萃余液再循环至所述生物反应器之前将一种或多种营养素和/或微量元素加入至所述萃余液中。
10. 一种用于生产和回收一种或多种酸的方法，所述方法包括：
a.使气态底物流动至在液体营养发酵液中含有一种或多种微生物的培养物的生物反应器；
b.发酵所述气态底物以产生包含一种或多种酸的发酵液；
c.使所述发酵液传递至处理区，其中从所述发酵液中去除生物质和可溶蛋白质的至少一部分，以提供经处理的流；
d.使所述经处理的流流动至包含吸附剂的模拟移动床模块；
e.使所述一种或多种酸的至少一部分从所述经处理的流吸附至所述吸附剂，以获得萃余液流；
f.使溶剂经过吸附器，以使所述一种或多种酸脱附；和
g.使所述萃余液流的至少一部分传递回所述生物反应器；
其中所述吸附剂选自氟化碳、活性炭和改性C18硅胶。
11. 权利要求10的方法，其中所述吸附的酸选自乳酸、乙酸及其混合物。
12. 权利要求10或11的方法，其中从所述生物反应器中去除所述酸防止所述一种或多种微生物的培养物的抑制。
13. 权利要求10的方法，其中所述培养物的pH通过去除所述一种或多种酸而维持在预定范围内。
14. 权利要求10的方法，其中所述经处理的发酵液流中的所述一种或多种酸的至少一部分在传递至所述SMB模块之前转化为其相应的盐。
15. 权利要求14的方法，其中所述相应的盐经过所述吸附器并且与所述萃余液一起离开所述SMB模块。
16. 权利要求1的方法，其中所述微生物选自穆尔氏菌属、梭菌属、瘤胃球菌属、乙酸杆菌属、真细菌属、丁酸杆菌属、产醋杆菌属、甲烷八叠球菌属、脱硫肠状菌属及其混合物。
17. 权利要求10的方法，其中所述微生物选自穆尔氏菌属、梭菌属、瘤胃球菌属、乙酸杆菌属、真细菌属、丁酸杆菌属、产醋杆菌属、甲烷八叠球菌属、脱硫肠状菌属及其混合物。
18. 一种用于生产和回收乙醇和2,3-丁二醇的方法，所述方法包括：
a.使气态底物流动至在液体营养发酵液中含有一种或多种微生物的培养物的生物反应器；
b.发酵所述气态底物以产生包含乙醇和2,3-丁二醇的发酵液；
c.使所述发酵液传递至处理区，其中从所述发酵液中去除生物质和可溶蛋白质的至少一部分，以提供经处理的流；
d.使所述经处理的流流动至包含吸附剂的模拟移动床模块；
e.使所述乙醇和2,3-丁二醇的至少一部分从所述经处理的流吸附至所述吸附剂，以获得萃余液流；
f.使溶剂经过所述吸附器，以使所述乙醇和2,3-丁二醇脱附并提供提取物流；
g.使所述提取物流传递至回收区，所述回收区在产生乙醇流和2,3-丁二醇流的条件下操作；和
h.使所述萃余液流的至少一部分传递回所述生物反应器；
其中所述吸附剂选自氟化碳、活性炭和改性C18硅胶。
19. 权利要求18的方法，其中所述处理区包括热处理区。
20. 权利要求19的方法，其中所述脱附剂选自乙醇、甲醇、丙醇和甲基叔丁基醚。
21. 一种用于从发酵液中分离一种或多种发酵产物的发酵系统，其中所述系统包括：
a.含有发酵液的生物反应器，所述发酵液含有能够由气态底物产生一种或多种发酵产物的一种或多种微生物的培养物；
b.SMB模块，适于向其中提供所述发酵液的一部分；和
c.SMB模块中的吸附剂，其适于从所述发酵液的一部分中吸附所述一种或多种发酵产物；
其中所述吸附剂选自氟化碳、活性炭和改性C18硅胶。
22. 权利要求21的系统，还包括处理模块，其适于在所述发酵液被所述SMB模块接纳前，从所述发酵液的一部分中去除悬浮的和/或可溶的生物质模块。”
