发明创造名称：NEU1唾液酸酶抑制剂在癌症治疗中的用途
外观设计名称：
决定号：180526
决定日：2019-05-30
委内编号：1F250244
优先权日：
申请（专利）号：201180076213.7
申请日：2011-11-04
复审请求人：迈伦·R·谢夫丘克
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：胡嘉蕴
合议组组长：孟晋东
参审员：江炜
国际分类号：A61K31/215，A61K31/196，A61K31/351，A61K31/36，A61P35/00，A61P35/04，C07C233/52，C07D309/30，C07D317/68
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征，现有技术中没有提供将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该技术方案是非显而易见的，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201180076213.7，名称为“NEU1唾液酸酶抑制剂在癌症治疗中的用途”的发明专利申请。2014年12月08日申请人由保罗·扎卡里·约瑟夫维茨和迈伦·R·谢夫丘克变更为迈伦·R·谢夫丘克。本申请的申请日为2011年11月04日，公开日为2015年02月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月09日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是权利要求1-16不符合专利法第22条第3款创造性的规定。驳回决定所依据的文本为2014年07月04日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书第1-436段（即1-63页）、说明书附图图1-图7（即1-6页）、说明书摘要、摘要附图以及2017年08月09日提交的权利要求第1-16项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. Neu1唾液酸酶抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂是磷酸奥司他韦，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体。
2. 权利要求1所述的用途，其中所述药物被施用到有此需要的对象，所述药物包含药用有效量的磷酸奥司他韦。
3. 权利要求1或2所述的用途，其中所述癌症是胰脏癌、乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌。
4. 权利要求3所述的用途，其中所述癌症是胰脏癌。
5. 权利要求1或2所述的用途，其中所述癌症是标准治疗难治的。
6. 权利要求1或2所述的用途，其中所述癌症是转移癌。
7. (a)Neu1唾液酸酶抑制剂和(b)一种或更多种化学治疗剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中(a)和(b)是同时施用的或以任意顺序依次施用的，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂是磷酸奥司他韦，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体。
8. 权利要求7所述的用途，其中所述化学治疗剂是顺铂、顺氯氨铂、顺-二氨二氯合铂(II)、氟尿嘧啶、吉西他滨、他莫昔芬、培美曲塞或蛋白结合型紫杉醇(ABRAXANE)。
9. 权利要求7所述的用途，其中所述癌症是标准治疗难治的。
10. 权利要求7所述的用途，其中所述癌症是转移癌。
11. 权利要求1或7所述的用途，其中所述一种或更多种生长受体是EGFR、胰岛素样受体、VEGF、Tol样受体、Trk A受体或Trk B受体。
12. 磷酸奥司他韦在制备用于治疗或预防癌症转移的药物中的用途。
13. Neu1唾液酸酶抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂是根据式A至式F中任一个的化合物，或其盐、立体异构体、或其同位素标记的形式、或其混合物：
