发明创造名称：黄芩素在制备具有抗内毒素活性的药物中的应用
外观设计名称：
决定号：181359
决定日：2019-05-27
委内编号：1F258308
优先权日：
申请（专利）号：201510788799.X
申请日：2015-11-17
复审请求人：北京农学院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王冬
合议组组长：田甜
参审员：肖晶
国际分类号：A61K31/352，A61P31/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，则该发明是显而易见的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510788799.X，名称为“黄芩素在制备具有抗内毒素活性的药物中的应用”的发明专利申请。申请人为北京农学院。本申请的申请日为2015年11月17日，公开日为2016年02月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月15日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-3相对于对比文件2（“黄芩中黄芩苷的抗内毒素作用”，李敬等，《医药导报》，第25卷第12期，第1237-1240页，2006年12月）不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请人于2015年11月17日提交的说明书摘要、说明书第1-38段、以及权利要求第1-3项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 黄芩素在制备具有抗内毒素活性的药物中的应用。
2. 如权利要求1所述的药物，其特征在于：所述的药物为体外能够起到灭活内毒素的作用的药物。
3. 如权利要求2所述的药物，其特征在于：所述的药物为能够起到降解内毒素的作用的药物。”
驳回决定认为：（1）权利要求1请求保护的技术方案与对比文件2的区别在于：权利要求1中的活性成分为黄芩素，而对比文件2中为黄芩苷。然而，黄芩苷是黄芩素7位羟基的葡萄糖醛酸结合物，本领域技术人员容易想到黄芩素也具有类似的活性，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求2和权利要求3的附加技术特征已经被对比文件2公开，当其引用的权利要求1不具备创造性时，从属权利要求2、3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月14日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书（共1项）。复审请求人认为：
（1）黄芩苷和黄芩素结构存在明显差异，直接导致了物质活性的差异。证据1（《临床中药炮制学》，张振凌主编，中国中医药出版社，2007年07月，第1版第1次印刷，第19页）、证据3（“黄芩素与黄芩苷抗氧化活性差异的结构原因”，梁然等，《波谱学杂志》，2010年03月，第27卷第1期，第132-140页）、证据4（“黄芩苷和黄芩素的抗炎和免疫调控作用研究”，张艳，第二军医大学，2012年，第54页）表明黄芩苷和黄芩素活性上差异显著，证据5（《现代药物设计学》，张万年主编，中国医药科技出版社，2006年05月第1版第1次印刷，第138-139页）、证据6（《生物药剂学与药物动力学》，刘建平主编，人民卫生出版社，2011年08月第4版第20次印刷，第391-392页）证明药物结构对其活性具有重大影响，本领域技术人员不能预期结构相近成分具有相应的药物活性。
（2）没有证据表明“糖苷部分通常不是活性主体”，对比文件2证明了糖苷具有活性作用，与之形成了相反教导。证据1表明黄芩苷是黄芩的主要活性成分，其水解为黄芩素后疗效大大降低；证据2（《天然药物化学》，罗永明主编，第四军医大学出版社，2015年07月第2版第3次印刷，第56页）也明确指出原生苷是药物的活性成分，构成了“糖苷部分通常不是活性主体”的相反教导。
（3）对比文件2和本发明黄芩素用量差异显著，表明二者具有显著差异的活性。复审请求人提交了检测报告1（兽医学（中医药）北京重点实验室出具）和检测报告2（北京金宸鑫宇生物科技有限公司出具）证明黄芩素具有更高的内毒素降解活性。因此，权利要求1相对于对比文件2和本领域常识来说具备突出的实质性特点和显著的就进步，具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 黄芩素在制备具有抗内毒素活性的药物中的应用，所述的药物为体外能够起到灭活内毒素的作用的药物，所述的药物为能够起到降解内毒素的作用的药物，浓度为12.5μg/mL黄芩素的内毒素降解率最高为70.61％。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月03日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年03 月13 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1相对于对比文件2和本领域常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性，请求人提交的证据1-6和检测报告1-2均不足以证明本发明具备创造性。