驳回决定认为，权利要求1与对比文件1（CN101998997A，公开日为2011年03月30日）的区别技术特征是：所述发酵液传递至处理区去除生物质和可溶蛋白质的一部分，将经处理的发酵液流的至少一部分传递至包含至少一种选自氟化碳、活性炭和改性C18硅胶的吸附剂的模拟移动床（SMB）模块。基于上述区别技术特征可以确定，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种改良的产物分离方法。针对上述区别技术特征，本领域技术人员公知,发酵液中包含蛋白质，而蛋白质的存在会影响后续分离、纯化操作，因此，在进入分离步骤之前尽可能地去除发酵液中的可溶蛋白质和生物质是本领域技术人员基于对比文件1公开的“进料前去除生物质”很容易想到的常规操作。此外，对比文件2（WO0173097A2，公开日为2001年10月04日）公开了一种从发酵液中回收1，3-丙二醇的方法，给出了采用模拟移动床（SMB）装置分离产物的启示。对于SMB模块吸附剂的选择，对比文件1公开了其吸附柱为活性炭吸附柱，本领域技术人员同样可选择其作为SMB模块的吸附剂，而氟化碳与改性C18硅胶作为固体吸附剂是本领域技术人员能够根据目的产物的物理化学性质以及试验结果进行常规扩展的。综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域公知常识及常规技术手段得到权利要求1所请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，其不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。基于相同或相似的理由，权利要求2-22的附加技术特征被对比文件1-2公开或是本领域的公知常识，因此也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月23日向国家知识产权局提出了复审请求和修改的权利要求书全文替换页（共2页10项），所作修改为将权利要求1的“……分离一种或多种发酵产物的方法”修改为“……产生和回收一种或多种选自乙醇、乙酸、2,3-丁二醇、丁醇、异丙醇和丙酮的发酵产物的方法”，对从属权利要求4的附加技术特征进行了进一步的限定，将权利要求8中的“步骤（e）修改为“步骤（d）”，删除了权利要求10-15、17-22，同时调整了权利要求的编号。
新修改的权利要求书如下：
“1. 一种用于从发酵液中产生和回收一种或多种选自乙醇、乙酸、2,3-丁二醇、丁醇、异丙醇和丙酮的发酵产物的方法，所述方法包括：
a)在含有一种或多种微生物的培养物的生物反应器中发酵气态底物，以产生包含所述一种或多种发酵产物的发酵液；
b)将所述发酵液传递至处理区，其中从所述发酵液中去除生物质和可溶蛋白质的至少一部分，以提供经处理的流；
c)将所述经处理的发酵液流的至少一部分传递至包含至少一种吸附剂的模拟移动床(SMB)模块；
d)将所述一种或多种发酵产物中的至少一种吸附到所述吸附剂上，并获得包含所述经处理的发酵液流的未吸附组分的萃余液；和
e)使所述一种或多种产物从所述吸附剂脱附，以获得产物流；
其中所述吸附剂选自氟化碳、活性炭和改性C18硅胶。
2. 权利要求1的方法，其中所述处理区包括热处理区。
3. 权利要求2的方法，其中所述处理区还包括过滤区。
4. 权利要求1的方法，其中
i.所述一种或多种发酵产物包含乙醇和2,3-丁二醇；
ii.所述乙醇和2,3-丁二醇的至少一部分从经处理的流中吸附以获得萃余液流；
iii.使溶剂经过所述吸附器，以使所述乙醇和2,3-丁二醇脱附并提供提取物流；
iv.使所述提取物流传递至回收区以提供乙醇流和2,3-丁二醇流。
5. 权利要求1的方法，其中所述脱附剂选自乙醇、甲醇、丙醇和甲基叔丁基醚。
6. 权利要求1的方法，其中所述产物流含有浓度为小于5体积％的水。
7. 权利要求1的方法，其中所述萃余液含有浓度小于5体积％的乙醇。
8. 权利要求1的方法，其中步骤(d)的所述萃余液的至少一部分再循环至步骤(a)的生物反应器。
9. 权利要求8的方法，其中在所述萃余液再循环至所述生物反应器之前将一种或多种营养素和/或微量元素加入至所述萃余液中。
10. 权利要求1的方法，其中所述微生物选自穆尔氏菌属、梭菌属、瘤胃球菌属、乙酸杆菌属、真细菌属、丁酸杆菌属、产醋杆菌属、甲烷八叠球菌属、脱硫肠状菌属及其混合物。”
