发明创造名称：CGRP抗体
外观设计名称：
决定号：180117
决定日：2019-05-29
委内编号：1F245528
优先权日：2010-06-10
申请（专利）号：201410474677.9
申请日：2011-06-07
复审请求人：伊莱利利公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨振宇
合议组组长：唐慧
参审员：岳礼溪
国际分类号：C07K16/26，A61K39/395，A61P29/00，A61P25/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求的技术方案与最接近的现有技术记载的内容相比存在区别技术特征，该区别技术特征不属于公知常识，现有技术也没有技术启示将该区别技术特征应用于最接近的现有技术中，并且该区别技术特征使得权利要求的技术方案取得了有益的技术效果，则该权利要求具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410474677.9，名称为“CGRP抗体”的发明专利申请，其是申请号为201180028611.1的母案的分案申请。申请人为伊莱利利公司。本申请的申请日为2011年06月07日，优先权日为2010年06月10日，公开日为2015年01月21日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月14日以权利要求1-9不具备创造性为由驳回了本申请，其理由是：权利要求1请求保护一种人的工程CGRP抗体，对比文件1（WO2009/109908A1，公开日：2009年09月11日）也公开了一种人的工程CGRP抗体，该抗体为拮抗剂抗体，结合人CGRP，包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，并公开了相应的CDR序列，还公开了包含该抗体和可药用的载体如稀释剂磷酸盐缓冲液或赋形剂的药物组合物，该药物组合物还可包含一种或多种治疗成分，用于治疗炎性疼痛包括骨关节炎疼痛。权利要求1与对比文件1相比，区别在于所述抗体的CDR不同。由此权利要求1实际解决的技术问题为如何提供一种新的人的工程CGRP抗体。然而，在CGRP抗原已知的情况下，根据对比文件1教导的内容，本领域技术人员容易通过本领域制备单克隆抗体的常规技术手段，得到新的能够结合人CGRP的人的工程CGRP抗体，并在其中筛选获得技术效果较好的抗体。而在得到所述抗体的基础上，确定其重链和轻链的CDRs以及可变区序列等是本领域的常用技术手段。因此，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，权利要求3-5、7、9也不具备创造性。权利要求6、8进一步限定所述抗体可用于治疗偏头痛，然而，对比文件2（WO2007/076336A1，公开日：2007年07月05日）公开了人CGRP的拮抗剂抗体包括人源化抗体、人抗体，可用于治疗偏头痛，根据该教导，本领域技术人员不难想到去验证其他人CGRP的拮抗剂抗体包括对比文件1中公开的抗体、根据对比文件1教导获得的其他拮抗剂抗体的偏头痛治疗活性。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求6、8也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2014年09月17日提交的说明书摘要、说明书第1-23页（第1-148段）、权利要求第1-9项，说明书核苷酸和氨基酸序列表。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 人的工程CGRP抗体，所述抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含LCDR1、LCDR2、LCDR3氨基酸序列并且所述HCVR包含HCDR1、HCDR2、HCDR3氨基酸序列，其中LCDR1是SEQ ID NO:10，LCDR2是SEQ ID NO:11，LCDR3是SEQ ID NO:5，HCDR1是SEQ ID NO:12，HCDR2是SEQ ID NO:37，并且HCDR3是SEQ ID NO:38，其中人CGRP抗体结合人CGRP。
2. 权利要求1的人的工程CGRP抗体，其中LCVR氨基酸序列是SEQ ID NO:42并且HCVR氨基酸序列是SEQ ID NO:43。
3. 药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1和2的人的工程抗体和可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
4. 根据权利要求3的药物组合物，其还包含一种或多种治疗成分。
5. 如权利要求1-4中任一项的人的工程抗体，其用于疗法。
