——评析“固体药物剂型”发明专利无效案

　　发明的创造性是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性是发明得以授权的必要条件之一。创造性的评判容易带入主观因素，因此在实践中容易引起争议。为统一审查标准，尽量避免主观因素的影响，使创造性的评判尽可能客观化，《专利审查指南》在“创造性”一章中引入了本领域技术人员（所属技术领域的技术人员）这一虚拟主体，并规定了“三步法”的判断过程，指导判断者从本领域技术人员的视角理解发明的实质贡献，重新确定发明实际解决的技术问题，在此基础上整体把握现有技术，客观判断现有技术中是否存在技术启示。

　　在专利权无效宣告请求案件中，对于创造性的评价，就一项区别特征的引入有无技术启示而言，专利权人经常会主张存在反向教导（或主张存在负面技术启示、技术障碍等，本文统称为反向教导）。实践中，出于己方利益的考虑，当事人通常仅会提交和强调对自己有利的证据并对其进行主观概括和扩大化理解，如果仅孤立地依据当事人的证据，而忽视本领域技术人员应掌握的基本知识，则有可能得出片面的结论。

　　在名称为“固体药物剂型”（专利号：200480024748.X）的发明专利权无效宣告请求案中，该专利独立权利要求1的技术方案为：“一种固体药物剂型，其包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂在至少一种可药用水溶性聚合物和至少一种可药用表面活性剂中的固体分散体，其中所述HIV蛋白酶抑制剂为利托那韦，并且所述可药用水溶性聚合物具有至少50℃的Tg，且以占剂型重量50％至85％的量存在，其中所述可药用表面活性剂是具有4至10的HLB值的可药用非离子表面活性剂，并且可药用表面活性剂以占剂型重量2％至20％的量存在”。

　　该案中，请求人主张以其在专利权无效宣告程序中提交的证据5（下称对比文件1）作为最接近的现有技术并结合证据6（下称对比文件2），可以显而易见地得到涉案专利权利要求1。

　　对比文件1公开了一种稳定的固体分散体，其中提及了HIV蛋白酶抑制化合物口服生物利用度差、固体分散体所具备的各种好处，指出向该固体分散体中添加高Tg的聚乙烯吡咯烷酮（下称PVP）的益处。对比文件1实施例1B描述了一种30％的利托那韦在85/15的PEG8000/PVP中的固体分散体。涉案专利权利要求1与对比文件1的区别特征在于：一是所述水溶性聚合物的含量不同，二是该专利剂型中还包含2-20wt％的具有4至10HLB值的可药用非离子表面活性剂。结合涉案专利说明书描述，由上述区别特征达到的技术效果可以确定权利要求1实际解决的技术问题是：如何提供一种具有良好的稳定性和生物利用度的所述利托那韦剂型。

　　请求人主张对比文件1本身已经公开了PVP含量可以为药物辅料的1-95%，专利权人主张对比文件1教导了应使用较少量的PVP，指出对比文件1实施例中公开的水溶性聚合物PVP含量较低，实际上给出了PVP的含量不能超过药剂50wt％的反向教导，双方均未就自己的主张提交进一步的证据。

　　PVP含量是否可以调整加大是判断该区别是否显而易见的关键所在，而双方当事人均未就自己主张的事实进行充足的举证。这种情况下，合议组在如下公知常识的基础上对对比文件1进行了如下认定：首先，载体在药物制剂中起着重要作用，大部分情况下在药物制剂中可以占据较大含量；就固体分散体这种剂型而言，为了促进活性成分处于高度分散状态等目的，载体含量可以占据较大的比例；并且，固体分散体的常见载体即包括PEG、PVP等，可以根据制备目的来选择单一载体或使用混合载体。

　　可见，PVP等可以作为固体分散体的载体以较高含量单独或组合添加于固体分散体剂型中，而并非如专利权人声称的根据对比文件1实施例使用的10.5%用量所概括出的不能大量添加。因此，在对比文件1整体上描述了添加PVP的各方面的好处，以及具体用量的前提下，本领域技术人员能够结合常规实验得到涉案专利所限定的占剂型重量50％至85％的用量，而不会将其理解为PVP必须限于较低含量情况下应用，专利权人根据对比文件1所得出的所述反向教导主张是不成立的。