其中，R1是卤素或COOR6；R2是OH或OR7；R3是OH、OR8或N3；R4是H或C1-6酰基；R5是OC1-6烷基、SC1-6烷基、OH、SH、卤素、N3、NH2、NHC1-6烷基或NHPG4，或R4和R5键合以与它们所连接到的原子一起形成唑啉环；R6是C1-6烷基；R7与R8是相同或不同的，并独立地是C1-6烷基、C1-6酰基或PG5，或R7和R8连接以与它们所连接到的氧原子一起形成在氧原子之间的碳上经一个或两个C1-6烷基取代的5元环状缩酮；PG4和PG5独立地是保护基团；
表示单键或双键，和C1-6烷基和/或C1-6酰基基团中的一个或更多个氢任选地被F取代；
其中 R9是COOR14；R10是H、OH或OC1-6酰基；R13是NHC1-6酰基；或R10中的O与R13中的N通过共价键连接；R11和R12独立地是C1-6烷基；R14是C1-6烷基，和C1-6烷基和/或C1-6酰基基团中的一个或更多个氢任选地被F取代；
其中，R15是COOEt、COOMe、COOiPr、COOnPr、COOCH2C≡CH、C(O)H、C(O)OH、C(O)O-、CCl3、CN、C≡CH、CH2C≡CH或CH2OH；R16和R17独立地是H、C1-6烷基、C1-6酰基或合适的保护基团，或R16与R17连接以形成合适的保护基团；和R18和R19独立地是H、C1-6烷基、C1-6酰基或合适的保护基团，或R18和R19连接以形成合适的保护基团；其中R15、R16、R17、R18和/或R19中的一个或更多个氢任选地被F取代；
其中，R15是COOEt、COOMe、COOiPr、COOnPr、COOCH2C≡CH、C(O)H、C(O)OH、C(O)O-、CCl3、CN、C≡CH、CH2C≡CH或CH2OH；R16和R17独立地是H、C1-6烷基、C1-6酰基或合适的保护基团，或R16和R17连接以形成合适的保护基团；R18和R19独立地是H、C1-6烷基、C1-6酰基或合适的保护基团，或R18和R19连接以形成合适的保护基团；和 R20是在还原或氢化反应条件下被移除的基团，或R20是合适的对酸不稳定的保护基团，例如R20是OH、R、O-R、O(C)-R、Si(R)3、NO2、NH2、N(R)2、S(O)2R或S(O)2OR，其中各个R独立地是烷基、芳基或杂芳基及其各种经取代的衍生物，其中R15、R16、R17、R18、R19和/或R20中的一个或更多个氢任选地被F取代；
其中，X 是阳离子；R21和R22独立地是H、C1-6烷基或C1-6酰基，或R21与R22连接以与它们所连接到的原子一起形成未经取代的或经一个或更多个卤素或C1-6烷基取代的5元至10元环； R23和R24独立地是H、C1-6烷基和C1-6酰基；R25是OR26、NR27R28、＝O或＝NR29；R26是H、C1-6烷基或C1-6酰基；R27和R28独立地是H、C1-6烷基或C1-6酰基；R29是H、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6酰基、OC1-6酰基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6酰基)或NHC1-6酰基,或R29与R23和R24之一形成连接基团“-A-C(O)-”以提供下式的化合物：
其中A是O或NH；和R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28和/或R29中的一个或更多个可用的氢任选地被F取代；
或
其中，X 是阳离子；R30是H、C1-6烷基或C1-6酰基；R31和R32独立地是F、C1-6烷基或C1-6酰基，或R31和R32连接以与它们所连接到的原子一起形成未经取代的或经一个或更多个卤素或C1-4烷基取代的5元至10元环；R33和R34独立地是H、C1-6烷基或C1-6酰基；和R30、R31、R32、R33和/或R34中的一个或更多个可用的氢任选地被F取代；其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体。
14. 权利要求13所述的用途，其中R7和R8连接以与它们所连接到的氧原子一起形成二甲基缩酮或二乙基缩酮。
15. 权利要求13所述的用途，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂是式E的化合物，且R25是＝NR29。
16. 权利要求13所述的用途，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂是下式的化合物：
4-乙酰氨基-2-乙氧基-3,5-二羟基-环己烷甲酸钠(A1)；
4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基-环己-1-烯甲酸钠(A2)；