复审请求人认为：（1）对比文件1和2没有公开发酵液中存在可溶性蛋白质，因此没有给出任何启示促使本领域普通技术人员处理发酵液以除去可溶性蛋白质。（2）本发明要求“将所述一种或多种发酵产物中的至少一种吸附到SMB模板中的吸附剂上”，而对比文件2第4页第13-19行公开了“所述吸附区在进料入口和废物出口之间包含柱”，产物离开SMB模板至吸附区外部，没有被吸附到SMB模块中的吸附剂上。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月04日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件2所采用的SMB模块符合一般的模拟移动床原理，产物吸附到了吸附剂上。发酵液中含有大量可溶性黏胶状物质，SMB作为下游分离、纯化操作中的一种，本领域技术人员基于提高产物收率、纯度的需求，尽可能去除产物以外的其它物质是能够想到的。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：（1）权利要求1所述发酵液还需传递至处理区以去除可溶蛋白质；（2）权利要求1还经过了步骤b），即将经处理的发酵液流的至少一部分传递至包含吸附剂的模拟移动床（SMB）模块，以及步骤d）中还获得包含未吸附组分的萃余液；（3）权利要求1限定吸附剂还可以选自氟化碳、改性C18硅胶。基于上述区别技术特征可以确定，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是：如何提高发酵产物的分离和回收效率。对于区别技术特征（1），本领域公知，发酵液中除目的产物外，通常还含有大量的黏胶状物质，包括可溶性蛋白质等（参见余琼等，《生物制药工艺学》，高等教育出版社，第46-49页，2011年03月出版），由此出于生产需要而在将发酵液进行分离和回收步骤之前进行预处理或设置处理区，以去除其中的可溶蛋白质是基于公知常识容易想到的。对于区别技术特征（2），本领域公知，模拟移动床或模拟移动床层析（SMB）技术是根据样品中组分对吸附剂的不同选择造成的在床内移动速率差异，从而进行组分分离的层析技术（例如，参见应国清主编，《药物分离工程》，杭州：浙江大学出版社，2011年07月，第175-177页；宋航等，《制药分离工程》，华东理工大学出版社，第250页倒数第2段，2011年08月）。另外，对比文件2进一步给出了可采用SMB从发酵液中有效分离诸如醇类等目的产物的教导，结合本领域公知常识和对比文件2的上述教导，在面对如何提高发酵产物的分离和回收效率的技术问题时，本领域技术人员容易想到将模拟移动床技术（SMB）应用于对比文件1的分离方法之中，并在SMB中采用对比文件1中的吸附剂活性炭，将经处理的发酵液流（即样品）传递至包含吸附剂的模拟移动床（SMB）模块以及获得包含未吸附组分的萃余液是实施模拟移动床技术的常规操作步骤。对于区别技术特征（3），在对比文件1公开了所述吸附剂选自活性炭的基础上，本领域技术人员根据目的产物的物理化学性质以及试验结果容易想到进一步选择本领域常见的氟化碳与改性C18硅胶作为固体吸附剂，所述选择是本领域的常规选择，对本领域技术人员而言是显而易见的。综上所述，权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。权利要求2-10的附加技术特征或被对比文件1公开，或者属于本领域的公知常识，因此，上述权利要求也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
对于复审请求人的意见，合议组指出：（1）发酵液中存在微生物分泌表达的可溶性蛋白质，以及需要在进行产物分离纯化前去除相应的蛋白质是本领域的公知常识。（2）对比文件2第4页第13-19行中关于吸附区的内容表明,模拟移动床中样品入口和废液出口之间的柱构成了吸附区，产物是在这些柱中被吸附，并非请求人所述的“所述吸附区在进料入口和废物出口之间包含柱，产物离开SMB模块至吸附区外部”。同时，基于本领域的公知常识，产物的吸附、脱附等过程均是在SMB模块的固定相/吸附剂中进行。
