发明创造名称：促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用
外观设计名称：
决定号：181213
决定日：2019-05-29
委内编号：1F251600
优先权日：
申请（专利）号：201410262400.X
申请日：2008-04-22
复审请求人：精达制药公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：高原
合议组组长：张忠会
参审员：束云
国际分类号：A61K9/10，A61K9/16，A61K38/26，A61K38/22，A61K47/14，A61P3/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明是本领域技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理和常规实验就可以得到的，而且所述发明相对于现有技术并没有产生预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410262400.X，名称为“促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用”的发明专利申请。申请人为精达制药公司。本申请是申请号为200880012205.4的发明专利申请的分案申请，申请日为2008年04月22日，最早优先权日为2007年04月23日，公开日为2014年08月27日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月13日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-20不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日2014年06月13日提交的说明书第1-54、61-198段（即第1-7、9-32页），说明书附图图1A、1B、图2-4，说明书摘要，摘要附图；2017年01月16日提交的说明书第55-60段（即第8页）；2017年09月29日提交的权利要求第1-20项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 混悬制剂包含：
微粒制剂，其包含促胰岛素释放肽、二糖、抗氧化剂和缓冲剂，其中(i)该促胰岛素释放肽是艾塞那肽或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)；(ii)该微粒制剂的微粒中该促胰岛素释放肽比抗氧化剂的重量百分比率从2.5/1至10/1；以及(iii)1％-99％重量的该微粒制剂是促胰岛素释放肽；和
非水性的、单相混悬载体，该混悬载体基本上由20wt％-60wt％苯甲酸苄酯和80wt％-40wt％聚乙烯吡咯烷酮构成；
其中该混悬载体表现出粘性流体性质，以及该微粒制剂分散在该混悬载体中。
2. 权利要求1的混悬制剂，其中该促胰岛素释放肽是具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的合成的艾塞那肽肽。
3. 权利要求1或2的混悬制剂，其中该缓冲剂选自枸橼酸盐、组氨酸、琥珀酸盐及其混合物。
4. 权利要求3的混悬制剂，其中该缓冲剂是枸橼酸盐。
5. 权利要求1-4任一项的混悬制剂，其中该二糖选自乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖及其混合物。
6. 权利要求1-5任一项的混悬制剂，其中该微粒制剂是微粒的喷雾干 燥制剂。
7. 权利要求1-5任一项的混悬制剂，其中该微粒制剂通过包括冷冻干燥的方法制备。
8. 权利要求1-7任一项的混悬制剂，其中该混悬载体为50％溶剂和50％聚合物。
9. 权利要求1-8任一项的混悬制剂，其中该混悬制剂具有低于或等于约10wt％的总水分含量。
10. 权利要求1-9任一项的混悬制剂，其中该抗氧化剂是蛋氨酸。
11. 权利要求1-10任一项的混悬制剂，其中该二糖是蔗糖。
12. 权利要求1-11任一项的混悬制剂，其中该混悬载体在33℃下具有的粘度为12,000至18,000泊。
13. 渗透递药装置，其包含权利要求1-12任一项的该混悬制剂。
14. 权利要求13的渗透递药装置，其包含：
具有内腔的贮库，该内腔含有该混悬制剂和渗透剂制剂；
位于该内腔中的活塞组件使该混悬制剂与该渗透剂制剂分离；
位于该贮库第一末端的半透膜邻近该渗透剂制剂；而且
位于该贮库第二末端的流量调节器邻近该混悬制剂。
