发明创造名称：Rg1在制备治疗胆汁酸的升高的制剂中的应用
外观设计名称：
决定号：180333
决定日：2019-05-23
委内编号：1F258457
优先权日：
申请（专利）号：201410565911.9
申请日：2012-11-07
复审请求人：云南极粹生物科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨媛
合议组组长：周红涛
参审员：束云
国际分类号：A61K31/704，A61P3/00,A61P3/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果一项发明与最接近的现有技术相比具有区别特征，而现有技术中存在将该区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410565911.9，名称为“Rg1在制备治疗胆汁酸的升高的制剂中的应用”的发明专利申请。申请人为云南极粹生物科技有限公司。本申请的申请日为2012年11月07日，公开日为2015年03月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月02日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：本申请权利要求1-2不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为： 2014年10月22日提交的说明书第1-36段（第1-6页）和说明书摘要、权利要求1-2。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 人参皂苷Rg1在制备治疗胆汁酸的升高的制剂中的应用。
2. 权利要求1所述应用，其特征在于，所述制剂为口服制剂或注射制剂。”
驳回决定中指出：对比文件3（“竹节人参皂苷对乙醇致肝细胞L-O2损伤的保护作用”，李有贵等，《中国药理学与毒理学杂志》，2011年6月，第25卷第3期，第289-295页）公开了人参皂苷Rg1对乙醇损伤肝细胞L-O2具有明显的保护作用。权利要求1与对比文件3的区别特征在于：权利要求1中为治疗胆汁酸升高，对比文件1中为保护肝细胞。基于上述区别特征，本发明实际解决的技术问题为提供一种与现有技术具有类似效果的人参皂苷Rg1的用途。对于该区别特征，对比文件4（“肝硬化病人测定血清胆汁酸的临床意义”，杨桂英等，《青海医药杂志》，2004年，第34卷第11期，第7-8页）公开了胆汁酸（TBA）在肝细胞内合成，随胆汁排入小肠，约95 %的TBA在回肠末端被重吸收经门静脉至肝脏。正常人血清TBA含量极少。当肝细胞损伤时，不能有效的摄取经肠道回吸收的TBA，血中TBA浓度升高。由此可见，对比文件4给出了血中胆汁酸升高与肝细胞损伤之间存在关联的启示，本领域技术人员容易想到使用具有保护肝细胞作用的人参皂苷Rg1用于治疗胆汁酸升高。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2进一步限定了剂型，而所限定的口服制剂和注射制剂均为本领域的常规制剂种类，因此，权利要求2也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
申请人云南极粹生物科技有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月15日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文修改替换（共1页2项）。
复审请求人意见陈述主要内容综合如下：1）对比文件3涉及的为竹节人参皂苷Rg1，与本发明涉及的为人参皂苷Rg1，二者的来源及纯度不一致，人参皂苷Rg1的纯度决定着其治疗效果。2）对比文件3中公开人参皂苷Rg1具有拮抗乙醇引起肝细胞损伤的功效，但并未公开人参皂苷Rg1对TBA的影响。对比文件3技术方案中缺乏调控胆汁酸的调控机制，而本申请技术方法拥有胆汁酸肠肝循环的调控机制，胆汁酸肠肝循环为维持体内胆汁酸水平和功能的关键机制。胆汁酸升高的原因是复杂的，其病理学意义也是多方面的。3）本申请权利要求1中指明为“人参皂苷Rg1对于饮酒造成的血清胆汁酸水平升高的治疗用途”，是通过协同作用以对饮酒造成的血清胆汁酸水平升高进行治疗，所以在很多种类的原料中选择何种原料与比例、浓度，以及以什么样的参数进行，对所制得的人参皂苷Rg1的施用、吸收及释放模式有着截然不同的影响，这些都是本领域的普通技术人员无法预料的。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 人参皂苷Rg1在制备治疗胆汁酸的升高的制剂中的应用，其特征在于，所述人参皂苷Rg1的纯度>95％，所述人参皂苷Rg1由人参、三七或西洋参的根、茎和/或叶提取分离而得。