复审请求人于2019年04月19日提交了意见陈述书和修改的权利要求书全文替换页（共2页10项），所作修改为将权利要求1中的发酵产物具体限定为“乙醇和2,3-丁二醇”，将权利要求4中的i和ii项下的特征删除并对其表述进行了适应性修改。
修改后的权利要求1和4如下：
“1. 一种用于从发酵液中产生和回收乙醇和2,3-丁二醇的方法，所述方法包括：
a)在含有一种或多种微生物的培养物的生物反应器中发酵气态底物，以产生包含乙醇和2,3-丁二醇的发酵液；
b)将所述发酵液传递至处理区，其中从所述发酵液中去除生物质和可溶蛋白质的至少一部分，以提供经处理的流；
c)将所述经处理的发酵液流的至少一部分传递至包含至少一种吸附剂的模拟移动床(SMB)模块；
d)将所述乙醇和2,3-丁二醇的至少一部分吸附到所述吸附剂上，并获得包含所述经处理的发酵液流的未吸附组分的萃余液；和
e)使所述乙醇和2,3-丁二醇从所述吸附剂脱附，以获得产物流；
其中所述吸附剂选自氟化碳、活性炭和改性C18硅胶。”
“4. 权利要求1的方法，其中
i.使溶剂经过所述吸附器，以使所述乙醇和2,3-丁二醇脱附并提供提取物流；
ii.使所述提取物流传递至回收区以提供乙醇流和2,3-丁二醇流。”
复审请求人认为：（1）对比文件1-2和所引用的公知常识文献没有公开和教导乙醇和2,3-丁二醇的同时生产和回收。（2）对比文件1-2没有公开发酵液中存在可溶性蛋白质或去除可溶性蛋白质的重要性，所引用的公知常识文献中没有公开所述发酵液源自气态底物的发酵，也没有公开所述发酵包含乙醇和2,3-丁二醇，据此本领域技术人员不会想到将除去可溶性蛋白的预处理应用于从发酵液中产生和回收乙醇和2,3-丁二醇的方法中。（3）所引用的文献没有证明选择氟化碳和改性C18硅胶作为吸附剂用于从发酵液中吸附乙醇和2,3-丁二醇是本领域的常规技术手段，基于此，本领域技术人员不会想到使用氟化碳、活性炭或改性C18硅胶作为吸附剂。因此本申请权利要求具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年04月19日提交了修改的权利要求书全文替换页（共2页10项），经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，因此，本次复审决定针对的文本为：2015年01月15日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请中文译文的说明书摘要、说明书第1-199段、摘要附图、说明书附图1-2，以及2019年04月19日提交的权利要求1-10项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明与最接近的现有技术存在区别技术特征，但本领域技术人员根据本领域公知常识和其他现有技术容易想到将区别技术特征应用于所述最接近的现有技术以解决发明实际解决的技术问题，则该发明不具备创造性。
本案权利要求1请求保护一种用于从发酵液中产生和回收乙醇和2,3-丁二醇的方法。对比文件1公开了一种醇的微生物制备方法，示例性的醇包括乙醇，1-丁醇等，并具体公开了如下内容：在生物反应器中，在含一氧化碳基质的存在下，培养一株或多株细菌，以制备一种或多种酸和可选的一种或多种醇（相当于权利要求1的步骤a）。作为发酵反应制得的副产品乙酸盐，也可利用现有技术中已知的方法从发酵液体培养基中回收。例如，包含活性炭过滤器的吸收体系可以被使用。在这个例子中，优选微生物细胞首先利用适当的分离单元从发酵液体培养基中去除（相当于权利要求1的步骤b）。现有技术中已知许多的产生无细胞发酵液体培养基的基于过滤的产品回收方法。所述无细胞含乙醇和乙酸盐渗透液穿过包含活性炭的柱，以吸收乙酸盐（相当于权利要求1的步骤d）。酸形式（乙酸）而非盐形式（乙酸盐）的乙酸很容易地被活性炭吸收。被活性炭吸收的乙酸可以利用现有技术中已知的方法通过洗提回收，例如，乙醇可以用来洗提有关的乙酸盐（相当于权利要求1的步骤e）（参见对比文件1说明书第[0134]段，[0149]段第3-4行，[0179]段第4-5行，[0180]段第2-3行，[0182]段第1-3行），其中的微生物细胞即为本申请中的生物质。