7-乙酰氨基-4-羟基-2,2-二甲基-3a,4,7,7a-四氢-苯并[1,3]二氧戊环-4-甲酸钠(A3)；
7-乙酰氨基-6-羟基-2,2-二甲基-3a,4,7,7a-四氢-苯并[1,3]二氧戊环-4-甲酸钠(A4)；
7-乙酰氨基-6-羟基亚氨基-2,2-二甲基-3a,6,7,7a-四氢-苯并[1,3]二氧戊环-4-甲酸钠(A5)；或
7-乙酰氨基-6-(1-乙基-丙氧基)-2,2-二甲基-3a,6,7,7a-四氢-苯并[1,3]二氧戊环-4-甲酸钠(A6)。”
驳回决定中认为：（1）对比文件3（The role of Neu1 sialidase in epidermal growth factor receptor activation，Alanna Marie Gilmour，《硕士学位论文：Queen’s University Kingston, Ontario, Canada》，公开日期为2011年06月28日）公开了磷酸奥司他韦是广泛的唾液酸激酶抑制剂，在200μg/mL浓度下可以抑制Neu1,-2,-3,-4（参见第25页第2.3节）。权利要求1或12与对比文件3的区别特征为：权利要求1涉及Neu1唾液酸酶抑制剂（磷酸奥司他韦）在制备用于治疗癌症的药物中的用途，权利要求12涉及磷酸奥司他韦在制备用于治疗/预防癌症转移的药物中的用途，而对比文件3仅提及磷酸奥司他韦是广泛的唾液酸激酶抑制剂；权利要求1中还限定了Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体。但是对比文件4（“人质膜型唾液酸酶在前列腺癌细胞凋亡中的作用”，禹彬等，《中国病理生理杂志》，第25卷第3期，第502-504页，公开日期为2009年12月31日）公开了人质膜型唾液酸酶（Neu3）能够抵抗前列腺癌细胞的凋亡，为肿瘤治疗提供了技术启示（参见摘要、第504页右栏倒数第1段）。因而，本领域技术人员容易想到Neu3抑制剂能够治疗前列腺癌、治疗或预防前列腺癌的转移。结合对比文件3公开的磷酸奥司他韦为Neu3抑制剂，本领域技术人员可以合理预期磷酸奥司他韦能够治疗前列腺癌、治疗/或预防前列腺癌的转移。而“Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体”属于治病机理限定，治病机理仅仅是对所治疗疾病的原因的发现，这并不能使该制药用途与现有技术产生任何区别。所以，在对比文件3的基础上结合对比文件4得到权利要求1和12请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1和12不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求7与对比文件3的区别在于：①权利要求7涉及磷酸奥司他韦在制备用于治疗癌症的药物中的用途，对比文件3仅提及磷酸奥司他韦是广泛的唾液酸激酶抑制剂；②权利要求7还含有一种或多种化学治疗剂，两者是同时施用的或以任意顺序依次施用；③权利要求7中还限定了Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体。对于区别特征①和③参见权利要求1的评述。对于区别特征②，出于获得更好的治疗效果，本领域技术人员容易想到与一种或多种化学治疗剂组合，同时施用或以任意顺序依次施用，其效果可以合理预期。所以，在对比文件3的基础上结合对比文件4和本领域的常规技术手段得到权利要求7请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求7不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）权利要求13请求保护Neu1唾液酸酶抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，并对Neu1唾液酸酶抑制剂的结构进行了限定。参见对权利要求1的评述，“Neu1唾液酸酶抑制剂（磷酸奥司他韦）在制备用于治疗癌症的药物中的用途”是不具备创造性的，在此基础上，出于扩大药物种类的考虑，本领域技术人员容易想到选择与磷酸奥司他韦具有相近化学结构的化合物A-F进行替换使用，并且具有类似的治疗效果是本领域技术人员可以合理预期的。此外，“Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体”属于治病机理限定，治病机理仅仅是对所治疗疾病的原因的发现，这并不能使该制药用途与现有技术产生任何区别。