复审请求人于2019年04 月11 日提交了意见陈述书，提交了修改后的权利要求书（共1项），修改后的权利要求书为：
“1. 黄芩在制备具有抗内毒素活性的药物中的应用，所述的药物为能够起到灭活内毒素的作用的药物，所述的药物为能够起到降解内毒素的作用的药物，浓度为12.5μg/mL黄芩的内毒素降解率最高为70.61％。”
复审请求人除了坚持复审请求书中的意见外，另外认为：（1）复审通知书中涉及的公知常识文献《中药药理学》，苗明三主编，湖南科学技术出版社，2013年03月，第34-37页）没有明确记载“黄芩能抗细菌内毒素”，记载的是“抗细菌毒素”（参见第36页倒数第2行）。该文献佐证了现有技术没有开展黄芩素降解细菌内毒素的相关研究，没有给出相应动机。（2）证据1、3和4证明黄芩素比黄芩苷在某些方面活性低太多，不具备药用价值，证据5和证据6表明药物中活性基团对于药物活性具有重要影响，本领域技术人员不能预期黄芩素具有类似的活性，甚至高几万倍的活性。证据2明确指出原生苷是药物的活性成分，构成了“糖苷部分通常不是活性主体”的相反教导。（3）权利要求1中限定的“浓度为12.5μg/ml黄芩素的内毒素降解率最高为70.61%”，其为权利要求1的一部分，合议组对此特征未予以考虑。对比文件2记载了“结果0.833g/ml黄芩苷可使4EU内毒素降解为0.546EU，破坏率为87.45%”，虽然黄芩苷活性比黄芩素活性高，但是其药物用量需要提高近6万倍，表明黄芩素相关活性是预料不到的。因此，权利要求1具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
本决定所针对的审查文本为：复审请求人于2019年04月11日提交的权利要求1，2015年11月17日提交的说明书第1-38段、说明书摘要。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
权利要求1请求保护黄芩在制备具有抗内毒素活性的药物中的应用，所述的药物为能够起到灭活内毒素的作用的药物，所述的药物为能够起到降解内毒素的作用的药物，浓度为12.5μg/mL黄芩的内毒素降解率最高为70.61％。
对比文件2（“黄芩中黄芩苷的抗内毒素作用”，李敬等，《医药导报》，第25卷第12期，第1237至1240页，2006年12月）公开了黄芩中的黄芩苷具有抗内毒素作用，结果0.833mg/mL黄芩苷可使4EU内毒素降解为0.546EU，破坏率为87.45%；0.5%黄芩苷溶液可显著降低内毒素引起的家兔体温升高，同等剂量脂多糖引起的小鼠死亡率从70.0%降为10.0%；黄芩中的黄芩苷可抑制脂多糖致小鼠血清中TNF和NO 的过度释放，其抑制率呈剂量依赖性（参见摘要）。
权利要求1与对比文件2的区别在于：权利要求1涉及的是黄芩抗内毒素，而对比文件2中为黄芩苷。根据区别技术特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是确定黄芩是否具有抗内毒素的用途。
然而，本领域技术人员知道，黄芩苷为黄芩的有效成分之一，在对比文件2公开了黄芩苷具有抗内毒素作用的基础上，本领域技术人员能够预见黄芩也会具备抗内毒素的作用，而且这点也属于本领域的常识，例如参考文献（《中药药理学》，苗明三主编，湖南科学技术出版社，2013年03月，第34-37页），黄芩属于常用清热药，其具有抗细菌内毒素的作用（具体参见第34页的“3.抗内毒素”部分）。而且能够通过常规实验对其进行验证，由此获得权利要求1的技术方案是显而易见的。
综上所述，本领域技术人员在对比文件2的基础上，获得权利要求1的技术方案是显而易见的，其不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、针对复审请求人对复审通知书提出的有关意见，
合议组认为：首先需要指出的是，目前请求人新修改的权利要求1请求保护的是“黄芩”在制备具有抗内毒素活性的药物中的应用，而复审请求人陈述的意见却均是针对“黄芩素”与“黄芩苷”，所述意见与请求保护的主题并不相对应，并不能证明请求目前权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件2具备创造性。并且请求人的所述意见本身也不具备说服力，具体如下：