6. 如权利要求1-4中任一项的人的工程抗体，其用于制备用于治疗偏头痛的药物治疗。
7. 如权利要求1-4中任一项的人的工程抗体，其用于制备用于治疗骨关节炎疼痛的药物治疗。
8. 权利要求1-4中任一项的人的工程CGRP抗体在用于生产治疗偏头痛的药物中的用途。
9. 权利要求1-4中任一项的人的工程CGRP抗体在用于生产治疗骨关节炎疼痛的药物中的用途。”。
申请人伊莱利利公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年02月26日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改的权利要求书（共1页9项），其中在权利要求1中增加了对所述抗体的限定“并且与WO2009/109908A1的抗体G1相比以更低的剂量有效减轻疼痛”。复审请求人认为：（1）经修改的权利要求1中还通过“人CGRP抗体结合人CGRP并且与WO2009/109908A1的抗体G1相比以更低的剂量有效减轻疼痛”对所述人CGRP抗体进行了限定。该功能限定表明权利要求1的人CGRP抗体具有优于对比文件1中的抗体G1的技术效果。（2）申请人承认权利要求1中可能并非所有768种抗体都具有结合人CGRP并且与WO2009/109908A1的抗体G1相比以更低的剂量有效减轻疼痛的技术效果。但是，该功能限定自然将不具有所述功能的抗体排除在外。而制备这768种抗体并测定其是否具有所述技术效果是本领域技术人员基于本申请公开的内容不用过度负担就能够完成的。因此认为权利要求1与对比文件1和2相比具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定；权利要求2-9与对比文件1和2相比也具有创造性。复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 人的工程CGRP抗体，所述抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含LCDR1、LCDR2、LCDR3氨基酸序列并且所述HCVR包含HCDR1、HCDR2、HCDR3氨基酸序列，其中LCDR1是SEQ ID NO:10，LCDR2是SEQ ID NO:11，LCDR3是SEQ ID NO:5，HCDR1是SEQ ID NO:12，HCDR2是SEQ ID NO:37，并且HCDR3是SEQ ID NO:38，其中人CGRP抗体结合人CGRP并且与WO2009/109908A1的抗体G1相比以更低的剂量有效减轻疼痛。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月23日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：权利要求中所述方案与本申请记载的具备创造性的方案不对应，原因在于：在对比文件1-2分别公开CGRP抗体的基础上，应用本领域已知的抗体技术包括单克隆抗体制备技术获得其他CGRP抗体是本领域技术人员不难想到和做到的，本申请中所述通过轻链和重链的六个CDR限定的所有768种抗体中申请人也仅证实抗体II、III、IV、V或预期与抗体II、III、IV、V具有相同抗原结合结构域的衍生抗体具有优于对比文件1-2所述CGRP抗体的功能活性，即，其中的绝大多数抗体都不具有更优的技术效果，同时，由于本领域已知抗体的功能活性取决于其重轻链6个CDR组合形成的空间结构，其CDR中位点的微小变化都有可能导致其功能的巨变，因而即使在权利要求中引入所述人CGRP抗体结合人CGRP并且与WO2009/109908A1的抗体G1相比以更低的剂量有效减轻疼痛这一功能限定，对于所述权利要求中涉及的其他抗体不能认可其将具有与抗体II、III、IV、V相同或相近的意料不到的技术效果并因此具备创造性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月02日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1的CGRP抗体限定了数量巨大的CDRs组合，所述轻链可变区和重链可变区可能仅含有所限定的CDR之一，即使在它们含有所有六个所限定CDR序列的情况下，也包含了768种可能的CDR序列组合。本申请的说明书中仅证明了其中的4种抗体，即抗体II、III、IV和V具有显著降低疼痛的技术效果。本领域技术人员公认的是，抗体的功能活性至少取决于其全部六个CDR的序列结构，尽管权利要求1中进一步对所述抗体的功能进行了限定“结合人CGRP并且与WO2009/109908A1的抗体G1相比以更低的剂量有效减轻疼痛”，但首先，根据本申请说明书尤其是实施例3的记载，不能证明权利要求1要求保护的抗体相对于所述的抗体G1具有更好的减轻疼痛的效果（即更低的剂量）。