所以，在对比文件3的基础上结合对比文件4和本领域的常规技术手段得到权利要求13请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求13不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）从属权利要求2-6、8-11、14-16的附加技术特征或者已经被对比文件4公开或者是本领域的常规选择或者不会导致制药用途本身发生改变。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-6、8-11、14-16也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人迈伦·R·谢夫丘克（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月24日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了意见陈述书，未对申请文件进行修改。复审请求人认为：①对比文件4仅考察了Neu3在使用维生素K3诱导癌细胞凋亡的具体情况下的保护作用，没有公开或教导Neu3抑制剂可以用于治疗癌症。基于对比文件3和对比文件4的教导，本领域技术人员最多只能预期磷酸奥司他韦可以作为治疗剂维生素K3的辅助剂或增强剂，而根本不能预期作为Neu3抑制剂的磷酸奥司他韦本身能够治疗癌症，更不会想到将磷酸奥司他韦之外的Neu1抑制剂用于癌症治疗。②Neu1和Neu3分别参与了不同的生理过程，二者在作用机理上没有任何相关性。实审阶段提供的证明文件也证明了Neu1和Neu3在作用机理上没有任何关联性。所以本领域技术人员基于Neu3参与的生理过程、具有的生理功能和作用机理，根本不能预期Neu1参与的生理过程、生理功能和作用机理。另外，磷酸奥司他韦作为Neul唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体，这也是对比文件4没有公开或教导的。而且复审请求人提供的附件1证明了Neu1可以作为多阶段肿瘤发生中的新型治疗靶标。
复审请求人提交的附件1如下：
附件1：“Neuraminidase-1: A novel therapeutic target in multistage tumorigenesis”，Fiona Haxho等，Oncotarget，2016年第7卷第26期，第1-22页，英文，复印件共22页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月03日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）权利要求1的撰写方式实质上亦包括了磷酸奥司他韦与其他活性成分的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途的技术方案。（2）权利要求1实质上请求保护的是磷酸奥司他韦的制药用途，而磷酸奥司他韦作为Neu3抑制剂能够用于治疗癌症是本领域技术人员根据对比文件3和对比文件4的内容可以合理预期的。（3）“Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体”属于治病机理限定，治病机理仅仅是对所治疗疾病的原因的发现，这并不能使该制药用途与现有技术产生任何区别。（4）本申请原始说明书中没有记载磷酸奥司他韦具有增加E-钙粘蛋白表达和降低N-钙粘蛋白和VE-钙粘蛋白表达的能力，进而使得肿瘤变得更粘附于周围组织而不转移。癌症转移是由癌细胞从癌症的原发部位移动到身体其他部位而引起的，因此如果在癌症原发部位可以有效抑制癌细胞生长，则癌症转移的程度必然会降低。如前所述，磷酸奥司他韦作为Neu3抑制剂能够用于治疗癌症是根据现有技术可以合理预期的，因此本领域技术人员可以进一步合理预期磷酸奥司他韦能够治疗/或预防癌症转移。综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力，因此，坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月05日向复审请求人发出复审通知书，指出：
