发明创造名称：作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物
外观设计名称：
决定号：181105
决定日：2019-04-25
委内编号：1F260952
优先权日：2012-12-05
申请（专利）号：201380063353.X
申请日：2013-12-04
复审请求人：奇斯药制品公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李雪莹
合议组组长：周子文
参审员：费嘉
国际分类号：C07D213/89,C07D401/12,C07D407/12,C07D417/12,C07D213/61,A61K31/44,A61K31/4427,A61P11/00,A61P37/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：能解决技术问题是一项发明具备创造性的基础。如果一项发明不能够解决技术问题，未对现有技术作出技术贡献，该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380063353.X，名称为“作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为奇斯药制品公司。本申请的申请日为2013年12月04日，优先权日为2012年12月05日，公开日为2015年08月05日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月01日发出驳回决定，以权利要求1-10不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为2015年06月05日进入中国国家阶段提交的中文译文的说明书第1-1174段、说明书摘要；2018年01月23日提交的权利要求第1-10项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 通式(I)化合物
…….
5. 药物组合物，包含如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
6. 如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗变应性疾病状态或表征为气道阻塞的呼吸道疾病。
9. 装置，包括根据权利要求5的药物组合物。
……”
驳回决定认为，对比文件1（CN101796028A，公开日期：2010年08月24日）公开了一种1-苯基-2-吡啶基烷醇的衍生物作为磷酸二酯酶抑制剂（参见对比文件1权利要求1），并公开了具体化合物49—4-甲磺酰基氨基-苯甲酸1-（3-环丙基-甲氧基-4-二氟甲氧基-2-苯基）-2-（3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基）乙酯（参见对比文件1说明书第10页表格化合物49）。经对比，权利要求1与对比文件1的区别技术特征为：结构中的取代基团的定义不完全相同。就技术效果而言，本申请说明书中仅泛泛地记载了“作为本发明代表的测试化合物的结果表示为对cAMP消失（IC50）产生50%抑制的测试化合物的nM浓度的平均值，其<><1nm的值（例如化合物14）。因此，基于上述区别技术特征，可以确定本申请实际解决的技术问题是：提供一种可作为磷酸二酯酶抑制剂的替代化合物。对比文件1中提供了可通过替换结构中的取代基团，从而得到具有相似结构、相似作用的pde2抑制剂的技术启示。在上述启示的基础上，本领域技术人员有理由使用对比文件1提供的取代基团对化合物49进行结构修饰，从而得到权利要求1所要求保护的技术方案，是显而易见的。本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域常规技术手段（如生物电子等排原理、常规基团的替换），通过对对比文件1公开的基团进行简单的选择、替换和>
申请人奇斯药制品公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月17日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页，其中缩小了权利要求1、4的取代基定义范围。复审请求人认为：（1）除非包括对比文件1在内的现有技术有明确教导，本领域的普通技术人员不会有动机将对比文件1化合物49经过至少两步在特定位置进行特定改变或取代以获得本申请所要求保护的化合物。（2）根据本申请说明书的公开内容，本领域技术人员能够得出本发明的化合物相对于对比文件1化合物是更强效的PDE4抑制剂并具有更好的溶解度，而对比文件1中对如何得到更强效的PDE4抑制剂没有任何公开或教导，更没有涉及如何改进化合物的溶解度。（3）答复第二次审查意见通知书提交的本申请实施例化合物的具体IC50值显示出本申请化合物显示出更强效的IC50。答复第三次审查意见通知书提供的溶解度数据也说明本发明化合物相对于对比文件1带来了更佳的技术效果。而这样的技术效果由对比文件1的公开和教导是无法预期的。这些数据所证明的技术效果是所述技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月26日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月27日向复审请求人发出复审通知书，指出：在本申请说明书没有足够清晰的证据证明权利要求1的化合物具备PDE4抑制活性，且根据现有技术无法预期该化合物的用途的基础上，本领域技术人员无法确定权利要求1请求保护的化合物能够用作PDE4抑制剂，从而本申请说明书中描述的想要解决的技术问题并未证实能够得以解决，权利要求1的化合物无法解决技术问题，无法解决技术问题的技术方案未对现有技术作出技术贡献，权利要求不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。