发明创造名称：EGCG结构修饰衍生物在制备血管调控类药物中的应用
外观设计名称：
决定号：181390
决定日：2019-05-13
委内编号：1F255395
优先权日：
申请（专利）号：201510436794.0
申请日：2015-07-23
复审请求人：广西医科大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张婷
合议组组长：盛倩
参审员：豆波建
国际分类号：A61K31/353,A61P35/00,A61P35/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条
决定要点：通过“具体放弃”排除原申请中没有公开的技术特征来限制权利要求的保护范围时, 通常是采用否定性词语或排除的方式来放弃权利要求的部分保护范围；对于这种修改方式而言，除非申请人能够证明放弃式修改后的范围具有新颖性和创造性，否则这样的修改不能被允许，被认定为不符合专利法第33条的规定。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510436794.0，名称为“EGCG结构修饰衍生物在制备血管调控类药物中的应用”的发明专利申请。申请人为广西医科大学。本申请的申请日为2015年07月23日，公开日为2015年11月11日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月23日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1中与抑制人血管内皮细胞而调控血管的生长相关的技术方案相对于对比文件1（CN103833719A，公开日2014年06月04日）不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。权利要求1中与抗病毒有关的技术方案相对于对比文件2（（茶叶中EGCG 功效研究进展，赵丽萍等，《中国农学通报》，第23卷第7期，第143至147页，公开日2007年07月31日）不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回的具体理由为：对比文件1公开了EGCG乙基化衍生物Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6均具有抑制肝癌的作用（参见说明书第0007至0013、0021、0023段）。而抑制人血管内皮细胞而调控血管的生长包括对于肿瘤细胞增殖的抑制作用，所以，对比文件1公开了权利要求1的相关方案，权利要求1缺乏新颖性。对于权利要求1中抗病毒的相关方案，由于对比文件2公开了茶叶中EGCG具有抗病毒作用（参见第145页左栏倒数第2行至右栏第14行），同时，由于化学结构相近的化合物通常具有相似的药理活性，所以，权利要求1的抗病毒相关方案相对于对比文件2不具备创造性。
驳回决定所依据的文本为：2015年07月23日提交的说明书第0001-0047段（即第1-18页）、说明书附图图1、说明书摘要、摘要附图、以及于2017年11月27日提交的权利要求第1项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. EGCG 结构修饰衍生物在制备同时抑制人血管内皮细胞而调控血管的生长和抗病毒药物中的应用；
所述的EGCG结构修饰衍生物的通式结构为：
；
以上四个EGCG结构修饰衍生物在调节HIF-1α介导的信号转导通路，通过抑制HIF-1α和VEGF基因转录和蛋白表达，抑制新生血管形成和肿瘤细胞的转移；对于SMMC-7721肝癌细胞， EGCG和EGCG乙基化衍生物均显著下调HIF-1α、VEGF基因转录和蛋白表达水平；
以上四个EGCG结构修饰衍生物MTT法检测结果表明，EGCG和EGCG乙基化衍生物对人脐静脉内皮细胞均有较强抑制作用，具有一定剂量依赖性，说明EGCG结构修饰衍生物对人脐静脉内皮细胞增殖的抑制作用均比母体化合物EGCG强， EGCG衍生物能够通过抑制血管内皮细胞起到调控血管生成的作用；
以上四个ECGC结构修饰衍生物具有比EGCG更高的稳定性与药理活性，并且能够通过调控VEGF，CBR1的表达，抑制血管内皮细胞生长而实现调控血管生长的功能。”