2. 权利要求1所述应用，其特征在于，所述制剂为口服制剂或注射制剂。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件3公开了通过高效液相色谱-蒸发光散射检测法分离纯化得到的纯度大于98%的竹节人参皂苷单体（参见第289页左栏最后一行），而人参、三七或西洋参的根、茎、叶是人参皂苷Rg1的常见来源（参见《新编常用中药有效成分手册》，第1版，李强，夏晓晖主编，中国协和医科大学出版社，2008年1月，第31页），且来源的不同并没有使化合物的结构或理化性质产生差异。 因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件3公开了作为该文献研究对象的人参皂苷Rg1的纯度大于98%，并且该人参皂苷Rg1对乙醇损伤肝细胞L-O2具有明显的保护作用。与对比文件3相比，区别特征为：1）作用不同，权利要求1为治疗胆汁酸升高，对比文件3为对乙醇损伤肝细胞L-O2具有明显的保护作用。2）权利要求1限定了人参皂苷Rg1的来源。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题为：提供一种来源确定的人参皂苷Rg1在制备治疗胆汁酸升高的药物中的新用途。关于区别特征1），对比文件4公开了肝细胞损伤时会造成血中胆汁酸浓度升高，对比文件3公开人参皂苷Rg1对乙醇损伤肝细胞L-O2具有明显的保护作用，从人参皂苷Rg1对乙醇损伤肝细胞的保护作用可以推知其能缓解肝细胞损伤造成的血中胆汁酸浓度升高，由此本领域技术人员很容易想到将人参皂苷Rg1用于制备治疗胆汁酸升高的药物。关于区别特征2），本领域技术人员公知五加科人参、西洋参的根、茎、叶，三七的根、叶是人参皂苷Rg1的来源。综上，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2进一步限定了权利要求1所述的应用中制剂的剂型，而口服制剂和注射制剂均为本领域的常规制剂种类，因此，权利要求2也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
复审通知书中还指出：1）对比文件3强调的是对竹节人参总皂苷中分离纯化得到的包括人参皂苷Rg1在内的6个人参皂苷单体的活性研究。人参皂苷Rg1的单体结构并不会因为制备来源的变化而变化。另外，对比文件3公开了人参皂苷Rg1的纯度超过98%，即达到了中药化学对照品的常规标准纯度，通常认为此时其他杂质成分并不会对人参皂苷Rg1的功效产生影响。本申请也没有证实人参、西洋参来源的人参皂苷Rg1与其他植物来源的人参皂苷Rg1在疗效上有何差异，纯度为95%和98%的人参皂苷Rg1在疗效上有何差异。2）复审请求人认为其发现了胆汁酸肠肝循环的调控机制，对比文件3中技术方案中缺乏对胆汁酸调控机制的记载，从而使得本申请具备创造性。但是胆汁酸肠肝循环的机制属于本领域的公知常识。3）权利要求1为“人参皂苷Rg1在制备治疗胆汁酸的升高的制剂中的应用”，并非如复审请求人所述“人参皂苷Rg1对于饮酒造成的血清胆汁酸水平升高的治疗用途”。即使复审请求人将权利要求1修改为“人参皂苷Rg1在制备治疗饮酒造成的血清胆汁酸水平升高的药物的应用”，对比文件3也公开了人参皂苷Rg1对乙醇损伤肝细胞L-O2具有明显的保护作用，而酒的主要成分即为乙醇，结合由对比文件4，本领域技术人员也很容易想到将人参皂苷Rg1用于制备治疗饮酒造成的血清胆汁酸水平升高的药物。
复审请求人于2019年04月15日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。
复审请求人意见陈述的主要理由：
1）对比文件3涉及的为竹节人参皂苷Rg1，与本发明涉及的人参皂苷Rg1（纯度100%），二者的来源及纯度不一致，人参皂苷Rg1的纯度决定着其治疗效果。根据对比文件3的文字记载（如，对比文件3提及到不同的竹节人参皂苷对乙醇损伤细胞L-O2的保护作用不同）以及生物医药领域的基本常识，二者的用途或作用也不同。