（1）权利要求1与对比文件3的区别技术特征在于：将Neu1唾液酸酶抑制剂磷酸奥司他韦用于治疗癌症，并限定了所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供磷酸奥司他韦的新用途。但是对比文件4实际上给出了可以利用抑制Neu3作为促进癌症细胞凋亡的有效途径，进而达到治疗癌症的目的的技术启示。因此，本领域技术人员在对比文件3已经公开了磷酸奥司他韦可以作为唾液酸酶抑制剂抑制Neu1,-2,-3,-4的基础上结合对比文件4的教导有动机将磷酸奥司他韦用于治疗癌症，并合理预期其技术效果。而“所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体”属于作用机理限定，并没有改变疾病的临床适应症，对制药用途本身没有实质性的限定意义。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。（2）权利要求7中“(a)和(b)是同时施用的或以任意顺序依次施用”是医生临床治疗时的选择，“所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体”属于作用机理限定，并没有改变疾病的临床适应症，因此它们对制药用途本身没有实质性的限定意义。权利要求7与对比文件3的区别技术特征在于：将Neu1唾液酸酶抑制剂磷酸奥司他韦和一种或更多种化学治疗剂联用，用于治疗癌症。基于上述区别技术特征，权利要求7实际解决的技术问题是提供磷酸奥司他韦与其他化学治疗剂联用的新用途。但是如权利要求1中所述，本领域技术人员在对比文件3的基础上结合对比文件4的教导将磷酸奥司他韦用于治疗癌症是显而易见的，而在临床治疗时，为了获得更好的治疗效果采用联合用药是常用技术手段，所以本领域技术人员在对比文件3的基础上结合对比文件4和常用技术手段的教导有动机将磷酸奥司他韦和一种或更多种化学治疗剂联用，用于治疗癌症。因此，权利要求7不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。（3）权利要求13中“所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体”属于作用机理限定，并没有改变疾病的临床适应症，对制药用途本身没有实质性的限定意义。因此，权利要求13与对比文件3的区别技术特征在于：将Neu1唾液酸酶抑制剂式A至式F中任一个的化合物、或其盐、立体异构体、或其同位素标记的形式、或其混合物用于治疗癌症。基于上述区别技术特征，权利要求13实际解决的技术问题是提供磷酸奥司他韦类似物的新用途。但是如前所述，本领域技术人员在对比文件3的基础上结合对比文件4的教导将磷酸奥司他韦用于治疗癌症是显而易见的，而在开发新药时对已有化合物做结构修饰得到类似物，从而寻求更多可用活性成分是常见的研发思路和技术手段。所以，本领域技术人员在对比文件3的基础上结合对比文件4和常用技术手段的教导有动机将磷酸奥司他韦类似物用于治疗癌症。因此，权利要求13不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。（4）从属权利要求2-4、8、11、14-16的附加技术特征或者已经被对比文件4公开或者是本领域的常规选择或者对制药用途本身没有实质性的限定意义。因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-4、8、11、14-16也不具备专利法第22条第3款规定的创造性；（5）针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：①对比文件4实际上给出了可以利用抑制Neu3作为促进癌症细胞凋亡的有效途径，进而达到治疗癌症的目的的技术启示。因此，本领域技术人员在对比文件3已经公开了磷酸奥司他韦可以作为唾液酸酶抑制剂抑制Neu1,-2,-3,-4的基础上结合对比文件4的教导有动机将磷酸奥司他韦用于治疗癌症，并合理预期其技术效果。另外，开发新药时对已有化合物做结构修饰得到类似物，从而寻求更多可用活性成分是常见的研发思路和技术手段。所以，本领域技术人员在对比文件3的基础上结合对比文件4和常用技术手段的教导有动机将磷酸奥司他韦类似物用于治疗癌症。②附件1的公开时间是2016年，晚于本申请的申请日，因此不构成现有技术。即使考虑附件1的内容，附件1仅仅教导了Neu1可以作为多阶段肿瘤发生中的新型治疗靶标，仍然是对Neu1作用机理的描述。而制药用途发明的目的在于发现新的适应症，Neu1和Neu3作用机理上的差别并没有给疾病带来新的临床适应症。同样的，复审请求人所强调的“磷酸奥司他韦作为Neul唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体”也属于作用机理限定，并没有改变疾病的临床适应症，对制药用途本身并没有限定意义。综上所述，复审请求人的上述意见陈述不具有说服力。