其次，本领域中尚不能依据抗体的功能直接得出抗体的CDR序列结构，为实现权利要求所述的功能还需要本领域技术人员进行大量的重复性实验才能够确定可实现上述功能的CDR序列，而确定全部六个CDR的序列以实现相应的功能才是完成发明所需要进行的工作。因此，权利要求1所限定的抗体被认为不能实现“结合人CGRP并且与WO2009/109908A1的抗体G1相比以更低的剂量有效减轻疼痛”的技术效果。对比文件1公开了一种人的工程CGRP抗体。权利要求1与对比文件1相比，区别在于所述抗体的CDR不同。根据所述区别技术特征可以确定，本申请实际解决的技术问题是提供一种新的人的工程CGRP抗体。然而，在CGRP抗原已知的情况下，根据对比文件1教导的内容，本领域技术人员容易得到新的能够结合人CGRP的人的工程CGRP抗体。如前文所述，由于权利要求1所限定的抗体被认为不能实现所述技术效果，因而提供这种工程CGRP抗体被认为属于本领域技术人员的常规选择。因此，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。基于类似的理由，并结合对比文件2中关于人CGRP的拮抗剂抗体可用于治疗偏头痛的技术启示，权利要求2-9也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019年02月12日提交了意见陈述书，并提交了修改的权利要求书（共2页9项），其中将权利要求1抗体的六个CDR的氨基酸序列分别限定为抗体II、IV和V的CDR序列；在权利要求2中限定LCVR氨基酸序列是SEQ ID NO: 18并且HCVR氨基酸序列是SEQ ID NO: 23；或LCVR氨基酸序列是SEQ ID NO: 19并且HCVR氨基酸序列是SEQ ID NO: 24； 或LCVR氨基酸序列是SEQ ID NO: 21并且HCVR氨基酸序列是SEQ ID NO: 26。复审请求人认为：（1）在新的权利要求1中，申请人将权利要求1的六个CDR分别限定为抗体II、IV和V的六个CDR序列。从说明书表3中的数据可以看出，抗体II、IV和V在相同的剂量下都抑制了MIA诱导的疼痛。从说明书表2可以看出，抗体II、IV和V的抗体结合亲和力Kd值都低于30 pM。（2）从对比文件1的表1中的数据可以看出，对比文件1中抗体G1对N-生物素CGPR的Kd值最小的为0.042nM(即42pM)，最大为2.57 nM(即2570pM)，均大于本申请抗体II、IV和V的Kd。从而，权利要求1中的抗体与对比文件1中的抗体G1相比能够以更低的剂量有效减轻疼痛。因此权利要求1具有创造性。在此基础上，权利要求2-9也具有创造性。修改后的权利要求1和2如下：
“1. 人的工程CGRP抗体，所述抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含LCDR1、LCDR2、LCDR3氨基酸序列并且所述HCVR包含HCDR1、HCDR2、HCDR3氨基酸序列，其中LCDR1是SEQ ID NO:3，LCDR2是SEQ ID NO:4，LCDR3是SEQ ID NO:5，HCDR1是SEQ ID NO:12，HCDR2是SEQ ID NO:15，并且HCDR3是SEQ ID NO:14，或LCDR1是SEQ ID NO:8，LCDR2是SEQ ID NO:4，LCDR3是SEQ ID NO:5，HCDR1是SEQ ID NO:12，HCDR2是SEQ ID NO:15，并且HCDR3是SEQ ID NO:39，或LCDR1是SEQ ID NO:9，LCDR2是SEQ ID NO:7，LCDR3是SEQ ID NO:5，HCDR1是SEQ ID NO:12，HCDR2是SEQ ID NO:15，并且HCDR3是SEQ ID NO:39，其中人CGRP抗体结合人CGRP。
2. 权利要求1的人的工程CGRP抗体，其中LCVR氨基酸序列是SEQ ID NO:18并且HCVR氨基酸序列是SEQ ID NO:23；或LCVR氨基酸序列是SEQ ID NO:19并且HCVR氨基酸序列是SEQ ID NO:24；或LCVR氨基酸序列是SEQ ID NO:21并且HCVR氨基酸序列是SEQ ID NO:26。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查的文本
复审请求人于2019年02月12日提交了修改的权利要求书（共2页9项），经审查，所做修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，因此本复审请求审查决定所针对的文本为：分案申请递交日2014年09月17日提交的说明书摘要、说明书第1-23页（第1-148段）、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2019年02月12日提交的权利要求第1-9项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果权利要求的技术方案与最接近的现有技术记载的内容相比存在区别技术特征，该区别技术特征不属于公知常识，现有技术也没有技术启示将该区别技术特征应用于最接近的现有技术中，并且该区别技术特征使得权利要求的技术方案取得了有益的技术效果，则该权利要求具备创造性。