15. 权利要求13和14任一项的渗透递药装置，其中该渗透递药装置将 该混悬制剂从该渗透递药装置中以基本上均匀的速率投递达1个月至1年的时间。
16. 权利要求13至15任一项的渗透递药装置，其中该促胰岛素释放肽是艾塞那肽，并且以5μg/天至160μg/天的基本上均匀的速率递送该混悬制剂。
17. 权利要求1至12任一项的混悬制剂在制备权利要求13至16任一项的渗透递药装置中的用途，用于治疗受试者中的II型糖尿病，该用途包括在受试者中植入该渗透递药装置。
18. 权利要求1至12任一项的混悬制剂在制备权利要求13至16任一项的渗透递药装置中的用途，用于减轻受试者体重，该用途包括在受试者中植入该渗透递药装置。
19. 权利要求1至12任一项的混悬制剂在制备权利要求13至16任一项的渗透递药装置中的用途，用于降低受试者血液中血糖浓度，该用途包括在受试者中植入该渗透递药装置。
20. 权利要求1至12任一项的混悬制剂在制备权利要求13至16任一项的渗透递药装置中的用途，用于降低受试者HbA1C水平，该用途包括在受试者中植入该渗透递药装置。”
驳回决定中指出：
权利要求1要求保护混悬制剂。对比文件1（TW200634060A，公开日为2006年10月01日）公开了一种可悬浮活性剂的非水性单相媒剂，该非水性单相媒剂包括至少一种溶剂及至少一种聚合物。具体公开目标组合物的悬浮配方，悬浮媒剂组合物（即权利要求1的悬浮载体），含量（％w/w） 苯甲酸苄酯44.1％，PVP 45.9％，药物颗粒组合物, 含量（％w/w） 蔗糖（即权利要求1中的二糖）3.3％，甲硫胺酸（即权利要求1中的抗氧化剂）1.6％，柠檬酸盐（即权利要求1中的缓冲剂）3.5％，ω-INF 1.6%。除了ω-INF颗粒最终目标组合物为1：2：1：2.15不同外，如实例1所述制得该ω-INF。各悬浮配方的目标颗粒填充量为10％，在Scott Turbon Mixer中以25克批进行ω-INF颗粒并入悬浮媒剂内的步骤（参见说明书第4页第11-13行、实例1，2和表4）。对比文件1公开的悬浮媒剂组合物的成分和用量落入权利要求1的相应特征范围内，从而推定该悬浮媒剂表现出粘性流体性质（粘度与媒剂组合物的成分及其用量相关）。权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，其区别特征在于：权利要求1限定了微粒和促胰岛素释放肽的种类，及该微粒制剂的微粒中该促胰岛素释放肽比抗氧化剂的重量百分比率和促胰岛素释放肽的含量，而对比文件1提及的是ω-INF。基于上述区别特征，本发明实际解决的技术问题是：提供一种促胰岛素释放肽的混悬制剂。对比文件1还公开了活性剂可选自似胰高血糖激素肽-1（即权利要求1中的GLP-1）（参见说明书第5页第11行）。根据对比文件1公开的内容，基于治疗和使用的需要，采用GLP-1替换ω-INF是本领域技术人员容易想到的，艾塞那肽为本领域常规的与GLP-1具有相似作用的促胰岛素释放肽，采用其替换GLP-1属于本领域的常规的替换，且基于使用需要（混悬和稳定、给药等），本领域技术人员可以通过常规的实验控制颗粒的大小（微粒）。抗氧化剂为本领域常规的稳定剂，基于稳定效果、制剂的性质及治疗需要，本领域技术人员可以通过常规的单因素或正交实验确定促胰岛素释放肽比抗氧化剂的重量百分比率和微粒制剂中促胰岛素释放肽的含量，且这种确定也没有给本发明带来预料不到的技术效果。因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-12直接或间接引用权利要求1，对所述混悬制剂作出进一步限定，其中的附加技术特征或被对比文件公开，或属于本领域技术人员的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-12也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求13要求保护渗透递药装置，其包含权利要求1-12中的混悬制剂。对比文件1还公开了该悬浮配方装入可植入式药物递送装置内，例如，可渗透性的药物递送装置。可以在范围为自超过约1周至约1年或更长时间内递送活性剂，可植入式药物递送装置为经渗透性驱动，如DUROS植入物，可植入式药物递送装置可包括可提供该活性剂恒速流动的调整器型可植入泵（参见说明书第13页第3-18行）。根据对比文件1公开的内容，将混悬制剂装入渗透递药装置，对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求13不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14-16直接或间接引用权利要求13，对所述渗透递药装置作出进一步限定。