2）对比文件3中公开人参皂苷Rg1具有拮抗乙醇引起肝细胞损伤的功效，但并未公开人参皂苷Rg1对TBA的影响。在胆汁酸水平变化上，对比文件3与本申请采用了完全不同的技术方案，即对比文件3中技术方案中缺乏对胆汁酸调控机制的描述，而本申请技术方法中包含胆汁酸肠肝循环的调控机制，胆汁酸肠肝循环为维持体内胆汁酸水平和功能的关键机制；胆汁酸的升高可由多种原因导致，对比文件3、4均没有公开上述区别技术特征，也没有给出相应的技术启示，即使将二者结合也得不到权利要求1所述的技术方案。胆汁酸水平的升高涉及肠肝循环障碍，胆汁分泌异常，肝细胞合成障碍等多个环节，而非肝细胞单一损伤引起。因此，本申请权利要求1提出的技术方案不应被分裂为若干方面进行分析，而是通过协同作用以对饮酒造成的血清胆汁酸水平升高进行治疗，所以在很多种类的原料中选择何种原料与比例、浓度，以及以什么样的参数进行，对所制得的人参皂苷Rg1的施用、吸收及释放模式有着截然不同的影响，这些都是本领域的普通技术人员无法预料的，并非如审查员所言为常规技术手段，审查员这样判定未免有事后诸葛亮的嫌疑。如果审查员坚持认为上述技术特征均是本领域的公知常识或常规技术，请根据审查指南的要求举证各种教科书、工具书、标准以及其他现有技术以让申请人信服。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2018年08月15日提出复审请求时，同时提交了修改后的权利要求书（共1页，2项权利要求）。经审查，修改后的权利要求符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本次复审请求审查决定针对的审查文本是2014年10月22日提交的说明书第1-36段（第1-6页）和说明书摘要、2018年08月15日提交的权利要求1-2。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果一项发明与最接近的现有技术相比具有区别技术特征，而现有技术中存在将该区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
权利要求1要求保护人参皂苷Rg1在制备治疗胆汁酸升高的制剂中的应用，其特征在于，所述人参皂苷Rg1的纯度>95％，所述人参皂苷Rg1由人参、三七或西洋参的根、茎和/或叶提取分离而得。对比文件3公开了竹节人参皂苷对乙醇致肝细胞L-O2损伤的保护作用，并具体指出，所述研究经分离纯化鉴定获得6个竹节人参皂苷单体Rg1、Re、Rf、F3、Rg2等，其研究对象为纯度大于98%的竹节人参皂苷单体，其中人参皂苷Rg1、Re、Rf对乙醇损伤肝细胞L-O2具有明显的保护作用（参见摘要，第289页左栏第1段），由此可见，对比文件3公开了该文献中作为研究对象的人参皂苷Rg1为单体成分，其纯度大于98%，并且该人参皂苷Rg1对乙醇损伤肝细胞L-O2具有明显的保护作用。与对比文件3相比，区别特征为：1）作用不同，权利要求1为治疗胆汁酸升高，对比文件3为对乙醇损伤肝细胞L-O2具有明显的保护作用。2）权利要求1限定了该人参皂苷Rg1的其他植物来源。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题为：提供一种来源确定的人参皂苷Rg1在制备治疗胆汁酸升高的药物中的新用途。首先，对比文件4公开了TBA在肝细胞内合成，随胆汁排入小肠，约95 %的TBA在回肠末端被重吸收经门静脉至肝脏。正常人血清TBA含量极少。当肝细胞损伤时，不能有效的摄取经肠道回吸收的TBA，血中TBA浓度升高（参见第8页左栏讨论第1段），由此可见，对比文件4公开了肝细胞损伤时会造成血中胆汁酸浓度升高，而对比文件3公开人参皂苷Rg1对乙醇引起的肝细胞L-O2损伤具有明显的保护作用，由此可以推知，人参皂苷Rg1对乙醇致肝细胞损伤的保护作用将有助于缓解肝细胞损伤造成的血中胆汁酸浓度升高，因此，本领域技术人员很容易想到将人参皂苷Rg1用于制备治疗胆汁酸升高的药物。其次，由公知常识（李强等主编，《新编常用中药有效成分手册》，中国协和医科大学出版社，2008年1月第1版第1次印刷，第31页）可知：五加科人参、西洋参的根、茎、叶，三七的根、叶是人参皂苷Rg1的来源。总之，本领域技术人员在面对如何“提供一种来源确定的人参皂苷Rg1在制备治疗胆汁酸升高的药物中的新用途”的技术问题时，有动机在对比文件3的基础上结合对比文件4和公知常识对技术方案进行改进，从而得到权要求1的技术方案，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2进一步限定了权利要求1所述的应用中制剂的剂型，而口服制剂和注射制剂均为本领域的常规制剂种类（参见《中药药剂学》，中国中医药出版社，张兆旺主编，2003年1月第1版，2005年4月30日，2005年4月第5次印刷，第228-231、349、363-387页），因此，在其引用的权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求2请求保护的技术方案也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：