同样的理由，从属权利要求2-4进一步限定的化合物，权利要求5请求保护的药物组合物、权利要求6-8请求保护的化合物在制药中的用途、权利要求9-10请求保护的包含药物组合物的装置也无法解决技术问题，权利要求2-10不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019 年03 月29 日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书替换页，其中缩小了权利要求1的取代基定义，将权利要求4修改为一系列具体化合物。复审请求人认为：（1）基于对比文件1，本领域的普通技术人员难以想到修改后本申请权利要求1要求保护的技术方案。即，在对比文件1的基础上，修改后的权利要求1对于本领域的普通技术人员而言是非显而易见的。（2）本领域的普通技术人员会知道，药理学活性实施例前面的制备实施例中的化合物是药理学实施例中的代表性化合物，并且它们具有低于1nM的IC50。无需进一步说明其具体值。
修改后的权利要求1如下：
“通式(I)化合物
其中：
R1和R2独立地选自甲基，二氟甲基或环丙基甲基；
R3是在吡啶基环位置3和5的相同的两个氯原子；
Z是基团（CH2）m，其中m＝0；
A是苯基环，其由一个取代基R4取代，其独立地选自：
卤素，其选自氟；和
0R7，其中R7选自
-（C1-C4）烷基，任选由选自下述的残基取代：OH、环丙基、4-吗啉基、4-吡啶基和苯基；和
W选自：
-NR9S02R10，其中
R9选自
（C1-C4）烷基，其由4-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基或哌嗪基取代，其中任意所述环可以任选由一个或多个甲基、或乙基取代；和
R10为甲基；
它们的吡啶环上的N-氧化物，及其药学上可接受的盐。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人答复复审通知书时提交了权利要求书修改替换页，其中修改符合专利法实施细则第61条第1款的规定。本决定针对的文本是2019年03月29日提交的权利要求1-10、2015年06月05日进入中国国家阶段提交的中文译文的说明书第1-1174段、说明书摘要。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
能解决技术问题是一项发明具备创造性的基础。如果一项发明不能够解决技术问题，未对现有技术作出技术贡献，该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
如果从申请文件记载的内容结合现有技术，无法预期请求保护的化合物具备所述药理活性并实现所述医药用途，则请求保护的化合物不能解决技术问题。
补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。
（1）就本案而言，权利要求1请求保护一种通式I化合物，
（具体定义见案由部分）
本申请说明书第[0012]-[0024]段列举了现有技术文献和其公开内容简介，之后说明书第[0025]-[0028]段指出“尽管上述报告迄今已经公开了数种PDE4抑制剂，仍然需要更多的PDE4抑制剂。特别地，仍然需要更多的具有PDE4酶高亲和力的PDE4抑制剂。特别有利还可以是，鉴定同时具有对PDE4酶的高亲和力和在水和/或含水系统中的良好溶解度的其它PDE4抑制剂。因此，除通过干粉吸入器、加压定量吸入器或不含推进剂的喷雾配 制剂的可吸入制剂使用之外，所述化合物由于其可吸收性和可配制性还能够通过其它途径给予，比如口服或透皮途径、以及任何其它药物溶液、比如用于可注射剂、输注或眼部给药的那些。本发明通过提供本发明化合物来应对上述需要。”合议组认为，根据本申请说明书的上述记载，本申请想要解决的技术问题是提供更多PDE4抑制剂，更期待这些抑制剂化合物具有对PDE4酶的高亲和力和在水和/或含水系统中的良好溶解度。而本申请能够解决上述技术问题，请求保护的化合物具备PDE4抑制活性是基础条件和前提。
本申请说明书在发明内容部分记载了通式化合物的结构式及取代基的定义，一般性描述了“药学上可接受的盐”、“溶剂化物”等概念、各术语的定义、药物组合物的类型和给药方式等，实验部分给出了若干具体化合物的制备。说明书中所记载的“具有对PDE4酶的高亲和力和在水和/或含水系统中的良好溶解度”，“由于其具有可吸收性和可配制性还能通过口服等途径给药”仅为推断性的结论，说明书中没有记载任何实验证据来说明或者证实本申请的化合物的溶解度、可吸收性、可配制性等性质。
“本发明化合物的药理学活性”部分记载了“在细胞游离测定中，在体外确定PDE4抑制性活性”，其中记载了实验方法，指出“试验化合物的浓度为10-12M至10-6M”，实验结果描述为“作为本发明代表的测试化合物的结果表示为对cAMP消失(IC50)产生50％抑制的测试化合物的nM浓度的平均值，其<><1nm”。本申请属于药物化合物领域，其涉及的是复杂结构的化合物。本申请记载的通式(i)包含多个变量，通式中包含了大量结构差异较大的化合物。说明书中记载的实施例化合物多达297个，化合物的结构差异明显，而主要差异体现在与羰基相连的苯环的取代基上，其分别属于通式i中-nr9so2r10、-ch2nr13so2r14、-so2nr15r16等多种不同的类型。在本申请的活性实施例没有记载实验样品的情况下，本领域技术人员无从知晓活性实验使用的化合物的取代基类型，因此也不能确定所述活性实验是针对“a是苯基环，其由一个取代基r4取代，其独立地选自：卤素，其选自氟；和or7，其中r7选自-(c1-c4)烷基，任选由选自下述的残基取代：oh，环丙基，4-吗啉基，4-吡啶基和苯基；和w选自：--nr9so2r10，其中 r9选自(c1-c4)烷基，其由4-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，哌嗪基取代，其中任意所述环可以任选由一个或多个甲基、或乙基取代；和="">