其中的附加技术特征或被对比文件公开，或属于本领域技术人员的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求14-16也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求17-20要求保护权利要求1至12任一项的混悬制剂在制备权利要求13至16任一项的渗透递药装置中的用途。对比文件1还公开了该悬浮配方装入可植入式药物递送装置内，例如，可渗透性的药物递送装置。根据对比文件1公开的内容，在受试者中植入该渗透递药装置是显而易见的。II型糖尿病、减轻体重、降低血液中血糖浓度和降低HbA1C水平为本领域常规的艾塞那肽的作用，将渗透递药装置用于受试者起到上述的治疗目的是本领域技术人员容易想到的。因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段得到权利要求17-20要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求17-20不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人精达制药公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月14日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了经修改的权利要求书全文替换页（共3页19项权利要求）。复审请求人对权利要求书作出如下修改：在原权利要求1中增加“以及该混悬制剂具有低于或等于约5wt%的总湿含量，适于连续给药至患者3个月至1年的时间”的限定，删除原权利要求9。复审请求人认为：对比文件1中公开的INF-ω的微粒制剂包含相等重量比的INF-ω和抗氧化剂，以使INF-ω的氧化降解最小化，还是会经历不希望的氧化降解。INF-ω的氧化降解的水平不会使本领域技术人员有动机去减少对比文件1中使用的相对于蛋白质的抗氧化剂的量。而本申请权利要求中所记载的包括促胰岛素释放肽的微粒制剂，使用显著减小量的抗氧化剂却获得了预料不到的稳定性。尽管对比文件1中有相反的教导，申请人开发出了具有减少量的抗氧化剂的制剂。本申请记载的具有更少的抗氧化剂的制剂允许递药装置容纳额外的促胰岛素释放肽活性成分，增加了每个递药装置的促胰岛素释放肽的总有效剂量，因此本申请权利要求具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 混悬制剂包含：
微粒制剂，其包含促胰岛素释放肽、二糖、抗氧化剂和缓冲剂，其中(i)该促胰岛素释放肽是艾塞那肽或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)；(ii)该微粒制剂的微粒中该促胰岛素释放肽比抗氧化剂的重量百分比率从2.5/1至10/1；以及(iii)1％-99％重量的该微粒制剂是促胰岛素释放肽；和
非水性的、单相混悬载体，该混悬载体基本上由20wt％-60wt％苯甲酸苄酯和80wt％-40wt％聚乙烯吡咯烷酮构成；
其中该混悬载体表现出粘性流体性质，该微粒制剂分散在该混悬载体中，以及该混悬制剂具有低于或等于约5wt％的总湿含量，适于连续给药至患者3个月至1年的时间”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，说明书中没有记载任何关于氧化稳定性的实验数据，无法证明复审请求人所述的“预料不到的稳定性”。在本申请的说明书中记载了“通常，抗氧化剂在该制剂中的量是通过氧化反应影响确定的”，即本领域技术人员针对促胰岛素释放肽，可以通过常规的单因素或正交实验确定促胰岛素释放肽和抗氧化剂的重量比，而不需要花费创造性劳动。对比文件1针对的是ω-INF，并非促胰岛素释放肽，两者物质不同，其氧化稳定性也不同，两者与抗氧化剂之间的比例不具备可比性，也不存在复审请求人所述的“减少抗氧化剂的用量”。复审请求人也没有给出任何的理由或证据表明其确定促胰岛素释放肽与抗氧化剂的比率不是通过常规的实验，而是通过何种特殊的实验得到的。复审请求人在权利要求1中增加了“该混悬制剂具有低于或等于约5wt%的总湿含量，适于连续给药至患者3个月至1年的时间”，参见对驳回决定中对权利要求9的评述，本领域技术人员通过常规的实验即可对混悬制剂的总湿含量进行调节确定，这种确定也没有给本发明带来预料不到的技术效果。对比文件1还公开了该悬浮配方装入可植入式药物递送装置内，例如，可渗透性的药物递送装置。可以在范围为自超过约1周至约1年或更长时间内递送活性剂。根据对比文件1公开的内容，基于治疗需要，本领域技术人员可以通过常规实验确定混悬制剂适于连续给药患者的时间，这种确定也没有给本发明带来预料不到的技术效果。