申请人广西医科大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月05日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共2页，1项权利要求），其对权利要求所作修改为：删除了“抗病毒”的相关方案，加入“所述的应用不包含对肿瘤细胞增殖的抑制”和“但是不包括抑制肿瘤新生血管形成”、“除了抑制肿瘤新生血管形成以外，能够抑制新生血管形成”的内容，加入了Y4和Y6两个化合物。
复审请求人认为：（1）六个ECGC结构修饰衍生物除了对肿瘤血管调控以外，对其它的人血管内皮细胞调控也有较好作用，因为血管内皮细胞的增殖，不但是肿瘤血管，也可以是其它血管的增殖，例如本申请说明书背景技术第[0002]段描述了血管生成在肿瘤的生长和转移、眼部新生血管病变、糖尿病新生血管病变、肾脏血管增殖性病变、冠心病等新生血管相关疾病中均具有重要意义。另外， 表3、表5、图1以及[0047]段也描述了相关的实验结果，比如EGCG结构修饰衍生物对鸡胚尿囊膜血管的影响等。（2）而且，本发明还通过实验证明，EGCG和EGCG乙基化衍生物对人脐静脉内皮细胞也有较强抑制作用，具有一定剂量依赖性，说明EGCG结构修饰衍生物对人脐静脉内皮细胞增殖的抑制作用均比母体化合物EGCG强，能够通过抑制血管内皮细胞起到调控血管生成的作用。（3）虽然对比文件1提出EGCG 衍生物能够抗肿瘤作用，但是对除了抗肿瘤以外调控血管生成刚刚发现，对于治疗眼部新生血管增值以及冠心病、肾脏血管增殖性病变、抑制微血管的诱导与生长是我国目前领先的科研成果。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. EGCG 结构修饰衍生物在制备抑制人血管内皮细胞而调控血管的生长中的应用；所述的应用不包含对肿瘤细胞增殖的抑制；所述的EGCG结构修饰衍生物的通式结构为：
以上六个EGCG结构修饰衍生物在调节HIF-1α介导的信号转导通路，通过抑制HIF-1α和VEGF基因转录和蛋白表达，除了抑制肿瘤新生血管形成以外，能够抑制新生血管形成；
以上六个EGCG结构修饰衍生物MTT法检测结果表明，EGCG和EGCG乙基化衍生物对人脐静脉内皮细胞均有较强抑制作用，具有一定剂量依赖性，说明EGCG结构修饰衍生物对人脐静脉内皮细胞增殖的抑制作用均比母体化合物EGCG强， EGCG衍生物能够通过抑制血管内皮细胞起到调控血管生成的作用；
以上六个ECGC结构修饰衍生物具有比EGCG更高的稳定性与药理活性，并且能够通过调控VEGF，CBR1的表达，抑制血管内皮细胞生长而实现调控血管生长的功能，但是不包括抑制肿瘤新生血管形成。”
复审请求人于2018年07月06日再次提交了复审请求书和权利要求书全文替换页（共2页，1项权利要求），其内容与2018年07月05日提交的复审请求书和权利要求书完全相同。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，上述对权利要求的排除式修改是超范围的，肝癌治疗中对于新生血管的抑制作用属于血管调控作用的下位概念，因此不能通过上述修改克服创造性的缺陷，坚持原驳回决定。
复审请求人于2018年11月21日再次提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共1页，1项权利要求），对权利要求书所作修改为：在权利要求1中加入“药物”使语句通顺，同时，删除Y4和Y6化合物，删除了权利要求1后半段出现的“除了抑制肿瘤新生血管形成以外”、“但是不包括抑制肿瘤新生血管形成”。其意见陈述与复审请求书中的意见陈述基本一致。
新修改的权利要求书如下：
“1. EGCG 结构修饰衍生物在制备抑制人血管内皮细胞而调控血管的生长中药物的应用；所述的应用不包含对肿瘤细胞增殖的抑制；所述的EGCG结构修饰衍生物的通式结构为：
以上EGCG结构修饰衍生物在调节HIF-1α介导的信号转导通路，通过抑制HIF-1α和VEGF基因转录和蛋白表达，能够抑制新生血管形成；
以上EGCG结构修饰衍生物MTT法检测结果表明，EGCG和EGCG乙基化衍生物对人脐静脉内皮细胞均有较强抑制作用，具有一定剂量依赖性，说明EGCG结构修饰衍生物对人脐静脉内皮细胞增殖的抑制作用均比母体化合物EGCG强， EGCG衍生物能够通过抑制血管内皮细胞起到调控血管生成的作用；