权利要求1与对比文件1相比的区别技术特征在于：（1）权利要求1具体公开了其发酵产物的乙醇和2,3-丁二醇；（2）权利要求1所述发酵液还需传递至处理区以去除可溶蛋白质；（3）权利要求1还经过了步骤b），即将经处理的发酵液流的至少一部分传递至包含吸附剂的模拟移动床（SMB）模块，以及步骤d）中还获得包含未吸附组分的萃余液；（4）权利要求1限定吸附剂还可以选自氟化碳、改性C18硅胶。基于上述区别技术特征，可以确定权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是：提供了一种针对其他发酵产物的具有较高分离和回收效率的分离方法。
对于区别技术特征（1），如前所述，对比文件1已经公开发酵产物可以是各种醇类，包括乙醇、1-丁醇等，且其也进一步指出乙醇、丁醇和2,3-丁二醇可作为生物燃料使用（参见说明书第[0003]段第5行），并且上述醇类的生产方法均是本领域所已知的，可由本领域技术人员根据实际的生产和工业需要常规选择。
对于区别技术特征（2），本领域公知，发酵液中除目的产物外，通常还含有大量的黏胶状物质，主要包括菌体（即生物质）及其分泌表达的生物分子（如可溶性蛋白质）等，这些杂质（如生物质、可溶性蛋白质）不仅使发酵液黏度提高，固液分离速度受影响，而且还会影响后续分离、纯化操作。例如，对于可溶性蛋白质，如任其进入滤液，将对以后各步的提取工作造成极大困难。因此，如何使可溶性蛋白质充分变性沉淀，以便随生物质以及固形物一同除去也是发酵液预处理所涉及的根本问题（例如，可参见余琼等，《生物制药工艺学》，高等教育出版社，第46-49页，2011年03月出版）。由此可见，出于生产需要，在将发酵液进行分离和回收步骤之前进行预处理或设置处理区，以去除其中的可溶蛋白质是本领域基于公知常识容易想到的。
对于区别技术特征（3），本领域公知，模拟移动床或模拟移动床层析（SMB）技术是根据样品中组分对吸附剂的不同选择造成的在床内移动速率差异，从而进行组分分离的层析技术，其具有分离率高、分离能力增加、产品收率提高、低能耗等优点，可广泛应用于生物发酵、医药食品等许多生产领域。SMB的具体分离结构通常包括四个区域：第一个区域是流动相入口与抽提物出口之间的范围，在这个区间，流动相对吸附剂进行脱吸附而使分离材料得到再生；第二个区域是抽提液（即权利要求1中的产物流）出口与样品液入口之间，第三区域是样品液与剩余液（即权利要求1中的萃余液）出口之间，这两个区域主要完成混合物的分离，容易被吸附的组分在柱中移动速度较慢，慢慢积累于第二个区域（即抽提液出口与样品液入口之间），而吸附能力弱的另一组分在柱中有较快的移动速度，因此慢慢集中在第三个区域（即样品液与剩余液出口之间），这两个区域对混合物的分离起着非常重要的作用；第四个区域是剩余液出口与流动相入口之间，其作用是使流动相得到再生。在整个过程中，始终保持在第二个和第三个区域的交叉处进样，始终可以在第一个区域和第二个区域得到所需要的产品（例如，参见应国清主编，《药物分离工程》，杭州：浙江大学出版社，2011年07月，第175-177页；宋航等，《制药分离工程》，华东理工大学出版社，第250页倒数第2段，2011年08月）。另外，对比文件2（WO01/73097A2，公开日为2001年10月04日）也公开了一种从发酵液中回收1，3-丙二醇（PDO）的方法，其中包括采用模拟移动床（SMB）装置，如图4所示，该装置由多个连在一起的含离子交换树脂的柱子组成。其实施例4中验证了采用SMB装置可从发酵液中有效分离出PDO，产物纯度为89.4%，回收率高达99.5%（参见对比文件2第4页第3-6行，实施例4，附图4），由此可见，对比文件2进一步给出了可采用SMB从发酵液中有效分离诸如醇类等目的产物的教导，结合本领域公知常识和对比文件2的上述教导，在面对如何提高发酵产物的分离和回收效率的技术问题时，本领域技术人员容易想到将模拟移动床技术（SMB）应用于对比文件1的分离方法之中，并在SMB中采用对比文件1中的吸附剂活性炭，而由SMB的基本结构和过程可知，将经处理的发酵液流（即样品）传递至包含吸附剂的模拟移动床（SMB）模块以及获得包含未吸附组分的萃余液是实施模拟移动床技术的常规操作步骤。