复审请求人于2019年02月19日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共6页16项），相对于复审通知书所针对的权利要求书，所作修改为：在权利要求1、7、13中进一步限定“所述癌症是标准治疗难治的”，适应性删除权利要求5、9。删除权利要求8中的“（ABRAXANE）”以及权利要求13中的“例如R20是OH、R、O-R、O(C)-R、Si(R)3、NO2、NH2、N(R)2、S(O)2R或S(O)2OR，其中各个R独立地是烷基、芳基或杂芳基及其各种经取代的衍生物，并分别增加相应的从属权利要求。对权利要求重新编号并修改其引用关系。复审请求人认为：修改后的权利要求1中限定了“所述癌症是标准治疗难治的”，根据定义，难治性癌症是对标准治疗没有响应的癌症。但是对比文件3和4并没有公开和教导磷酸奥司他韦能够治疗标准治疗难治的癌症。另外，癌症转移和癌症生长是不同的概念，对比文件3和4没有公开和教导磷酸奥司他韦能够治疗或预防癌症转移。
修改后的权利要求1、6、12如下：
“1. Neu1唾液酸酶抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂是磷酸奥司他韦，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体；其中所述癌症是标准治疗难治的。
6.(a)Neu1唾液酸酶抑制剂和(b)一种或更多种化学治疗剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中(a)和(b)是同时施用的或以任意顺序依次施用的，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂是磷酸奥司他韦，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体；其中所述癌症是标准治疗难治的。
12. Neu1唾液酸酶抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中 所述Neu1唾液酸酶抑制剂是根据式A至式F中任一个的化合物，或其盐、立体异构体、或其同位素标记的形式、或其混合物：
其中，R1是卤素或COOR6；R2是OH或OR7；R3是OH、OR8或N3；R4是H或C1-6酰基；R5是OC1-6烷基、SC1-6烷基、OH、SH、卤素、N3、NH2、NHC1-6烷基或NHPG4，或R4和R5键合以与它们所连接到的原子一起形成唑啉环；R6是C1-6烷基；R7与R8是相同或不同的，并独立地是C1-6烷基、C1-6酰基或PG5，或R7和R8连接以与它们所连接到的氧原子一起形成在氧原子之间的碳上经一个或两个C1-6烷基取代的5元环状缩酮；PG4和PG5独立地是保护基团；
表示单键或双键，和C1-6烷基和/或C1-6酰基基团中的一个或更多个氢任选地被F取代；
其中 R9是COOR14；R10是H、OH或OC1-6酰基；R13是NHC1-6酰基；或R10中的O与R13中的N通过共价键连接；R11和R12独立地是C1-6烷基；R14是C1-6烷基，和C1-6烷基和/或C1-6酰基基团中的一个或更多个氢任选地被F取代；
其中，R15是COOEt、COOMe、COOiPr、COOnPr、COOCH2C≡CH、C(O)H、C(O)OH、C(O)O-、CCl3、CN、C≡CH、CH2C≡CH或CH2OH；R16和R17独立地是H、C1-6烷基、C1-6酰基或合适的保护基团，或R16与R17连接以形成合适的保护基团；和R18和R19独立地是H、C1-6烷基、C1-6酰基或合适的保护基团，或R18和R19连接以形成合适的保护基团；其中R15、R16、R17、R18和/或R19中的一个或更多个氢任选地被F取代；
其中，R15是COOEt、COOMe、COOiPr、COOnPr、COOCH2C≡CH、C(O)H、C(O)OH、C(O)O-、CCl3、CN、C≡CH、CH2C≡CH或CH2OH；R16和R17独立地是H、C1-6烷基、C1-6酰基或合适的保护基团，或R16和R17连接以形成合适的保护基团；R18和R19独立地是H、C1-6烷基、C1-6酰基或合适的保护基团，或R18和R19连接以形成合适的保护基团；和R20是在还原或氢化反应条件下被移除的基团，或R20是合适的对酸不稳定的保护基团，其中R15、R16、R17、R18、R19和/或R20中的一个或更多个氢任选地被F取代；
