——三步法与化合物发明的创造性判断
涉案专利（专利号：ZL201280004097.2）涉及新化合物“维帕他韦”及其药用盐、组合物和制药用途，该化合物与“索菲布韦”组合，构成了专利权人吉利德制药有限责任公司开发的用于治疗丙型肝炎（HCV）的第三代明星药物丙通沙®的核心成分。丙通沙®也是首个获批的针对HCV病毒的泛基因型药物，即针对HCV的GT1-GT6全部基因型均有效，由此免除了患者在治疗前必须进行基因型筛查的繁琐步骤。
全球最大的独立医疗救援组织之一，无国界医生依据其“病者有其药”项目的开展，在中国向一系列与丙型肝炎有关的专利（申请）发起挑战，由此引发了该次无效宣告请求，其无效宣告理由仅涉及创造性。原专利复审委员会做出第38394号无效宣告请求审查决定，维持该专利权有效。
该案所涉及的化合物创造性问题颇具代表性，集中体现了该领域的判断思路和审查标准。
“三步法”是基本方法
《专利审查指南》在第二部分第四章规定了创造性判断的基本方法—“三步法”。
化合物发明带有该领域的一些特点，比如在表达形式上具有一定的特殊性，在结构与性能的关系上更依赖于实验证明等。为此，《专利审查指南》在第二部分第十章又进一步细化了化合物的创造性判断方法，一是结构上与已知化合物不接近的、有新颖性的化合物，并具有一定的用途或效果，可以认为它有创造性而不必要求其具有预料不到的用途或者效果；二是结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果。这种方法，也被业内称为“预料不到的技术效果判断法”。
一直以来，有观点认为，该方法是一种不同于“三步法”的单独的判断方法，但事实并非如此。当发明要求保护的化合物具有一定的技术效果和用途，并且与现有技术的化合物“结构不接近”时，则发明对现有技术所做的贡献应当被认定为至少提供了一种不同于现有技术结构的化合物，此时当然无需再与现有技术进行用途或效果上的比对；而当二者“结构接近”时，通常意味着结构区别很小，例如仅仅属于本领域公知的常规基团的替换，由于本领域技术人员的一般认知是常规基团替换仅能得到活性相同，或者用途/效果相当的化合物，因此，需要依据该化合物的用途和或效果，重新确定其对现有技术的贡献。根据《专利审查指南》的规定，与已知化合物的已知用途不同的用途，或者是对已知化合物的某一已知效果的实质性的改进或提高，或者是在公知常识中没有明确的，或不能由常识推论得到的用途或效果，均可成为创造性评价中的预料不到的效果。
可见，前述的“预料不到的技术效果判断法”，其内在逻辑并没有脱离“三步法”中首先确定实际解决的技术问题，再进一步寻找技术启示的范畴。前者仅仅是后者在特定领域的具体应用，使得本领域技术人员能够结合领域特点，更为简便和直观地评判创造性。
根据涉案专利说明书的描述，本领域对HCV基因型（例如基因型1a、1b、2a、3a、4a）具有广泛抑制活性的HCV治疗剂存在着需求，对不易于产生病毒耐药性的药剂也存在特别的需求。本发明提供一种具有提高的抑制或药物动力学特性的化合物，包括抑制产生抗病毒耐药性的增强的活性、提高的口服生物利用度、更高的功效或延长的体内有效半衰期。在实施例部分，还针对包括涉案专利权利要求1的化合物在内的若干具体化合物，检测了其和血清蛋白对复制子效力的作用、MT-4细胞的细胞毒性等，并给出了检测结果。
该案中用于评价涉案专利权利要求1创造性的证据组合方式之一为，使用证据1公开的化合物0.0044 (为表述清楚，证据1中的具体化合物均以其抗HCV 病毒的EC50值命名)作为最接近的技术方案。
证据1公开了一种抗HCV病毒的通式化合物J-Y-J(I) ，其具有得以改善的抑制性能或药代动力学性能，所述得以改善的抑制性能或药代动力学性能包括增强的对抗病毒耐药性形成的活性、改善的口服生物利用度、更大的效力(例如，在抑制HCV活性方面)或延长的体内有效半衰期，典型地，……可以抑制HCV的多个基因型。例如……对于选自la、lb、2a、2b、3a、4a和5a的多种HCV基因型有活性。在实验部分，证据1公开了数百种代表性化合物及其生物学数据(使用基于Renilla荧光素酶(RLuC)的HCV复制子报道基因试验-HCV lb RLuc测定抗病毒效力[EC50])。
请求人认为，从HCV1b的EC50来看，涉案专利权利要求1化合物并没有取得更高的抗HCV活性，因此，涉案专利权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是获得另一种具有较高的抗HCV活性的化合物，证据1-3分别就图中所示的四点结构区别给出了技术启示，因此，涉案专利权利要求1不具备创造性。