复审请求人所作的意见陈述不具备说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月02日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了一种可悬浮活性剂的非水性单相媒剂，该非水性单相媒剂包括至少一种溶剂及至少一种聚合物,并具体公开目标组合物的悬浮配方，其中活性成分为ω-INF 1.6%。对比文件1还公开了活性成分可选自GLP-1。基于对比文件1公开的内容，根据治疗和使用的需要，采用与GLP-1具有相似作用的艾塞那肽替换ω-INF是本领域技术人员容易想到的。本领域技术人员可以通过常规实验确定促胰岛素释放肽与抗氧化剂的重量百分比率和微粒制剂中促胰岛素释放肽的含量，并有动机通过常规实验对混悬制剂的总水分含量进行调节。而“适于连续给药至患者3个月至1年的时间”属于给药方法的限定，对于产品本身的组成、性质没影响。因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-11对权利要求1所述混悬制剂作出进一步限定，其中的附加技术特征或被对比文件公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12要求保护渗透递药装置，其包含权利要求1-11任一项的该混悬制剂。基于前述评述，权利要求1-11所述的混悬制剂不具备创造性。对比文件1还公开了，该悬浮配方装入可植入式药物递送装置内，例如，可渗透性的药物递送装置。可以在范围为自超过约1周至约1年或更长时间内递送活性剂。根据对比文件1公开的内容，将混悬制剂装入渗透递药装置，对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段得到权利要求12要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求12不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求13-15对权利要求12所述渗透递药装置作出进一步限定。对比文件1还公开了所述药物递送装置的具体结构组成，以及可渗透性的药物递送装置可以在超过约1周至约1年或更长时间内递送活性剂。本领域技术人员根据对比文件1公开的内容，结合各部分的作用，即可确定递药装置的具体结构，以及递送药物的时间和剂量。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求13-15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16-19要求保护权利要求1至12任一项的混悬制剂在制备权利要求12至15任一项的渗透递药装置中的用途。基于前述评述，权利要求1-12的混悬制剂和权利要求13-16所述的渗透递药装置不具备创造性。对比文件1还公开了该悬浮配方装入可植入式可渗透性的药物递送装置。根据对比文件1公开的内容，在受试者中植入该渗透递药装置是显而易见的。II型糖尿病、减轻体重、降低血液中血糖浓度和降低HbA1C水平为本领域常规的艾塞那肽的作用。因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段得到权利要求16-19要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求16-19不具备专利法第22条第3款规定的创造性。同时指出，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
复审请求人于2019年04月30 日提交了意见陈述书和经修改的权利要求书全文替换页（共2页14项权利要求）。复审请求人对权利要求书作出如下修改：将原权利要求1的主题修改为“混悬制剂在制备渗透递药装置中的用途”，将促胰岛素释放肽具体限定为艾塞那肽，将原权利要求16中的技术特征加入，删除原权利要求12、16-19，适应性修改其他权利要求的表述和引用关系。复审请求人认为：对比文件1涉及包含ω-INF的非水单相媒剂，虽然对比文件1的说明书中提及了GLP-1，但对于本申请限定的艾塞那肽并未提及，也没有教导艾塞那肽在微粒制剂中的用途，对于本领域技术人员来说，从对比文件1的教导中得到本发明权利要求的包含艾塞那肽的制剂是非显而易见的。本发明权利要求限定了包含艾塞那肽的混悬制剂在制备用于治疗II型糖尿病的渗透递送装置中的用途，说明书中记载了从可植入渗透递送装置递送艾塞那肽制剂对于II型糖尿病大鼠模型，可改善与糖尿病严重程度相关的诊断指标，例如血糖水平显著降低、血液HbA1c水平改善。而对比文件1没有证明其公开的来自渗透递送装置的含ω-INF的制剂在治疗任何疾病方面都有效，更不用说糖尿病。因此，对于本领域技术人员而言，本申请要求保护的混悬制剂可以用于制造用于治疗受试者的II型糖尿病的渗透递送装置是非显而易见的。复审通知书中声称治疗II型糖尿病、减轻体重、降低血液中血糖浓度为本领域常规的艾塞那肤的作用，但未提供任何参考文献来支持该声称。