1.权利要求1请求保护“人的工程CGRP抗体”，并将抗体的LCDR1、LCDR2、LCDR3和HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列限定为抗体II、IV和V的相应CDR的氨基酸序列（参见本申请说明书的表1）。
驳回决定认为其针对的权利要求1相对于对比文件1公开的人的工程CGRP抗体区别在于抗体的CDR不同。然而在CGRP抗原已知的情况下，根据对比文件1教导的内容，本领域技术人员容易通过本领域制备单克隆抗体的常规技术手段，得到新的能够结合人CGRP的人的工程CGRP抗体。因此，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。
前置审查意见书认为，复审请求时修改的权利要求1所述通过轻链和重链的六个CDR限定的所有768种抗体中申请人仅证实抗体II、III、IV、V或预期与抗体II、III、IV、V具有相同抗原结合结构域的衍生抗体具有优于对比文件1-2所述CGRP抗体的功能活性，即使在权利要求中引入所述的功能限定，对于所述权利要求中涉及的其他抗体不能认可其将具有与抗体II、III、IV、V相同或相近的意料不到的技术效果并因此具备创造性。复审通知书中指出：权利要求1的CGRP抗体限定了数量巨大的CDRs组合，本申请的说明书中仅证明了其中的4种抗体，即抗体II、III、IV和V具有显著降低疼痛的技术效果。权利要求1所限定的抗体被认为不能实现“结合人CGRP并且与WO2009/109908A1的抗体G1相比以更低的剂量有效减轻疼痛”的技术效果。由于权利要求1所限定的抗体被认为不能实现所述技术效果，因而提供这种工程CGRP抗体被认为属于本领域技术人员的常规选择。因此，相对于对比文件1，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。
对此合议组认为：答复复审通知书时修改的权利要求1已经将所述CGRP抗体的轻重链CDR序列限定为抗体II、IV或V的CDR序列，即权利要求1的保护范围已被限制为具有与抗体II、IV或V的轻重链CDR序列相同的CDR序列的CGRP抗体。首先，修改后的权利要求1中请求保护的CGRP抗体具有与对比文件1的抗体不同的CDR序列结构，现有技术中也没有给予获得权利要求1所述CDR序列的教导和启示，因此本领域的技术人员无法依据对比文件1中公开的抗体CDR序列和现有技术显而易见地获得权利要求1请求保护的抗体的CDR序列结构。其次，本申请说明书的表2中显示抗体II、IV和V以低于30 pM的亲和力结合CGRP，表3中显示抗体II、IV和V可以抑制小鼠模型中MIA诱导的疼痛。本领域中已知的是，抗体的结合活性与其轻链和重链的总共6个CDR的序列结构密切相关，在权利要求1已经明确限定所述CGRP抗体的全部六个CDR的氨基酸序列的情况下，所请求保护的抗体预期将展现与抗体II、IV和V相似的CGRP结合亲和力以及抑制疼痛的技术效果。由此可见，权利要求1请求保护的CGRP抗体与对比文件1所述的抗体在轻重链CDR序列上存在区别技术特征，该区别技术特征不属于公知常识，现有技术也没有关于该区别技术特征的启示，并且该区别技术特征使得权利要求的技术方案取得了有益的技术效果。因此，权利要求1的技术方案具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
2. 从属权利要求2进一步将CGRP抗体的LCVR和HCVR的氨基酸序列限定为抗体II、IV或V的LCVR和HCVR的氨基酸序列。基于与评述权利要求1相类似的理由，从属权利要求2的技术方案也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
3. 权利要求3-9直接或间接引用了权利要求1或2，在权利要求1和2具备创造性的情况下，这些权利要求也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
综上所述，驳回决定、前置审查意见书和复审通知书中指出的导致本申请权利要求不具备创造性的缺陷均已被克服。
基于上述事实和理由，本合议组作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2017年12月14日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定所依据的文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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