以上ECGC结构修饰衍生物具有比EGCG更高的稳定性与药理活性，并且能够通过调控VEGF，CBR1的表达，抑制血管内皮细胞生长而实现调控血管生长的功能。”
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018 年12月20 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1采用放弃式修改后剩余的技术方案相对于对比文件1仍然不具备创造性，因此，该具体放弃式修改不符合专利法第33条的规定。具体来说，权利要求1与对比文件1的区别特征在于，权利要求1的4个化合物为EGCG的乙基化衍生物，且应用为制备不包含对肿瘤细胞增殖的抑制的其他抗血管生成药物，并限定了机理。而对比文件1还公开了若干个EGCG乙基衍生物，其中就包括本申请的这4个具体的化合物，它们可以治疗肝癌（见其说明书第4段和权利要求1-7）。同时，血管内皮细胞可以调节血管生成，且与多种疾病有关，包括肿瘤、心血管疾病、免疫性疾病、出血、辐射损伤等（见《血管内皮细胞与疾病》，盛民立主编，1993年12月第1版，上海医科大学出版社，目录），这属于公知常识。同时，机理性限定一般对制药用途不产生实质性影响。因此，权利要求1相对于对比文件1和公知常识的结合是显而易见的，不具备创造性，因此，该具体放弃式修改不符合专利法第33条的规定。
复审请求人于2019 年01 月29 日提交了意见陈述书；后又于2019年03月18日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共1页，1项权利要求），其中的意见陈述书与2019年01月29日提交的意见陈述书完全相同，新提交的权利要求书与本文前述的2018年11月21日提交的权利要求书完全相同。
复审请求人认为：
（1）对比文件1仅仅公开了没食子儿茶素没食子酸醋烷基化衍生物对肝癌具有的效果，该物质具有抗肿瘤效果而已，在正常细胞中并未做实验而且在调控血管生长这一块的试验也并没有做，而抗肝癌和抗肿瘤的药物与血管调控类药物并不是一样的。（2）而本发明的实验除了有肿瘤实验，还有针对正常细胞所做的实验。其中，实施例3是针对的脐静脉内皮细胞，实施例4是针对的鸡胚绒毛尿囊膜，其为研究血管形成的经典模型。本发明通过实验证明，EGCG和EGCG乙基化衍生物对人脐静脉内皮细胞也有较强抑制作用，具有一定剂量依赖性，说明EGCG结构修饰衍生物对人脐静脉内皮细胞增殖的抑制作用均比母体化合物EGCG强，能够通过抑制血管内皮细胞起到调控血管生成的作用。该EGCG结构修饰衍生物能在正常细胞中起到调控血管生长的作用，可应用在制备血管调控类药物中，比如眼部新生血管对眼部结构和功能的损害、糖尿病新生血管病变、肾脏血管增殖性病变、冠心病等新生血管相关疾病。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查文本的认定
复审请求人在2019年03月18日答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共1页，1项权利要求）。复审请求人在复审阶段提交的修改文本符合专利法实施细则第61条第1款的规定，因此，本复审决定所针对的文本为：2015年07月23日提交的说明书第0001-0047段（即第1-18页）、说明书附图图1、说明书摘要、摘要附图、以及于2019年03月18日提交的权利要求第1项。
2. 关于专利法第33条
专利法第33条规定，申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
通过“具体放弃”排除原申请中没有公开的技术特征来限制权利要求的保护范围时, 通常是采用否定性词语或排除的方式来放弃权利要求的部分保护范围；对于这种修改方式而言，除非申请人能够证明放弃式修改后的范围具有新颖性和创造性，否则这样的修改不能被允许，被认定为不符合专利法第33条的规定。
本案中，权利要求1 限定了抑制人血管内皮细胞而调控血管的生长“不包含对肿瘤细胞增殖的抑制”，但是，该权利要求1放弃该方案后剩余的技术方案“EGCG 结构修饰衍生物在制备抑制人血管内皮细胞而调控血管的生长中药物的应用”相对于对比文件1（CN103833719，公开日2014年06月04日）仍然不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。具体评述如下：