在发明化合物具有一定的技术效果和用途的基础上，判断涉案专利权利要求1保护的化合物是否具备创造性，首先需要判断其与最接近现有技术的证据1化合物在结构上是否接近，如果结论为不接近，则不再需要与现有技术进行用途或效果上的比对；反之，则需要进一步详细考察本专利与证据1化合物的技术效果，以及本领域技术人员如何看待这些技术效果。这里所说的技术效果既包括那些已经被验证的技术效果，如本专利与证据1说明书各自记载的所述化合物的抗HCV1b活性，以及本专利说明书记载的韦帕他韦针对其他多种基因型HCV病毒的抑制作用；也应当包括证据1曾经提及，但并未实际验证的泛基因抑制活性。
现有技术整体出发
根据《专利审查指南》第二部分第十章6.1节的规定，“判断两种化合物在结构上是否接近，与所在的技术领域有关。一般而言，结构接近的化合物必须具有相同的基本核心部分或者基本的环结构。”
实践中，判断发明要求保护的化合物与现有技术的化合物在结构上是否接近，不仅要考虑结构本身的相似性，还要考虑化合物构效关系的密切程度。所述密切程度与发明的技术领域有关，也与现有技术的整体状况有关。如前所述，结构接近的化合物必须具有相同的基本核心部分或者基本的环结构；但是，具有相同的基本核心部分或基本的环结构，未必一定属于结构接近的化合物。
该案中，请求人认为涉案专利化合物与证据1化合物具有共同的异色烯并苯核心，专利权人则认为，本专利化合物的基本核心部分是五环稠合体系，而证据1为四环稠合体系，二者基本核心结构完全不同。
合议组认为，首先，稠环是两个或多个环共用相邻两个碳或杂原子形成的环体系，因彼此之间相互连接而成为一个整体骨架，在没有相反证据的情况下，通常作为一个整体环单元而不能被随意切分；其次，判断某一结构单元是否构成最接近现有技术化合物的基本核心部分还需要考虑最接近现有技术的整体教导。经进一步查明，除通式化合物J-Y-J(I)之外，证据1还公开了式(I)化合物的具体方案，其包括M0-W-M0、M0-W-M9、M9-W-M0、或M9-W-M9、M10-W-M0、M0-W-M10、M10-W-M9、M9-W-M10、M10-W-M10。
关于中心部分W，证据1提供了多种实施方案，包括三环、四环以及五环稠合的结构，但是，无论是四环还是五环稠合体系，均未涉及在多环稠合系统中稠合有咪唑环的情形。本领域技术人员按照证据1的整体教导可以确定，证据1化合物0.0044中，四环稠合体系应当是其结构的中心部分。
关于中心部分W两侧的基团M0和M9，其中尽管出现了咪唑环，但无论是咪唑、苯并咪唑以及更为复杂的含咪唑的三环稠合结构，均属于证据1定义的式(I)化合物的两臂结构，其与前述中心部分是单键连接而非稠合关系。这与涉案专利中咪唑环构成五环稠合体系的一部分的结构是不同的。
在化学领域，涉案专利这种多环稠合体系与证据1公开的由单键连接的“稠环-芳环”或者“稠环-稠环”体系具有不同的电子排布和空间构型，化学性质通常也不同，本领域技术人员一般不会认为二者属于接近的结构，更何况请求人也未提供其他的现有技术证据证明，就HCV抑制作用而言，涉案专利的五元稠合体系在结构上与证据1公开的四环稠合体系在本领域中被认为是接近的结构。而根据涉案专利说明书记载，尽管涉案专利权利要求1仅保护一种具体化合物，但其发明目的就是中心部分为五环稠合环体系的化合物及其用于HCV治疗用途的研究。结合涉案专利说明书实施例提供的具体试验结果，本领域技术人员可以概括出这样的结论，涉案专利在发明伊始即聚焦于五环稠合环系化合物。
基于以上理由，涉案专利权利要求1化合物与证据1化合物在结构上不接近。
采用相同方式进行分析可知，请求人主张的其他现有技术，即证据2和证据3，对化合物的结构上的教导较之证据1相差更远，二者同样不可能给出涉案专利的五环稠合结构的技术启示。
从以上分析过程可以看出，在进行结构是否相近的判断过程中，除了关注证据本身对于化合物结构的描述之外，亦不能脱离本领域对于化学结构及其性质的基本认知，二者共同构成了现有技术的整体教导。
实践中，化合物发明经常是在最接近的现有技术化合物基础上进行结构修饰得到的。既然来源于最接近的现有技术，那么修饰动机和手法首先会受到最接近的现有技术文献整体教导的影响。创造性判断中的所述整体教导体现在，例如，化合物通式结构的特点、各取代基的分布，包括位置、大小、数量、取代基本身的结构和相应的化学性质等，以及化合物的构效关系，即化学结构与生物活性之间的关系，其中当然也包括对效果实施例进行分析得到的“趋势”信息，这些均是认定本领域技术人员能否获得技术启示以及获得何种技术启示的重要因素。
该案通过阐释评价化合物创造性的审查标准，有助于公众获知化学领域专利无效宣告审查的特点，使广大创新主体和专利工作者对于此类案件的审理思路获得更多的了解，对于化学领域的无效宣告请求以及审查具有借鉴作用。（文章来源：中国知识产权报 作者单位：国家知识产权局专利局复审和无效审理部 侯曜）
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