（1）公知常识文献（《中药药理学》，出版信息同上）第34页的“3.抗内毒素”部分明确记载了“金银花……黄芩、鸭跖草、水牛角等能降低大肠埃希菌、霍乱弧菌产生的内毒素所致小鼠的死亡率……”已经明确表明了黄芩具备对抗内毒素的作用，此外该文献其他多处提到了“内毒素”，因而第36页倒数第2行记载的“抗细菌毒素”指的是抗细菌内毒素。
（2）证据1的记载“经研究，其清热解毒、抗菌消炎的有效成分为黄芩苷和汉黄芩苷,前者遇冷水在其酶的作用下水解成苷元，黄芩苷元是邻位三羟基黄酮，性质不稳定，在空气中易氧化变绿，疗效大大降低”，指的是黄芩苷元（黄芩素）容易氧化变绿，氧化变绿后得到物质（此时的物质已经不再是黄芩素）疗效降低，而并没有证明黄芩素相对于黄芩苷疗效降低，而且黄芩素易氧化并不代表其不具备药用价值，本领域技术人员完全可以采用常规技术手段使得黄芩素不被氧化。
证据3的记载“黄芩素作为黄芩苷的初级代谢产物，具有5,6,7-邻羟基结构并表现出很高的清除自由基螯合金属离子以及抑制黄嘌呤氧化酶活性，但是，作为黄芩素的7-O-糖苷，黄芩苷清除自由基和抑制黄嘌呤氧化酶的活性却很低”表明了黄芩素相比于黄芩苷具有更高的清除自由基螯合金属离子以及抑制黄嘌呤氧化酶活性；证据3引言部分第1段记载了“富含于植物黄芩根部的黄芩素和黄芩苷是中药清开灵的主要有效成分，具有消炎、防治腹泻、肝病和肿瘤的功效”表明黄芩素完全具备药用价值。证据3没有任何记载能够证明黄芩素无法用于药用。
证据4第54页的研究结论记载了8点内容，分别记载了如：第1点记载了黄芩苷和黄芩素对T和B淋巴细胞的增殖功能具有显著的抑制作用；第2点记载了5-20μM剂量范围内黄芩苷和黄芩素能剂量依赖性地诱导ConA刺激的脾细胞凋亡；第3点记载了黄芩素的作用与黄芩苷基本类似，主要是促进活化的T细胞和B细胞发生凋亡。第5页的记载了记载了黄芩苷和黄芩素分别显示抗炎、免疫抑制和促进淋巴细胞凋亡的体内效应，揭示了它们在自身免疫性疾病防治方面的应用潜力。证据4这些记载表明黄芩素和黄芩苷具备药用价值，没有一处记载能够证明黄芩素无法用于药用，且表明两者药用活性类似。
证据2仅仅提及了原生苷提取的问题，并不涉及原生苷与其苷元活性之间的问题，更不涉及黄芩素和黄芩苷的活性问题。
证据5和证据6是对药物结构和生物活性之间已有各种情况的总结，这些情况的存在并不意味着本领域技术人员对药物活性的研究无所适从，以上对于证据1、证据3和证据4的分析就已经说明了本领域技术人员能够根据已有知识发挥主观能动性去对药物结构和活性之间的关系进行研究，证据1、证据3、证据4没有任何记载能够证明黄芩素不具备药用价值，相反这些记载明确表明黄芩素和黄芩苷之间存在紧密关系，在现有技术中往往是将二者一起进行研究，而且往往是同类活性作用的角度去研究，最多只是活性强度存在差异。本申请的研究并没有超出本领域技术人员对黄芩素和黄芩苷具备同类活性作用的预期，只是活性强度存在差别而已，强度的差别完全是本领域技术人员二者具备同类活性作用基础上通过常规实验就能够验证的。
（3）对于权利要求1中的“浓度为12.5μg/mL黄芩的内毒素降解率最高为70.61％”这一特征，由于其仅属于对黄芩药物使用效果的描述，属于体现在药物使用过程中的特征，并不会对请求保护的制备药物的过程构成影响，因此该特征并不构成本发明与对比文件2的区别特征。
其次，如以上所分析，上述使用效果没有超出本领域技术人员对黄芩素和黄芩苷具备同类活性作用的预期，只是强度存在差别而已，然而强度的差别完全是本领域技术人员通过常规实验就能够验证的。
同理，复审请求人所提供的检测报告1和检测报告2仅仅是对本领域技术人员可预期效果的常规验证，证明了黄芩素和黄芩苷具备同类的活性作用（即抗内毒素作用），其作用强度有所不同是本领域技术人员能够预料的,而且活性强度不同也没有用超出本领域技术人员的预期，例如检测报告1中黄芩素活性强度为黄芩苷的2倍，并没有达到复审请求人所主张的二者强度相差万倍的程度。
再次，如复审通知书所述，本领域技术人员根据对比文件2以及公知常识有动机将黄芩素用于抗内毒素研究，并合理预期其与黄芩苷具有同类的活性作用，即抗内毒素作用，而且能够通过常规实验对其进行验证。另外，对比文件2研究黄芩苷对脂多糖致小鼠死亡，测定了体内TNF-α和NO等炎性细胞因子水平，证实黄芩苷能够具备抗内毒素（脂多糖）作用，降低了TNF-α和NO水平。作为佐证，对比文件1证明了在使用内毒素（脂多糖）休克大鼠中黄芩素能够降低血浆中TNF-α和NO水平。对比文件2和对比文件1相比，二者均是针对使用了内毒素的鼠模型，均是测定了体内的TNF-α和NO水平，对比文件2得出了黄芩苷具备抗内毒素（脂多糖）作用，同理根据对比文件1本领域技术人员也能预期到黄芩素具备抗内毒素作用。
综上所述，复审请求人的意见不具备说服力。
基于以上理由，合议组做出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月15日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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