对比文件1公开了一种1-苯基-2-吡啶基烷醇的衍生物作为磷酸二酯酶抑制剂，通式（I）结构如下：
（参见对比文件1权利要求1）
根据对比文件1对通式中各取代基的定义，与羰基相连的苯基上的取代基可以是-HNSO2R13等。对比文件1中具体公开了化合物49（参见对比文件1第0245段表格）：4-甲磺酰基氨基-苯甲酸1-（3-环丙基-甲氧基-4-二氟甲氧基-2-苯基）-2-（3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基）乙酯。本申请权利要求1的化合物与对比文件1的化合物49相比，区别在于本申请化合物A代表的苯环上有两个取代基R4和W，且取代基NR9SO2R10中R9是4-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，哌嗪基取代的(C1-C4)烷基，且任意所述环可以任选由一个或多个甲基、或乙基取代；对比文件1相应位置的苯环上仅有一个取代基NHSO2CH3。
对比文件1说明书实施例11-13中记载了通式I中部分化合物的活性测试，其中实施例11的活性测试方法与本申请的测试方法相同。对比文件1给出的活性测试证实了其化合物具备PDE4抑制活性，实施例11中化合物2无抑制结果，其余测试化合物的IC50值在0.2-118nM范围内。
从对比文件1公开的PDE4抑制活性测试实验结果来看，虽然测试化合物均具有相同的主要结构部分，其抑制活性仍较大程度地受到各取代基的影响，以与本申请实验条件相同的实施例11为例，化合物的IC50值最优和最劣相差590倍，化合物2无抑制结果，且这种影响并未体现出“活性与羰基相连的苯基上取代基无关或关系不大”的规律。因此，鉴于本申请和对比文件1的化合物在羰基相连的苯基上的取代基存在一定差异，本领域技术人员无法根据现有技术预测本申请请求保护的化合物具备与对比文件1的化合物相同或类似的PDE4抑制活性，即无法预期本发明的化合物能够实现所述医药用途和/或药理作用。
因此，在本申请说明书没有足够清晰的证据证明权利要求1的化合物具备PDE4抑制活性，且根据现有技术无法预期该化合物的用途的基础上，本领域技术人员无法确定权利要求1请求保护的化合物能够用作PDE4抑制剂，从而本申请说明书中描述的想要解决的技术问题并未证实能够得以解决，即权利要求1的化合物无法解决技术问题，无法解决技术问题的技术方案未对现有技术作出技术贡献，权利要求不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（2）同样的理由，由于根据本申请说明书结合现有技术无法预期本申请的化合物具有PDE4抑制活性，因而从属权利要求2-4进一步限定的化合物，权利要求5请求保护的药物组合物、权利要求6-8请求保护的化合物在制药中的用途、权利要求9-10请求保护的包含药物组合物的装置也无法解决技术问题，权利要求2-10不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
（3）针对复审请求人提出的意见（具体参见案由部分）
合议组认为：首先，正是由于本申请权利要求请求保护的化合物与现有技术的化合物相比存在不同于现有技术的、特定的苯环取代基团，这种结构差异导致本领域技术人员无法根据现有技术预期权利要求的化合物具备PDE4抑制活性，同时由于本申请说明书中也没有足够证据证明化合物具有所述活性，因此本领域技术人员无法确定请求保护的化合物及基于化合物的药物组合物、装置和制药用途能够解决技术问题，未能解决技术问题的技术方案未对现有技术作出技术贡献，不具备创造性。
其次，虽然说明书的背景技术部分对“具有对PDE4酶的高亲和力和在水和/或含水系统中的良好溶解度”，“具有可吸收性和可配制性”有所提及，但是均属于断言性描述，并不能够直接作为化合物必然具备改善的PDE4抑制活性和良好溶解度的证据。对于PDE4抑制活性，说明书仅记载了“作为本发明代表的测试化合物的结果表示为对cAMP消失（IC50）产生50%抑制的测试化合物的nM浓度的平均值，其<><>
再次，答复第二次审查意见通知书时提交的本申请部分具体化合物和对比文件1化合物49的IC50具体数值试图证明的技术效果是：本申请化合物的IC50值在0.021-0.227，活性优于对比文件1化合物49（IC50为0.480），这是从原始申请文件公开的内容中无法得出的信息。复审请求人实审程序中提交的补充实验数据期待证明的改善的PDE4抑制活性和良好溶解度均属于无法从原申请公开的内容得到的内容，不能证明本申请的化合物具备创造性。
最后，“本发明化合物的药理学活性”部分仅记载了体外PDE4抑制活性测试，该测试中对实验样品的描述为“试验化合物”“作为本发明代表的测试化合物”，并没有具体描述所用的实验样品化合物，因而本领域技术人员根据说明书公开的信息无法确定本申请哪个或者哪些化合物能够取得“对cAMP消失(IC50)产生50％抑制<>
亦是由于无法明确“本发明化合物的药理学活性”测试部分所用实验样品化合物的结构，因而无法确定或推知本申请涉及的某个特定的化合物是否具有PDE4抑制活性，复审请求人补交的实验数据中试图证明的具体且特定的一些化合物具有PDE4抑制活性不属于所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的内容。
基于上述事实和理由，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月01日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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