权利要求1中限定人参皂苷Rg1的纯度>95％，而非复审请求人所述的纯度100%，对比文件3公开其研究对象为纯度大于98%的竹节人参皂苷单体（参见第289页左栏第1段），由此可见，对比文件3公开的人参皂苷Rg1纯度落入了权利要求1的保护范围，并且对比文件3中的人参皂苷纯度达到了中药化学对照品的常规标准纯度，通常认为此时其他杂质成分并不会对人参皂苷Rg1的功效产生影响。人参皂苷Rg1的单体结构并不会因为制备来源的变化而变化。本申请也没有证实人参、西洋参来源的人参皂苷Rg1与其他植物来源的人参皂苷Rg1在疗效上有何差异。因此，本申请对人参皂苷Rg1纯度和来源的限定并不能使其相对于对比文件3公开的人参皂苷Rg1产生预料不到的技术效果。
复审请求人认为：对比文件3中公开人参皂苷Rg1具有拮抗乙醇引起肝细胞损伤的功效，但并未公开人参皂苷Rg1对TBA的影响，强调胆汁酸水平的升高非肝细胞单一损伤引起。
对此，合议组认为，本申请请求保护人参皂苷Rg1在制备治疗胆汁酸的升高的制剂中的应用。根据说明书的记载，本发明通过建立不同病理阶段的饮酒模型来观察人参皂苷Rg1的疗效，并在“实施例2：人参皂苷Rg1对重症饮酒导致的代谢紊乱及其相关疾病的保护作用”中观察到人参皂苷Rg1可显著降低饮酒后血中谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素、胆汁酸等的含量。说明本发明所述的胆汁酸升高实质上是酒精导致的代谢紊乱的表现之一，所述代谢紊乱包含了酒精引起的肝损伤。
虽然对比文件3中采用体外培养肝细胞进行试验，但其实验结果对于药物的体内功效有提示作用。对比文件3公开了人参皂苷Rg1对乙醇（即酒精）致肝细胞损伤有保护作用，而根据对比文件4给出的技术启示，肝细胞损伤时，不能有效的摄取经肠道回吸收的TBA，血中TBA浓度升高，本领域技术人员显然容易想到，人参皂苷Rg1可以通过减轻酒精引起的肝细胞损伤，改善肠道回吸收的TBA，从而减轻血清TBA升高的疾病表现。
虽然，血清胆汁酸含量升高不仅与肝损伤有关，还可能与胆汁分泌异常等其他因素相关，但是，根据本申请说明书的记载，本领域技术人员无法将酒精引起的肝损伤导致血清胆汁酸含量增高与酒精引起的其他系统（例如胆、消化系统等）功能障碍导致血清胆汁酸含量增高进行区分。
关于创造性评述，复审请求人认为“本申请权利要求1所提出的技术方案不应被分裂为若干方面进行分析”，对此合议组认为，虽然“决定的理由”部分对区别技术特征进行了分别评述，但是在判断权利要求1-2创造性时，合议组将技术方案进行了整体考虑和预期，才得出了权利要求1-2不具备创造性的结论。
关于公知常识举证，创造性评述中涉及的公知常识为：权利要求1中所限定的人参皂苷来源和权利要求2中限定的剂型。复审通知书和本复审请求审查决定均已经给出公知常识证据（《新编常用中药有效成分手册》（李强等主编，中国协和医科大学出版社，2008年1月第1版第1次印刷，第31页：五加科人参、西洋参的根、茎、叶，三七的根、叶是人参皂苷Rg1的来源；《中药药剂学》，中国中医药出版社，张兆旺主编，2003年1月第1版，2005年4月30日，2005年4月第5次印刷，第228-231、349、363-387页：公开了中药注射剂和属于口服剂型的胶囊剂、丸剂等）。
此外，复审请求人强调“所以在很多种类的原料中选择何种原料与比例、浓度，以及以什么样的参数进行，对所制得的人参皂苷Rg1的施用、吸收及释放模式有着截然不同的影响，这些都是本领域的普通技术人员无法预料的”，但是对比文件3公开的人参皂苷Rg1纯度（大于98%）落入了权利要求1的保护范围，并且对比文件3中的人参皂苷纯度达到了中药化学对照品的常规标准纯度，通常认为此时其他杂质成分并不会对人参皂苷Rg1的功效产生影响。人参皂苷Rg1的单体结构并不会因为制备来源的变化而变化。本申请也没有记载相关证据来证明人参、西洋参来源的人参皂苷Rg1与其他植物来源的人参皂苷Rg1在施用、吸收、释放、疗效上有何差异。
综上，复审请求人意见陈述不具备说服力。
基于以上事实和理由，合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月02日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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