复审请求人新修改的权利要求书如下：
“1. 混悬制剂在制备渗透递药装置中的用途，所述渗透递药装置用于治疗受试者中的II型糖尿病，其中所述用途包括在受试者中植入该渗透递药装置，并且其中所述渗透递药装置包含混悬制剂，且所述混悬制剂包含：
微粒制剂，其包含艾塞那肽、二糖、抗氧化剂和缓冲剂，其中(i)该微粒制剂的微粒中艾塞那肽比抗氧化剂的重量百分比率从2.5/1至10/1；以及(ii)1％-99％重量的该微粒制剂是艾塞那肽；和
非水性的、单相混悬载体，该混悬载体基本上由20wt％-60wt％苯甲酸苄酯和80wt％-40wt％聚乙烯吡咯烷酮构成；
其中该混悬载体表现出粘性流体性质，该微粒制剂分散在该混悬载体中，以及该混悬制剂具有低于或等于约5wt％的总湿含量，适于连续给药至患者3个月至1年的时间。
2. 权利要求1的用途，其中艾塞那肽是具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的合成的艾塞那肽。
3. 权利要求1或2的用途，其中该缓冲剂选自枸橼酸盐、组氨酸、琥珀酸盐及其混合物。
4. 权利要求3的用途，其中该缓冲剂是枸橼酸盐。
5. 权利要求1-4任一项的用途，其中该二糖选自乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖及其混合物。
6. 权利要求1-5任一项的用途，其中该微粒制剂是微粒的喷雾干燥制剂。
7. 权利要求1-5任一项的用途，其中该微粒制剂通过包括冷冻干燥的方法制备。
8. 权利要求1-7任一项的用途，其中该混悬载体为50％溶剂和50％聚合物。
9. 权利要求1-8任一项的用途，其中该抗氧化剂是蛋氨酸。
10. 权利要求9任一项的用途，其中该二糖是蔗糖。
11. 权利要求1-10任一项的用途，其中该混悬载体在33℃下具有的粘度为12,000至18,000泊。
12. 权利要求1-11任一项的用途，其中所述渗透递药装置包含：
具有内腔的贮库，该内腔含有该混悬制剂和渗透剂制剂；
位于该内腔中的活塞组件使该混悬制剂与该渗透剂制剂分离；
位于该贮库第一末端的半透膜邻近该渗透剂制剂；而且
位于该贮库第二末端的流量调节器邻近该混悬制剂。
13. 权利要求12的用途，其中该渗透递药装置将该混悬制剂从该渗透递药装置中以基本上均匀的速率投递达1个月至1年的时间。
14. 权利要求12或13的用途，其中以5μg/天至160μg/天的基本上均匀的速率递送该混悬制剂。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共2页14项权利要求）。经审查，修改后的权利要求书符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定针对的文本是：分案申请递交日2014年06月13日提交的说明书第1-54、61-198段（即第1-7、9-32页），说明书附图图1A、1B、图2-4，说明书摘要，摘要附图；2017年01月16日提交的说明书第55-60段（即第8页）；2019年04月30日提交的权利要求第1-14项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明是本领域技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理和常规实验就可以得到的，而且所述发明相对于现有技术并没有产生预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。
权利要求1要求保护混悬制剂在制备渗透递药装置中的用途，所述渗透递药装置用于治疗受试者中的II型糖尿病，其中所述用途包括在受试者中植入该渗透递药装置，并且其中所述渗透递药装置包含混悬制剂，且所述混悬制剂包含：微粒制剂，其包含艾塞那肽、二糖、抗氧化剂和缓冲剂，其中(i)该微粒制剂的微粒中艾塞那肽比抗氧化剂的重量百分比率从2.5/1至10/1；以及(ii)1％-99％重量的该微粒制剂是艾塞那肽；和非水性的、单相混悬载体，该混悬载体基本上由20wt％-60wt％苯甲酸苄酯和80wt％-40wt％聚乙烯吡咯烷酮构成；其中该混悬载体表现出粘性流体性质，该微粒制剂分散在该混悬载体中，以及该混悬制剂具有低于或等于约5wt％的总湿含量，适于连续给药至患者3个月至1年的时间。
