【弁言小序】

　　药物组合物权利要求通常应当使用组合物的组分或者组分和含量等组成或结构特征进行限定，然而，在医药领域的审查实践中，利用给药途径、剂量、方案及给药后的效果等特征限定的产品权利要求并不鲜见，对此类权利要求保护范围的解读以及新颖性和创造性的评判存在诸多争议。本文通过对一个具体复审案例的详细分析，阐述了如何解读用药特征对药物组合物的限定作用。

　　【理念阐述】

　　药物组合物发明通常是指将已有的物质作为活性组份，并配之以其他载体或辅料，组合成为一种具有特定性质，从而可以用于特定用途的组合物产品的发明。因此，其对现有技术的贡献通常在于不同药物成分的组合及其用量配比。组合物权利要求应当用组合物的组分或者组分和含量等组成特征来表征，才能够与现有技术中的其他产品相区分。然而，在审查实践中，此类权利要求中往往还会包含给药途径、剂量、方案（包括时间和频次）、给药后的效果等特征。虽然在确定权利要求的保护范围时，权利要求中的所有特征均应当予以考虑，但每一个特征的实际限定作用应当最终体现在其对该权利要求所要求保护的主题的影响上，该类权利要求的保护主题仍是产品，因此，其实际限定作用取决于所述特征对所要求保护的药物组合物的结构和/或组成带来何种影响。

　　给药途径、剂量和给药方案（包括时间和频次）实质上属于在实施制药方法获得药物后，将药物施用于人体的具体用药方法，其体现的是用药行为，通常不能对药物组合物的结构和/或组成产生影响，而给药后的效果通常是药物本身、给药途径、剂量以及给药方案等给药特征综合作用的结果。虽然药物组合物的单位剂量通常是指每一药物单位中所含有效成分的药物量，但在临床实践中，医生可以通过选择适合药物有效成分的给药途径、服用的药物剂量并结合特定的给药方案，来达到药物组合物的最佳治疗效果，如果单位剂量的药物含量没有达到所需用药量，可通过服用多个单位剂量的药物实现，如果药物含量大于用药剂量，则可以通过减量服用达到所需治疗效果，可见其同样是用药过程中使用药物治病的行为，并不必然导致药物组合物的结构和/或组成的变化。因此，该特征的限定并不必然体现在药物组合物的结构和/或组成上，并不必然构成权利要求与现有技术之间的区别特征。

　　【案例演绎】

　　某案涉及包含去氨加压素和药学可接受载体的药物组合物。现有技术已知去氨加压素在临床上用于制尿而不会引起血压显著升高，通常用于治疗中枢性尿崩症、原发性夜间遗尿、夜尿症等，虽然现有的标准剂量和血浆/血清浓度可有效治疗原发性夜间遗尿等，但发现其会引起不良的副作用，如低钠血症的高发生率。本专利申请是通过将给药后去氨加压素的血浆/血清浓度控制在0.1微微克去氨加压素/mL血浆/血清至10微微克去氨加压素/mL血浆/血清的血药浓度范围，从而实现在没有显著低血症风险下的抗利尿效果。其中，该案权利要求中“当所述药物制剂给予患者时建立不超过10微微克去氨加压素/mL血浆/血清的血浆/血清去氨加压素浓度，并且产生抗利尿效果，而发生低钠血症的风险降低”属于给药后的效果特征，而效果通常是药物本身、给药途径、剂量以及给药方案等给药特征综合作用的结果，结合本申请说明书的描述，并不能确定该效果是由具有特定具体结构、含量的药物制剂在给药后产生的，因而，本申请的技术方案实质上是发现去氨加压素的低血药浓度可以在没有显著副作用的情况下实现抗利尿效果，但权利要求限定的技术方案并没有体现出可实现上述效果的药物制剂本身结构和/或组成的改进。

　　对比文件涉及一种去氨加压素经鼻粘膜给药的含水组合物，并具体公开了将2.5μg-7.5μg的去氨加压素溶于50μl-150μl的含水载体中以获得在所述载体中去氨加压素的浓度为每100μl含2.5μg-7.5μg。权利要求与对比文件的区别在于：1）权利要求进一步限定了给予患者后体内的血药浓度范围及其效果。2）给药方式不同，权利要求为经皮、皮内给药或舌下给药，而对比文件为经鼻粘膜给药。

　　复审请求人认为：权利要求中的血浆/血清浓度以及给药方式特征对本申请药物制剂的含量有限定作用，表明所述药物制剂含有降低量的去氨加压素，而对比文件没有教导或暗示通过建立低血浆/血清去氨加压素浓度来产生利尿作用且降低发生低钠血症的风险，也没有提供改变其给药方式的任何信息，因此，本案相对于对比文件具有新颖性和创造性。

　　然而，患者对药物吸收、代谢的能力以及给药剂量和方案均会影响到给药后患者的血药浓度，同时血药浓度的水平也会随着人体对药品的吸收和分解或排泄而变化，因此，要想使患者体内保持稳定的药物水平，需要由医师根据个体情况制定不同的给药方案，如每隔一定时间给予患者一定剂量的某种剂型的药物，使得药物浓度保持相对稳定，单独的剂量控制和给药途径通常并无法保证给药后维持所需的血药浓度范围，而给药方案属于医生用药过程的选择，并不必然体现在药物组合物的结构和/或组成上。

　　复审请求人认为血药浓度范围及给药方式的不同对药物制剂的含量有限定作用，但根据本申请说明书的描述，并不能确定何种具体结构、含量的药物制剂或何种给药方式在给药后必然达到所限定的血药浓度，相反，本申请的制备例是根据已知方法制备的含有常规剂量的口腔分散剂型（实施例1-7），而且在进行药效试验时是通过控制时间间隔、给药速率、给药时间等具体静脉输注给药方案（实施例8），可见，本申请中所采用的剂量属于常规剂量，给药后的血药浓度范围同样需要配合特定的给药方案，本申请并没有提供充分的证据表明最终所得到的血药浓度是通过单独的药物含量控制和给药途径而实现的，也没有提供证据表明药物中的药物含量和药物剂型对最终血药浓度的控制至关重要。相反，说明书中所提供的数据表明用药过程中控制时间间隔、给药速率、给药时间等具体静脉输注给药方案是控制血药浓度范围的关键因素，而上述给药方案体现的是医生的用药过程和行为，与药物组合物的结构、组成以及单位剂量之间并没有必然联系。

　　对于区别技术特征2而言，静脉、皮下、鼻内和口服等给药均是本领域技术人员已知的去氨加压素的常规给药方式，选择适当的药学可接受的载体制备成适合某种给药方式的相应剂型也是本领域技术人员的惯用技术手段，本领域技术人员会根据实际需要配制适合不同给药方式的药物制剂。因此，仅仅是常规剂型的变换并不能给本申请带来创造性。

　　综上，本专利申请的技术方案是在发现去氨加压素的低血药浓度可以在没有显著副作用的情况下实现抗利尿效果，属于给药方式上的一种改进，权利要求限定的技术方案并没有体现出可实现对去氨加压素药物制剂的组成或含量的改进。

　　综上所述，对于药物组合物权利要求，通常应当根据组分及其含量来判断其新颖性和创造性，对于其中涉及的给药途径、给药方案、给药后的效果等特征，应当从本领域技术人员的视角出发，客观考察发明的实质贡献，具体分析这些特征对产品结构和/组成的实质限定作用。（史晶　作者单位：国家知识产权局专利复审委员会）

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