其中，X 是阳离子；R21和R22独立地是H、C1-6烷基或C1-6酰基，或R21与R22连接以与它们所连接到的原子一起形成未经取代的或经一个或更多个卤素或C1-6烷基取代的5元至10元环； R23和R24独立地是H、C1-6烷基和C1-6酰基；R25是OR26、NR27R28、＝O或＝NR29；R26是H、C1-6烷基或C1-6酰基；R27和R28独立地是H、C1-6烷基或C1-6酰基；R29是H、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6酰基、OC1-6酰基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6酰基)或NHC1-6酰基,或R29与R23和R24之一形成连接基团“-A-C(O)-”以提供下式的化合物：
其中A是O或NH；和R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28和/或R29中的一个或更多个可用的氢任选地被F取代；
或
其中，X 是阳离子；R30是H、C1-6烷基或C1-6酰基；R31和R32独立地是F、C1-6烷基或C1-6酰基，或R31和R32连接以与它们所连接到的原子一起形成未经取代的或经一个或更多个卤素或C1-4烷基取代的5元至10元环；R33和R34独立地是H、C1-6烷基或C1-6酰基；和R30、R31、R32、R33和/或R34中的一个或更多个可用的氢任选地被F取代；其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体；其中所述癌症是标准治疗难治的。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1. 审查文本的认定
复审请求人在2019年02月19日答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共6页16项）。经审查，该修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此，本复审决定所针对的审查文本是：2014年07月04日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书第1-436段（即1-63页）、说明书附图图1-图7（即1-6页）、说明书摘要、摘要附图以及2019年02月19日提交的权利要求第1-16项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征，现有技术中没有提供将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该技术方案是非显而易见的，具备创造性。
在本案中，权利要求1请求保护Neu1唾液酸酶抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂是磷酸奥司他韦，其中所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体；其中所述癌症是标准治疗难治的。
对比文件3公开了磷酸奥司他韦是唾液酸酶抑制剂，在200μg/ml的浓度下对Neu1,-2,-3,-4均具有抑制作用（参见第25页第4-5行）。权利要求1与对比文件3的区别技术特征在于：将Neu1唾液酸酶抑制剂磷酸奥司他韦用于治疗标准治疗难治的癌症，并限定了所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供磷酸奥司他韦的新用途。而“所述Neu1唾液酸酶抑制剂通过受体信号通路抑制癌症所牵涉的一种或更多种生长受体”属于作用机理限定，并没有改变疾病的临床适应症，对制药用途本身没有实质性的限定意义。
根据本申请说明书的记载：术语“难治的”描述对治疗没有响应的疾病或病症。特别地，难治的癌症可以是已经变得耐药的癌症（参见说明书第[0159]段）。所以，权利要求1中的“标准治疗难治的癌症”实际上可以是已经变得耐药的癌症。本领域技术人员已知，标准治疗难治的癌症的治疗在用药上一般与普通癌症的治疗存在差别。而对比文件3仅仅公开了磷酸奥司他韦作为唾液酸酶抑制剂对Neu1,-2,-3,-4均具有抑制作用，没有涉及磷酸奥司他韦对标准治疗难治的癌症的治疗作用。对比文件4尽管给出了可以利用抑制Neu3作为促进癌症细胞凋亡的有效途径，进而达到治疗癌症的目的的技术启示，但是对比文件4没有公开所述的癌症是标准治疗难治的癌症。所以，对比文件4也没有给出可以将磷酸奥司他韦应用于治疗标准治疗难治的癌症的技术启示。另外，本申请说明书的实施例1的实验通过对磷酸奥司他韦对培养中的耐化疗或化疗敏感的胰脏癌细胞、乳腺癌细胞和卵巢癌细胞活力的影响的研究证明了磷酸奥司他韦可以逆转胰脏癌细胞系、乳腺癌细胞系和卵巢癌细胞系中的化疗耐药性；表12的数据显示在吉西他滨单一疗法开始失去其对肿瘤生长的影响时，吉西他滨和两种不同剂量的磷酸奥司他韦的组合显著的逆转了肿瘤的化学治疗剂耐药性（参见说明书第[0334]- [0350]、[0382]- [0384]段），所以，本申请说明书验证了磷酸奥司他韦对化疗耐药性的胰脏癌、乳腺癌和卵巢癌的治疗作用。因此，权利要求1的技术方案相对于对比文件3和对比文件4的结合是非显而易见的，并且具有有益的技术效果，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于与权利要求1相同的理由，权利要求6、12具备专利法第22条第3款的创造性。