对比文件1公开了一种可悬浮活性剂的非水性单相媒剂，该非水性单相媒剂包括至少一种溶剂及至少一种聚合物。该悬浮媒剂可以形成具足以均匀地悬浮活性剂颗粒之粘度的溶液（即活性颗粒分散在悬浮媒剂中，悬浮媒剂为粘性流体）。具体公开目标组合物的悬浮配方，悬浮媒剂组合物（即权利要求1的混悬载体），含量（％w/w）苯甲酸苄酯 44.1％，PVP 45.9％，药物颗粒组合物, 含量（％w/w）蔗糖（即权利要求1中的二糖）3.3％，甲硫胺酸（即权利要求1中的抗氧化剂）1.6％，柠檬酸盐（即权利要求1中的缓冲剂）3.5％，ω-INF 1.6%。各悬浮配方的目标颗粒填充量为10％，在Scott Turbon Mixer中以25克批进行ω-INF颗粒并入悬浮媒剂内的步骤（参见说明书第4页第11-13行、第6页最后一行至第7页第1行，实例1，2和表4）。权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，其区别特征在于：（1）权利要求1混悬制剂中包含的是微粒制剂，对比文件1中为药物颗粒组合物；（2）权利要求1中的活性成分为艾塞那肽，并限定了微粒制剂的微粒中艾塞那肽比抗氧化剂的重量百分比和艾塞那肽的含量，而对比文件1制剂中的活性成分是ω-INF；（3）权利要求1中限定了混悬剂的总湿含量以及连续给药时间；（4）权利要求1限定了混悬制剂制备用于治疗II型糖尿病的渗透递送装置的用途。基于上述区别特征，本发明实际解决的技术问题是：提供一种包含艾塞那肽的混悬制剂的用途。
但是，对比文件1还公开了活性剂（即活性成分）可选自似胰高血糖激素肽-1（即GLP-1，参见说明书第5页第11行）。而艾塞那肽为本领域常规的与GLP-1具有相似作用的促胰岛素释放肽，将艾塞那肽作为制剂的活性成分替换ω-INF属于本领域技术人员的常规选择。且基于使用需要（混悬和稳定、给药等），本领域技术人员可以通过常规的实验控制颗粒的大小，即限定为微粒制剂。对比文件1中已经给出了使用抗氧剂的技术方案，并且抗氧化剂为本领域常规的稳定剂，基于稳定效果、制剂的性质及治疗需要，本领域技术人员可以通过常规的单因素或正交实验确定艾塞那肽与抗氧化剂的重量百分比和微粒制剂中艾塞那肽的含量，且这样的限定也没有给本发明带来预料不到的技术效果。对比文件1公开了悬浮媒剂经调制一旦与具有少于约10％水的水性环境接触时可呈现相分离现象，即在悬浮媒剂内形成多相（说明书第6页第11-15行）。据此，本领域技术人员有动机通过常规的实验对混悬制剂的总水分含量进行调节，且从说明书中也看不出限定的总湿含量给本发明带来何种预料不到的技术效果。而“适于连续给药至患者3个月至1年的时间”属于给药方法的限定，对于混悬制剂本身的组成、性质没影响。
对比文件1还公开了所述悬浮配方可装入可植入式药物递送装置内，例如，可渗透性的药物递送装置。可以在范围为自超过约1周至约1年或更长时间内递送活性剂，可植入式药物递送装置为经渗透性驱动，如DUROS植入物，可植入式药物递送装置可包括可提供该活性剂恒速流动的调整器型可植入泵（参见说明书第13页第3-18行）。在此教导下，本领域技术人员有动机将所述混悬制剂用于制备渗透递药装置，并将此装置植入受试者。艾塞那肽是本领域公知的治疗II型糖尿病的药物，是新型的肠促胰岛素激动剂，通过降低餐后血糖和空腹血糖而改善血糖的长期控制，并能使糖化血红蛋白的水平维持在理想水平（参见国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所出版，《中国医生临床用药手册 2005年第一辑（总第三辑）》，第144页，2005年07月；上海市经济委员会、上海科学技术情报研究所编著，《世界制造业重点行业发展动态 2006年版》，上海科学技术文献出版社，第187页，2006年03月）。因此，将包含艾塞那肽的混悬制剂用于制备渗透递药装置用于治疗II型糖尿病是本领域技术人员的常规选择。
因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段和公知常识得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-5直接或间接引用权利要求1，进一步限定了促胰岛素释放肽、缓冲剂、二糖的种类。具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的合成的艾塞那肽为本领域常规的艾塞那肽的种类。对比文件1已经公开了权利要求中限定的柠檬酸盐（即枸橼酸盐）和蔗糖，组氨酸、琥珀酸盐是本领域常规的缓冲剂，乳糖、海藻糖、纤维二糖是本领域常规的二糖，基于缓冲稳定效果，本领域技术人员可以通过常规的实验对常规的缓冲剂和二糖进行选择或混合使用。