对于区别技术特征（4），在对比文件1公开了所述吸附剂选自活性炭的基础上，本领域技术人员根据目的产物的物理化学性质以及试验结果容易想到进一步选择本领域常见的氟化碳与改性C18硅胶作为固体吸附剂，所述选择是本领域的常规选择，对本领域技术人员而言是显而易见的。
综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域公知常识及常规技术手段得到权利要求1所请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，其不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2的附加技术特征进一步限定了处理区还包括热处理区。采用加热变性的方式来使可溶性蛋白质变性，从而将蛋白质沉淀析出以去除是本领域的公知技术手段（例如，参见余琼等，《生物制药工艺学》，高等教育出版社，第46-49页，2011年03月），因此，在其所引用的权利要求1不具备创造性的情况下，上述权利要求也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求3的附加技术特征进一步限定了处理区还包括过滤区。如前所述，采用过滤的方法来分离微生物细胞，对发酵液进行预处理已被对比文件1所公开（参见对比文件1第[0179]、[0182]段），因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，上述权利要求3也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4的附加技术特征进一步限定了发酵的具体操作步骤。使用溶剂脱吸附以提供提取物流是采用SMB技术的常规操作步骤，将提取物流传递至回收区以获得相应的产物也是本领域常规操作。综上，在其所引用的权利要求不具备创造性的情况下，上述权利要求4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5的附加技术特征进一步限定了脱附剂的选择。其中，乙醇作为脱附剂已被对比文件1公开（参见说明书第[0180]段），而甲醇、丙醇和甲基叔丁醚均是本领域中常用的有机溶剂，它们作为脱附剂的用途可由本领域技术人员根据待分离的目的产物，所使用的吸附剂种类常规选择获得，因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6、7是进一步限定了产物流的含水量和萃余液中乙醇的含量。对本领域技术人员而言，控制产物流中的非目的物/杂质（如：水分）的残留和萃余液中的目的产物（如：乙醇）含量，是进行产物分离的效果和目标，如前所述，SMB技术具有分离效率高、分离能力强的特点，本领域技术人员可以合理预期经SMB分离得到的产物中杂质以及萃余液中产物的含量均会处于较低的水平，而具体的含量数值可由本领域技术人员根据常规检测方法获得。因此，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求6、7也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