权利要求2-5直接或间接引用权利要求1，权利要求7-9直接或间接引用权利要求6，权利要求10是权利要求1或6的从属权利要求，权利要求13-16是权利要求12的从属权利要求，在权利要求1、6、12具备创造性的基础上，从属权利要求2-5、7-9、10、13-16也具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11请求保护磷酸奥司他韦在制备治疗或预防癌症转移的药物中的用途。权利要求11与对比文件3的区别技术特征在于：将磷酸奥司他韦用于治疗或预防癌症转移。基于上述区别技术特征，权利要求11实际解决的技术问题是提供磷酸奥司他韦的新用途。如前所述，对比文件3公开了磷酸奥司他韦可以作为唾液酸酶抑制剂对Neu1,-2,-3,-4均具有抑制作用。对比文件4公开了可以利用抑制Neu3作为促进癌症细胞凋亡的有效途径进而达到治疗癌症的目的。所以，对比文件3或对比文件4中并没有公开可以将磷酸奥司他韦用于治疗或预防癌症转移。而本领域技术人员已知，癌细胞实际上是一种突变的体细胞，由于脱离了细胞社会关于增殖和存活的控制而无限制地增殖产生肿瘤。癌细胞具有浸润性和扩散性也就是迁移性，在恶性肿瘤中，细胞黏着和连接相关的成分发生变异或缺失，相关信号通路受阻，细胞失去与细胞间和细胞外基质间的联结，易于从肿瘤上脱落。也就是说，癌细胞能够突破其所在环境的束缚，进入淋巴管或血管在体内转移，在新的部位产生致死性的次级肿瘤（参见《分子细胞生物学》，郭凌晨等主编，上海交通大学出版社出版，2009年07月第1版，第372页）。由此可见，癌症细胞的增殖与癌症细胞的转移在机制上存在明显差别，基于此差别，尽管通过促进癌症细胞凋亡可以达到抑制癌症细胞增殖、减少癌细胞存在的目的，却未必能够对癌细胞的迁移产生必然影响。所以对比文件3或对比文件4也没有给出可以将磷酸奥司他韦用于治疗或预防癌症转移的技术启示。另外，本申请说明书表13的实验数据证明与未治疗的对照组相比，磷酸奥司他韦施用后，在移植后不同天数的治疗组中肝转移有大于38%的显著减少（参见说明书第[0382]- [0388段]）。因此，权利要求11的技术方案相对于对比文件3和对比文件4的结合是非显而易见的，并且具有有益的技术效果，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
此外，驳回决定和前置审查意见书认为：癌症转移是由癌细胞从癌症的原发部位移动到身体其他部位而引起的，因此如果在癌症原发部位可以有效抑制癌细胞生长，则癌症转移的程度必然会降低。如权利要求1评述中所述，磷酸奥司他韦作为Neu3抑制剂能够用于治疗癌症是根据现有技术可以合理预期的，因此本领域技术人员可以进一步合理预期磷酸奥司他韦能够治疗/或预防癌症转移。对此，合议组认为：本领域技术人员尽管在对比文件3的基础上结合对比文件4的启示可以合理预期磷酸奥司他韦作为Neu3抑制剂能够用于治疗癌症，但这种合理预期是建立在磷酸奥司他韦作为Neu3抑制剂能够通过促进癌症细胞凋亡发挥治疗癌症作用的基础之上。而如前所述，本领域技术人员已知，癌症细胞的增殖与癌症细胞的转移在机制上存在明显差别，基于此差别，尽管通过促进癌症细胞凋亡可以达到抑制癌症细胞增殖、减少癌细胞存在的目的，却未必能够对癌细胞的迁移产生必然影响。所以，本领域技术人员基于对比文件3和对比文件4的结合并不能必然得出磷酸奥司他韦可以用于治疗或预防癌症转移的结论。
因此，修改后的权利要求1-16已经克服了驳回决定、前置审查意见通知书和复审通知书所指出的所有缺陷。
根据以上事实和理由，本案合议组做出如下复审决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年01月09日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定针对的文本的基础上继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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