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求6-8直接或间接引用权利要求1，进一步限定了微粒制剂的类型、制备方法、混悬载体的成分比例。对比文件1公开了可以以稳定化干燥粉末（如喷雾干燥法，冻干法）提供用于悬浮配方的活性剂。为了提供干燥粉末的活性剂，活性剂可以经一种或多种佐剂、赋形剂、稳定剂调制（参见说明书第6页第13-15行，第12页第1-6行）。根据对比文件1公开的内容，采用喷雾干燥或冷冻干燥制备微粒制剂，对本领域技术人员而言是显而易见的。基于混悬制剂的性状、释放和稳定性等需要，本领域技术人员可以通过常规的实验对溶剂和聚合物的用量进行调整，且这种调整同样也没有给本发明带来预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求6-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求9-11直接或间接引用权利要求1，进一步限定了抗氧化剂和二糖的种类、混悬载体的性质。对比文件1已经公开权利要求中限定的甲硫胺酸（即蛋氨酸）和蔗糖。对比文件1公开了所述悬浮媒剂表现出粘性流体特征，而混悬载体的粘度是本领域技术人员根据实际应用需要即可确定的，属于常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求9-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求12-14直接或间接引用权利要求1，进一步限定了渗透递药装置的结构、递送速率。对比文件1还公开了可植入式药物递送装置可包括具有至少一个可递送活性剂孔的贮器，可以将悬浮配方贮存在该贮器内，可植入式药物递送装置经渗透性驱动，可植入式药物递送装置可包括可提供该活性剂恒流动、可调整流动或可程序控制流动的调整器型可植入泵，药物递送装置植入患者身体中的特殊具体实施例中，得自包围组织的水可经由半透膜进行该可植入式药物递送装置的一端内，水可使植入式药物递送装置内的渗透引起膨胀、移动活塞（参见说明书第13页第3行至第14页第7行）。根据对比文件1公开的内容，结合各部分的作用，设置渗透递药装置，具有内腔的贮库，该内腔含有该混悬制剂和渗透剂制剂；位于该内腔中的活塞组件使该混悬制剂与该渗透剂制剂分离；位于该贮库第一末端的半透膜邻近该渗透剂制剂；而且位于该贮库第二末端的流量调节器邻近该混悬制剂，是本领域技术人员能够想到的。对比文件1还公开了该悬浮配方装入可植入式药物递送装置内，例如，可渗透性的药物递送装置。可以在范围为自超过约1周至约1年或更长时间内递送活性剂，可植入式药物递送装置为经渗透性驱动，如DUROS植入物，可植入式药物递送装置可包括可提供该活性剂恒速流动的调整器型可植入泵（参见说明书第13页第3-18行）。根据对比文件1公开的内容，渗透递药装置将混悬制剂从渗透递药装置中以基本上均匀的流速递送达到权利要求13所述的时间是本领域技术人员能够想到的。基于治疗的需要，本领域技术人员可以通过常规的实验确定权利要求14中所述的基本上均匀递送混悬制剂的量（μg/天），且这样的限定也没有给本发明带来预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求12-14也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
关于复审请求人的意见陈述
合议组认为：
首先，基于前述评述权利要求相同的理由，虽然对比文件1中没有直接公开艾塞那肽，但公开了混悬制剂的活性成分可以包括GLP-1，而艾塞那肽与GLP-1同样具有促胰岛素释放的作用，对于本领域技术人员而言，显然有动机将同类活性物质（如艾塞那肽和GLP-1）制成同类制剂（即混悬制剂）。其次，本申请说明书中记载，从可植入渗透递送装置递送艾塞那肽制剂可改善II型糖尿病大鼠与糖尿病严重程度相关的诊断指标，上述治疗效果是基于艾塞那肽自身具有的降血糖作用，混悬制剂仅作为递送药物的载体，而将混悬制剂作为促胰岛素释放药物的载体已经被对比文件1公开。因此，对于本领域技术人员而言，在对比文件1的教导下，本申请要求保护的混悬制剂可以用于制造用于治疗受试者的II型糖尿病的渗透递送装置是显而易见的。艾塞那肽治疗II型糖尿病的公知常识证据请参见对权利要求1的评述。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月13 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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