　　对比文件2中公开了一种用于口服给药的固体分散体，其中包含10-40wt％的HLB值为2-18的表面活性剂，指出对于易于结晶的低溶解性的活性成分而言，为了获得最佳的吸收速率，添加表面活性物质是适宜的。适宜的表面活性剂具有2-18，优选7-18，更优选10-15的HLB值。但是，对比文件2实施例公开的制剂为包含聚氧乙烯三羟基硬脂酸甘油酯40（其HLB值大于10）作为表面活性剂和作为水溶性聚合物的PVP的乙磺普隆制剂。

　　专利权人基于对比文件2实施例认为，其整体教导的是应选择HLB值大于10的非离子表面活性剂来改善难溶药物固体分散体的生物利用度，其主张对比文件2公开的表面活性剂的HLB值特别优选10-15，实际上优选的是亲水性的表面活性剂，而涉案专利的表面活性剂是疏水性的，因此对比文件2的教导趋势与涉案专利是相背的。

　　涉案专利实施例比较了添加非离子表面活性剂对药物生物利用度的影响，使用了特定比例的利托那韦和洛匹那韦作为活性成分，并分别以span 20（HLB值=8.6），以及ceremophor RH40（HLB值约介于14-16之间）进行了研究，根据实验结果，说明书中认为ceremophor RH40改善了活性成分的吸收，而span 20非常显著地改善了该活性成分的吸收。其中，HLB值是衡量表面活性剂对水或油的综合亲和力的指标，大部分表面活性剂的HLB值介于0-20之间，HLB值越大则亲水性越强，越小则亲油性越强。

　　对比文件2实施例中采用的具体非离子表面活性剂HLB值大于10，发明内容部分内容也教导了10-15的HLB值范围是最优选的，单从实施例和发明内容这一部分来看，似乎偏离了涉案专利的表面活性剂的范围。但是从其整体来看，其明确记载了HLB值为2-18、7-18，乃至10这个点都是可行甚至优选的，并未明确排除HLB值介于4-10的非离子表面活性剂；对比文件2发明内容部分在提及实施例所列举的部分表面活性剂的同时，还指出特别适宜并且优选的表面活性物质包括：脱水山梨醇脂肪酸酯（即“Span”）等（Span类表面活性剂具有较低的HLB值，亲油性，涉案专利最优实施例即采用Span20）。因此，虽然在最优选的实施例中没有使用涉案专利的表面活性剂，但对比文件2整体已教导了为改善难溶性药物的吸收，可以选择采用该区别特征即HLB值介于4-10之间的非离子表面活性剂，其整体上并不存在选择亲水性表面活性剂的反向教导。

　　因此，在整体考量现有技术的前提下，合议组认为在对比文件1和对比文件2的基础上，涉案专利权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第3款规定的创造性。

　　在专利权人主张存在反向教导且双方存在分歧的前提下，应结合双方的举证情况，从本领域技术人员的视角出发，对相关的证据和当事人的主张进行客观分析，全面把握现有技术，客观判断是否存在反向教导。如果因反向教导的存在而导致本领域技术人员不去考虑相关正向技术启示，避免采纳所述区别特征来解决发明实际解决的技术问题，则倾向于认定发明具备创造性。如果现有技术中正向教导的启示远超出反向教导，即使考虑相关反向教导，也并不足以阻止本领域技术人员结合相关正向教导去得到该发明，那么应认为现有技术整体上给出了得到该发明的技术启示。此外，区别特征未记载在最优实施方案中并不意味着给出了反向教导；如果现有技术中已经教导了为了解决发明实际解决的技术问题，可以采用该区别特征，无论是否记载在最优实施方案中，通常都应当认为现有技术已经给出了选择该区别特征的正向技术教导。（国家知识产权局专利复审委员会　潘珂　刘洪尊）
 

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