权利要求8、9的附加技术特征进一步限定了萃余液再循环至生物反应器，且在此之前添加营养素和/或微量元素。对此，对比文件1公开“分离的微生物细胞优选可返回发酵生物反应器中。乙醇和乙酸去除之后剩下的无细胞渗透液也优选返回到发酵生物反应器中。另外优选，将在除去乙醇和乙酸盐之后剩余的无细胞渗透液返回至该发酵生物反应器。在返回生物反应器之前，可加入另外的营养（例如维生素B）至无细胞渗透液中，以补充液体培养基。”（参见对比文件1第[0182]段），其中，乙醇和乙酸去除之后剩下的无细胞渗透液即相当于本申请的萃余液。可见，上述附加技术特征已被对比文件1公开，因此，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求8、9也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
权利要求10的附加技术特征对所述微生物的种类进行了进一步限定。对比文件1公开了“产品可利用来自下面组中的一氧化碳营养微生物菌属通过发酵作用制得：穆尔氏菌（Moorella），梭菌（Clostridia），瘤胃球菌/消化链球菌（Ruminococcus/Peptostreptococcus），醋酸杆菌（Acetobacterium），真细菌（Eubacterium），丁酸杆菌（Butyribacterium），醋菌（Oxobacter），甲烷八叠球菌（Methanosarcina）和脱硫肠状菌（Desulfotomaculum）”（参见对比文件1说明书第[0185]段），即上述附加技术特征已被对比文件1公开，且上述微生物均是本领域已知和常见的应用细菌，能够用于进行生物发酵生产相应的产品。综上，在其所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求10也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
3、关于复审请求人的意见
对于复审请求人的意见，合议组认为：
（1）如前所述，对比文件1已经公开发酵产物可以是各种醇类，包括乙醇、1-丁醇等，且其也进一步指出乙醇、丁醇和2,3-丁二醇可作为生物燃料使用，均具有工业生产的需求，其生产方法均是本领域已知的，在此基础上，根据实际的生产需要选择上述发酵产物及其组合是本领域的常规选择，对于本领域技术人员而言是显而易见的。
（2）本领域公知，发酵液中除目的产物外，通常还含有大量的黏胶状物质，主要包括菌体（即生物质）及其分泌表达的生物分子（如可溶性蛋白质）等，可见，无论发酵底物是气态或液体底物，产物是何种醇类，在其发酵生产过程均涉及采用微生物进行发酵，因此其发酵液中包括可溶性蛋白质等杂质是本领域技术人员可合理预期的，在这种情况下，结合前述公知常识，本领域技术人员容易想到在将发酵液进行分离和回收步骤之前进行预处理或设置处理区以去除其中的可溶蛋白质。
（3）模拟移动床色谱/层析技术是一种根据样品中组分对吸附剂的不同选择造成的在床内移动速率差异，从而进行组分分离的层析/色谱技术，而改性的C18硅胶固定相则是本领域中公知和最为常用的吸附色谱/层析分离的固定相，可基于各种分子的不同选择性以对各类组分进行分离，因此，选择上述吸附剂对于本领域技术人员而言是显而易见的。对于氟化碳，如前所述，对比文件1已经公开可采用活性炭作为吸附剂以分离产物（例如乙醇）和其他组分（例如乙酸盐），而氟化活性炭（参见本申请说明书第0192段）/氟化碳是本领域已知的经过氟化改性的一种活性炭材料，由于氟化而改变了活性炭材料的表面极性、憎水性、吸附性能等，使得氟化活性炭与活性炭相比可具有不同的吸附特性，因此，在对比文件1公开了可采用活性炭作为吸附剂以分离/回收发酵产物的基础上，根据具体待分离物质的物理化学性质的不同并基于氟化活性炭的不同吸附特性选择氟化活性炭/氟化碳对于本领域技术人员而言是容易想到的。上述选择也未给发明带来预料不到的技术效果。综上，复审请求人陈述的理由不成立。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月08日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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