对比文件1公开了在缺氧条件下，细胞通过高表达HIF-1a，促进下游靶基因的转录，这些下游靶基因转录的蛋白在缺氧反应中起关键作用，如血管生成、细胞增殖、糖代谢和细胞存活等。EGCG通过抑制HIF-1a蛋白的增加和VEGF/VEGFR的活性而抑制肝癌细胞的生长和肝癌新生血管的生成（见对比文件1的第3-4段）。由此可见，对比文件1公开了EGCG通过抑制与血管生成密切相关的HIF-1a蛋白而抑制肝癌新生血管的生成。权利要求1与对比文件1的区别特征在于，权利要求1的4个化合物为EGCG的乙基化衍生物，且应用为制备不包含对肿瘤细胞增殖的抑制的其他抗血管生成药物，并限定了机理。该权利要求实际解决的技术问题是，如何得到EGCG的具体衍生物以制备调控非肿瘤细胞的血管生长的药物。
而同时,对比文件1还公开了由于EGCG结构中含有大量酚羟基，易氧化变性，脂溶性差，生物利用度低、体内代谢快，维持时间短，作用强度有待提高，因此，对EGCG开展结构修饰优化研究是本领域的一个重要课题，并具体制备得到了若干个EGCG乙基衍生物，其中就包括本申请的这4个具体的化合物，它们可以治疗肝癌（见其说明书第4段和权利要求1-7）。同时，血管内皮细胞可以调节血管生成，且与多种疾病有关，包括肿瘤、心血管疾病、免疫性疾病、出血、辐射损伤等（见《血管内皮细胞与疾病》，盛民立主编，1993年12月第1版，上海医科大学出版社，目录），这属于公知常识。同时，机理性限定一般对制药用途不产生实质性影响。因此，综上，对本领域技术人员来说，在已知对比文件1的基础上，为了得到EGCG的具体衍生物以制备调控非肿瘤细胞的血管生长的药物，可以想到结合对比文件1公开的其他内容以及公知常识，将EGCG的乙基化结构优化衍生物用于治疗各种与血管生长有关的疾病，而不限于肿瘤，从而得到权利要求1的技术方案，而不需花费创造性劳动，权利要求1是显而易见的，不具备创造性。因此，该具体放弃式修改不符合专利法第33条的规定。
对于请求人的意见陈述，合议组认为：（1）对比文件1在第[0004]段公开了EGCG可以通过抑制HIF-1a蛋白的增加和VEGF的活性而抑制肝癌细胞的生长和肝癌新生血管的生成。由此可见，对比文件1给出了EGCG可以通过抗新生血管生成来抗癌的技术启示。而同时，一般来说，抗血管生成药物如果对肿瘤细胞的新生血管生成有抑制，则对正常细胞的新生血管也会产生抑制作用，这属于公知常识。因为血管形成是从已经存在的血管床中通过内皮细胞增殖和迁移, 以芽生或非芽生的方式生成新生血管系统的过程, 与正常的生理过程(如伤口愈合、胚胎发育等)和许多病理过程(如肿瘤的生长和转移、类风湿性关节炎、脑和心血管等疾病)密切相关。即，血管生成是在正常细胞和肿瘤细胞中都同时存在的病生理过程，只是肿瘤细胞由于增殖的异常性，其细胞中一些特定的因子异常增加，比如HIF-1a和VEGF，从而导致其血管生成较正常细胞快速而失序，也就使得抗血管生成药物对肿瘤细胞更为敏感。同时，对比文件1还公开了针对EGCG脂溶性差等缺点可以对于进行结构修饰，并公开了本申请权利要求1的四个化合物。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合公知常识得到权利要求1的技术方案是显而易见的，不需花费创造性劳动，因此，权利要求1缺乏创造性，其采用的放弃式修改也是不允许的。（2）虽然本申请的实验也涉及了正常细胞，但是由上文的评述可知，本申请的化合物也可以抑制正常细胞血管生成这一技术效果是本领域技术人员根据现有技术可以预期的，因此，虽然本申请记载了化合物抑制正常细胞的实验，但其证明的技术效果是显而易见的。因此，这些实验不能证明本申请具备创造性，其放弃式修改也就属于超范围修改，是不允许的。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年03 月23 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定所针对的文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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